{"id":75505,"date":"2024-03-13T10:19:43","date_gmt":"2024-03-13T09:19:43","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=75505"},"modified":"2024-03-18T10:05:27","modified_gmt":"2024-03-18T09:05:27","slug":"estudio-del-perfil-de-acidos-organicos-en-orina-clave-en-el-diagnostico-de-un-deficit-de-carbamoil-fosfato-sintasa-1-cps-1-que-amenaza-la-vida","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/estudio-del-perfil-de-acidos-organicos-en-orina-clave-en-el-diagnostico-de-un-deficit-de-carbamoil-fosfato-sintasa-1-cps-1-que-amenaza-la-vida\/","title":{"rendered":"Estudio del perfil de \u00e1cidos org\u00e1nicos en orina: clave en el diagn\u00f3stico de un d\u00e9ficit de Carbamoil Fosfato Sintasa 1 (CPS-1) que amenaza la vida"},"content":{"rendered":"

Estudio del perfil de \u00e1cidos org\u00e1nicos en orina: clave en el diagn\u00f3stico de un d\u00e9ficit de <\/strong>Carbamoil Fosfato Sintasa 1 (CPS-1) <\/strong>que amenaza la vida<\/strong><\/p>\n

Autora principal: Nuria Go\u00f1i Ros<\/p>\n

Vol. XIX; n\u00ba 5; 138<\/p>\n

Urine organic acid profile study: key in the diagnosis of life-threatening Carbamoyl Phosphate Synthase 1 (CPS-1) deficiency<\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n: 18\/02\/2024<\/p>\n

Fecha de aceptaci\u00f3n: 12\/03\/2024<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. N\u00famero 5 Primera quincena de Marzo de 2024 \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XIX; n\u00ba 5; 138<\/p>\n

AUTORES <\/strong><\/p>\n

Nuria Go\u00f1i Rosa<\/sup>, Ana Pe\u00f1as Fern\u00e1ndezb<\/sup>, F\u00e1tima Mocha Campilloc<\/sup>, Ana Marta Riba Torresd<\/sup>, Maria Sabina Gimeno Minguezae<\/sup>, Laura Fern\u00e1ndez Cuezvaf<\/sup>, Carlos Ignacio D\u00edaz-Calder\u00f3n Horcadab<\/sup>.<\/p>\n

a<\/sup>Servicio de Bioqu\u00edmica Cl\u00ednica, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, Espa\u00f1a.<\/p>\n

b<\/sup>Servicio de Farmacia, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, Espa\u00f1a.<\/p>\n

c<\/sup>Servicio de Oncolog\u00eda M\u00e9dica, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, Espa\u00f1a.<\/p>\n

d<\/sup>Servicio de Medicina F\u00edsica y Rehabilitaci\u00f3n, Hospital Cl\u00ednico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, Espa\u00f1a.<\/p>\n

e<\/sup>Servicio de Medicina Interna, Hospital Royo Villanova, Zaragoza, Espa\u00f1a.<\/p>\n

f<\/sup>Servicio de Hematolog\u00eda y Hemoterapia, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, Espa\u00f1a.<\/p>\n

RESUMEN<\/strong><\/p>\n

Se describe el caso de un neonato que durante los primeros d\u00edas de vida comienza a mostrar s\u00edntomas inespec\u00edficos compatibles con un cuadro de intoxicaci\u00f3n. En la anal\u00edtica sangu\u00ednea se evidencia una hiperamonemia severa, lo que dirige la sospecha cl\u00ednica hacia una enfermedad metab\u00f3lica. Tras el estudio de amino\u00e1cidos en plasma, la orientaci\u00f3n diagn\u00f3stica se inclina hacia una de las formas hipocitrulin\u00e9micas del ciclo de la urea. Dado el empeoramiento del paciente, urge dar con el diagn\u00f3stico definitivo para as\u00ed poder establecer la terapia correspondiente lo antes posible. La realizaci\u00f3n de un estudio gen\u00e9tico parece la herramienta m\u00e1s \u00fatil para filiar el defecto enzim\u00e1tico que presenta el paciente. Sin embargo, ante la no disponibilidad del tiempo necesario, se procede al estudio del perfil de \u00e1cidos org\u00e1nicos en orina. El resultado revela una aciduria 3-Metil-glutac\u00f3nica secundaria a una CPS1, permitiendo establecer el diagn\u00f3stico definitivo y evitando as\u00ed un desenlace fatal del paciente. Este caso resalta la importancia del estudio de \u00e1cidos org\u00e1nicos en orina, el cual puede resultar esencial en ciertas situaciones.<\/p>\n

