{"id":76894,"date":"2024-04-30T09:00:09","date_gmt":"2024-04-30T07:00:09","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=76894"},"modified":"2024-05-02T09:20:55","modified_gmt":"2024-05-02