PALABRAS CLAVE<\/strong><\/p>\n

Enfermedades metab\u00f3licas, defecto enzim\u00e1tico, ciclo de la urea, \u00e1cidos org\u00e1nicos, aciduria 3-Metil-glutac\u00f3nica.<\/p>\n

ABSTRACT <\/strong><\/p>\n

We describe the case of a neonate who, during the first days of life, began to show non-specific symptoms compatible with intoxication. Blood tests showed severe hyperammonaemia, which led to clinical suspicion of a metabolic disease. Following the study of amino acids in plasma, the diagnostic orientation was towards one of the hypocitrulinaemic forms of the urea cycle. Given the patient’s worsening condition, a definitive diagnosis is urgently required in order to establish the corresponding therapy as soon as possible. A genetic study seems to be the most useful tool for identifying the patient’s enzyme defect. However, as the necessary time was not available, a urine organic acid profile was performed. The result revealed a 3-methylglutaconic aciduria secondary to CPS1, making it possible to establish the definitive diagnosis and thus avoid a fatal outcome for the patient. This case highlights the importance of urine organic acid studies, which can be essential in certain situations.<\/p>\n

KEYWORDS<\/strong><\/p>\n

Metabolic diseases, enzyme defect, urea cycle, organic acids, 3-methylglutaconic aciduria.<\/p>\n

DECLARACI\u00d3N DE BUENAS PR\u00c1CTICAS<\/strong><\/p>\n

Los autores de este manuscrito declaran que:<\/p>\n

Todos ellos han participado en su elaboraci\u00f3n y no tienen conflictos de intereses.<\/p>\n

La investigaci\u00f3n se ha realizado siguiendo las Pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS).<\/p>\n

El manuscrito es original y no contiene plagio.<\/p>\n

El manuscrito no ha sido publicado en ning\u00fan medio y no est\u00e1 en proceso de revisi\u00f3n en otra revista.<\/p>\n

Han obtenido los permisos necesarios para las im\u00e1genes y gr\u00e1ficos utilizados.<\/p>\n

Han preservado las identidades de los pacientes.<\/p>\n

PRESENTACI\u00d3N DEL CASO<\/strong><\/p>\n

Neonato que durante los primeros d\u00edas de vida comienza a mostrar s\u00edntomas inespec\u00edficos (tales como irritabilidad, letargo, dificultad para la alimentaci\u00f3n, v\u00f3mitos frecuentes) compatibles con un cuadro de intoxicaci\u00f3n.<\/p>\n

Ante la sospecha de un trastorno metab\u00f3lico se solicita una anal\u00edtica sangu\u00ednea, evidenci\u00e1ndose hiperamonemia (con valores de amonio de 1652 micromol\/L, rango de normalidad: 9 – 35 micromol\/L) e hiperpotasemia. El resto de las determinaciones se muestran dentro de la normalidad. En las exploraciones no se encuentran lesiones cerebrales aparentes, pero se observa un h\u00edgado de tama\u00f1o aumentado. El examen cardiol\u00f3gico resulta normal. Se decide ampliar la anal\u00edtica con un estudio urgente de amino\u00e1cidos en plasma. Los resultados muestran una importante elevaci\u00f3n de los niveles de glutamina (1834 nmol\/mL, rango de normalidad: 350 – 750 nmol\/mL), as\u00ed como una disminuci\u00f3n de los de citrulina (2 nmol\/mL, rango de normalidad: 5 – 40 nmol\/mL). Se solicita tambi\u00e9n un an\u00e1lisis de acilcarnitinas, y niveles de vitamina B12 y homociste\u00edna. Posteriormente se completa el estudio con la determinaci\u00f3n, en una muestra de orina simple, de los niveles de creatinina y \u00e1cido or\u00f3tico. Los resultados obtenidos se encuentran dentro de los l\u00edmites de normalidad.<\/p>\n

Dada la situaci\u00f3n tan cr\u00edtica del paciente, la cual amenaza la vida, urge establecer la terapia farmacol\u00f3gica correspondiente y, por tanto, establecer previamente el diagn\u00f3stico definitivo mediante un estudio gen\u00e9tico. La imposibilidad de esperar a estos resultados motiva a los profesionales a programar un estudio del perfil de \u00e1cidos org\u00e1nicos en orina con la esperanza de que estos permitan esclarecer la situaci\u00f3n. En el cromatograma resultante se observan dos picos considerables de \u00e1cido 3-metilglut\u00e1rico y 3-metilglutac\u00f3nico (Imagen 1). Dicho hallazgo, caracter\u00edstico de una aciduria 3-metilglutac\u00f3nica, resulta clave para poder establecer el diagn\u00f3stico definitivo como un defecto de CPS1. Este hecho permite finalmente manejar al paciente adecuadamente y evitar un desenlace fatal.<\/p>\n

DISCUSI\u00d3N<\/strong><\/p>\n

El cuadro de intoxicaci\u00f3n presentado por el paciente de nuestro caso a los pocos d\u00edas de nacer hizo pensar, tras unos d\u00edas de persistencia y empeoramiento de los s\u00edntomas, en un trastorno metab\u00f3lico. Las\u00a0Enfermedades Metab\u00f3licas Hereditarias (EMH) tambi\u00e9n denominadas Errores innatos del Metabolismo (EIM),\u00a0son\u00a0defectos de origen gen\u00e9tico, de car\u00e1cter monog\u00e9nico y con patr\u00f3n de herencia autos\u00f3mico recesivo en su mayor\u00eda. La alteraci\u00f3n en un gen produce un defecto enzim\u00e1tico, que conduce a la acumulaci\u00f3n de metabolitos intermedios y consecuentemente a la aparici\u00f3n de las alteraciones bioqu\u00edmicas caracter\u00edsticas y a un fenotipo desadaptativo. La clasificaci\u00f3n actual, \u201cClasificaci\u00f3n internacional de trastornos metab\u00f3licos hereditarios o ICIMD\u201d, incluye 1450 trastornos divididos en 23 grupos [1].\u00a0\u00a0Los EIM se manifiestan en la edad pedi\u00e1trica, desde las primeras horas de vida y hasta la adolescencia o edad adulta con s\u00edntomas y signos similares a otras patolog\u00edas. La relevancia de este grupo de condiciones en el contexto de las enfermedades raras se ha marcado en el transcurso de las \u00faltimas d\u00e9cadas con el desarrollo de terapias espec\u00edficas, con efectividad y seguridad probadas, que han posicionado a estas patolog\u00edas como \u201cenfermedades raras tratables\u201d. No reconocerlos conduce a secuelas como desnutrici\u00f3n, convulsiones, retardo mental e incluso la muerte. La prevenci\u00f3n de estas secuelas con un diagn\u00f3stico oportuno supone todo un desaf\u00edo para los cl\u00ednicos.<\/p>\n

En el abordaje de este tipo de sospechas existe una bater\u00eda de pruebas consideradas de primera l\u00ednea \u2013 niveles en suero de glucosa, enzimas hep\u00e1ticas, amonio y lactato, estudio del equilibrio \u00e1cido-base, y an\u00e1lisis de cuerpos cet\u00f3nicos en orina. A nuestro paciente se le curs\u00f3 una anal\u00edtica sangu\u00ednea completa, revel\u00e1ndose una hiperamonemia severa. En los casos en los que resulta necesario y seg\u00fan la orientaci\u00f3n diagn\u00f3stica, existe la posibilidad de ampliar el estudio mediante una serie de determinaciones de segunda l\u00ednea que incluyen, entre otros, el estudio de \u00e1cidos org\u00e1nicos en orina. Por este motivo, el siguiente paso que se dio en nuestro caso fue la programaci\u00f3n de un estudio de amino\u00e1cidos en plasma. Los resultados obtenidos mostraron niveles de citrulina por debajo del rango de referencia.<\/p>\n

El ciclo de la urea es el principal mecanismo que tiene nuestro organismo para eliminar el nitr\u00f3geno procedente, en su mayor\u00eda, de la ingesta proteica. De esta manera, a trav\u00e9s de una ruta metab\u00f3lica en la que participan seis enzimas diferentes, se consigue transformar el amoniaco (con propiedades t\u00f3xicas) en urea para su posterior eliminaci\u00f3n a trav\u00e9s de la orina. Los trastornos del ciclo de la urea (TCU) son enfermedades metab\u00f3licas hereditarias que derivan de una anomal\u00eda, cualitativa o cuantitativa, de una de esas seis enzimas [2]. Todas ellas comparten la elevaci\u00f3n, en mayor o menor medida, de los niveles de amonio en sangre. Sin embargo, con respecto a los niveles de citrulina se diferencian dos grupos. Las formas hipocitrulin\u00e9micas incluyen el d\u00e9ficit de N-Acetil-Glutamato Sintasa (NAGS) \u2013 esta enzima cataliza la s\u00edntesis de N-Acetil-L-Glutamato a partir de glutamato y acetil-CoA -, el d\u00e9ficit de Carbamoil Fosfato Sintasa 1 (CPS1) \u2013 encargada de conjugar amonio y bicarbonato para dar lugar a carbamoil fosfato -, y el d\u00e9ficit de Ornitina Transcarbamilasa (OTC) \u2013 que interviene en la producci\u00f3n de citrulina a partir de ornitina y carbamoil fosfato -. Por otro lado, en el grupo de las formas hipercitrulin\u00e9micas encontramos: el d\u00e9ficit de Argininosuccinato Sintasa (ASS) \u2013 enzima responsable de la s\u00edntesis de arginninosuccinato a partir de aspartato y citrulina -, el d\u00e9ficit de Argininosuccinato Liasa (ASL) \u2013 encargada de la transformaci\u00f3n de argininosuccinato en fumarato y arginina -, y la deficienica de Argininasa (ARG) \u2013 que degrada la arginina dando lugar a ornitina y urea – (Imagen 2A). A pesar de la similitud en los cuadros cl\u00ednicos que derivan de estos diferentes d\u00e9ficits enzim\u00e1ticos donde puede producirse un solapamiento de los s\u00edntomas, los resultados de una bater\u00eda de determinaciones anal\u00edticas pueden permitir una inclinaci\u00f3n hacia uno u otro TCU (Imagen 2B). Resulta complicado estimar la incidencia de estas enfermedades metab\u00f3licas dado que un n\u00famero importante de afectados fallece antes de efectuarse el diagn\u00f3stico. A\u00fan as\u00ed, las cifras parecen indicar que este tipo de trastornos afecta a aproximadamente a uno de cada 25-50.000 nacidos vivos [3].<\/p>\n

Volviendo al caso y llegados a este punto, tocaba filiar ante cu\u00e1l de las tres formas hipocitrulin\u00e9micas de los TCU nos encontr\u00e1bamos. Para ello, las opciones con utilidad reconocida en la confirmaci\u00f3n de los EIM son tanto los estudios gen\u00e9ticos como los ensayos de actividad enzim\u00e1tica. Sin embargo, dada la posible demora de este tipo de estudios en la revelaci\u00f3n de resultados y debido a la urgencia que exist\u00eda teniendo en cuenta que el paciente se debat\u00eda entre la vida y la muerte, se decidi\u00f3 probar si un estudio del perfil de \u00e1cidos org\u00e1nicos en orina podr\u00eda esclarecer algo la situaci\u00f3n. Los \u00e1cidos org\u00e1nicos son compuestos org\u00e1nicos, solubles en agua y con propiedades \u00e1cidas que contienen uno o m\u00e1s grupos carboxilo (mono-\/di-\/tri- carbox\u00edlicos) y que tienen su origen o bien en el metabolismo de amino\u00e1cidos, l\u00edpidos, carbohidratos, aminas biog\u00e9nicas y esteroides, o bien en sustancias ex\u00f3genas (f\u00e1rmacos, aditivos alimentarios\u2026). La t\u00e9cnica m\u00e1s ampliamente utilizada para el estudio del perfil de \u00e1cidos org\u00e1nicos en orina de un paciente es la cromatograf\u00eda de gases acoplada a espectrometr\u00eda de masas (GC\/MS)[4]. La cromatograf\u00eda de gases (CG) es una t\u00e9cnica cromatogr\u00e1fica utilizada con fines anal\u00edticos para la separaci\u00f3n de compuestos vol\u00e1tiles o volatilizables, termoestables y no i\u00f3nicos. Se basa en la partici\u00f3n de los componentes de una mezcla a analizar entre una fase estacionaria y una fase m\u00f3vil gaseosa, en funci\u00f3n de la diferente afinidad de cada sustancia de la mezcla por las fases. La espectrometr\u00eda de masas, por otro lado, es una t\u00e9cnica anal\u00edtica de elucidaci\u00f3n estructural basada en la ionizaci\u00f3n de una mol\u00e9cula y su posterior fragmentaci\u00f3n en iones de diferentes relaciones masa-carga (m\/z).<\/p>\n

En el cromatograma resultante del estudio en el paciente de nuestro caso se observaba un pico considerable identificado como \u00e1cido 3-metilglutac\u00f3nico (Imagen 1). Este hallazgo en la excreci\u00f3n urinaria es caracter\u00edstico de una aciduria 3-metil-glutac\u00f3nica secundaria. Dentro del grupo de las acidurias org\u00e1nicas cl\u00e1sicas encontramos, entre otras, las acidurias 3-metil-glutac\u00f3nicas. Este desorden metab\u00f3lico aparece como consecuencia de una alteraci\u00f3n en el metabolismo de los amino\u00e1cidos de cadena ramificada, pudiendo clasificarse como primario o secundario. En el primero de los casos se ve afectado el catabolismo de la leucina, y por tanto existe un d\u00e9ficit, o bien de la 3-metil-glutaconil-CoA hidratasa (AUH) o de la Hidroxi-metil-glutaril-CoA liasa (HMGL) (Imagen 3A). Con respecto a las secundarias, no existen deficiencias enzim\u00e1ticas en el catabolismo de la leucina. En general, aparecen como consecuencia de situaciones patol\u00f3gicas derivadas de errores cong\u00e9nitos del metabolismo que afectan directa o indirectamente al ciclo de Krebs, pudiendo agruparse en varias categor\u00edas que incluyen a) genes que codifican prote\u00ednas implicadas en el metabolismo lip\u00eddico mitocondrial y la composici\u00f3n de la membrana; b) genes que codifican componentes proteicos de los complejos de transporte de electrones; c) mutaciones que alteran el ADN mitocondrial; d) genes que codifican enzimas metab\u00f3licas de la matriz. Un quinto grupo incluye los EIM que manifiestan aciduria 3MGC secundaria pero que no encajan claramente en estas categor\u00edas. Al final, en todas esas situaciones se produce un acumulo de acetil-CoA en la matriz que se va conjugando para dar lugar a acetoacetato y posteriormente, hidroxi-metil-glutaril-CoA y \u00e1cido 3-metil-glutac\u00f3nico (Imagen 3B) [5]. Al producirse una s\u00edntesis de novo, en el cromatograma resultante del estudio de \u00e1cidos org\u00e1nicos en orina se encuentra de forma aislada un pico correspondiente al \u00e1cido 3-metil-glutac\u00f3nico, a diferencia de las primarias \u2013 en las que adem\u00e1s de dicho compuesto tambi\u00e9n se identifica en la orina la presencia de otros \u00e1cidos org\u00e1nicos-. \u00a0Para poder diferenciar ambas entidades, existen otras alternativas al estudio de \u00e1cidos org\u00e1nicos en orina. Adem\u00e1s de los estudios gen\u00e9ticos, dado que la de tipo primario afecta al metabolismo de la leucina y la secundaria no, la administraci\u00f3n de este amino\u00e1cido tambi\u00e9n puede resultar de utilidad: si el paciente empeora de forma reactiva a la administraci\u00f3n estar\u00edamos ante una aciduria 3-metil-glutac\u00f3nica primaria.<\/p>\n

CONCLUSIONES<\/strong><\/p>\n

El an\u00e1lisis de \u00e1cidos org\u00e1nicos es un componente importante de los estudios de sospecha de EIM dado que proporciona un perfil completo de todos los compuestos presentes en la muestra de orina de un paciente, mostrando una imagen del funcionamiento de las diferentes v\u00edas metab\u00f3licas encargadas de la degradaci\u00f3n y\/o destoxificaci\u00f3n en nuestro organismo.<\/p>\n

Debido a que su principal utilidad radica en los EIM, considerados enfermedades raras por su baja prevalencia, se trata de un estudio con una limitada demanda pero que, dada su rapidez en la obtenci\u00f3n de resultados en comparaci\u00f3n con los estudios gen\u00e9ticos, y como muestra el caso descrito, puede resultar esencial en ciertas situaciones para poder salvar la vida del paciente. A\u00fan as\u00ed, hay que tener en cuenta que no tiene utilidad reconocida como m\u00e9todo confirmatorio (a diferencia de los an\u00e1lisis gen\u00e9ticos y de los estudios de actividad enzim\u00e1tica), y \u00fanicamente sirve como apoyo para orientar el manejo y\/o tratamiento de los pacientes hasta poder filiar el diagn\u00f3stico definitivo y como seguimiento en aquellos casos en los que ya se conoce cual es el EIM.<\/p>\n

El GCMS es el m\u00e9todo de an\u00e1lisis de \u00e1cidos org\u00e1nicos m\u00e1s utilizado, al combinar la capacidad de separaci\u00f3n de la cromatograf\u00eda de gases con la sensibilidad y selectividad del detector de masas, permitiendo analizar y cuantificar compuestos org\u00e1nicos vol\u00e1tiles en concentraciones traza en mezclas complejas. Tanto el manejo del equipo como el an\u00e1lisis son t\u00e9cnicamente muy exigentes y la interpretaci\u00f3n de los resultados requiere un gran entrenamiento y cierto grado de experiencia por parte del profesional de laboratorio para la comprensi\u00f3n de las limitaciones y posibles dificultades que conlleva.<\/p>\n

Ver anexo<\/strong><\/a><\/p>\n

REFERENCIAS<\/strong><\/p>\n

    \n
  1. Zschocke J., Hoffmann G. F. Vademecun Metabolicum. Diagnosis and Treatment of Inherited Metabolic Disorders. 5th. ed. Erlangen: Nutricia GmbH; 2020.<\/li>\n
  2. Summar ML, Mew NA. Inborn Errors of Metabolism with Hyperammonemia: Urea Cycle Defects and Related Disorders. Pediatr Clin North Am. 2018 Apr;65(2):231-246. doi: 10.1016\/j.pcl.2017.11.004. Epub 2018 Feb 2. PMID: 29502911.<\/li>\n
  3. Carretero Colomer M. Trastornos del ciclo de la urea. Offarm [Internet]. 2004;23(9):136\u20138. Available from: https:\/\/www.elsevier.es\/es-revista-offarm-4-articulo-trastornos-del-ciclo-urea-13067358<\/li>\n
  4. Mouskeftara T, Virgiliou C, Theodoridis G, Gika H. Analysis of urinary organic acids by gas chromatography tandem mass spectrometry method for metabolic profiling applications. J Chromatogr A [Internet]. 2021;1658:462590. Available from: https:\/\/doi.org\/10.1016\/j.chroma.2021.462590<\/li>\n
  5. Jones DE, Klacking E, Ryan RO. Inborn errors of metabolism associated with 3-methylglutaconic aciduria. Clin Chim Acta. 2021 Nov;522:96-104. doi: 10.1016\/j.cca.2021.08.016. Epub 2021 Aug 16. PMID: 34411555; PMCID: PMC8464523.<\/li>\n<\/ol>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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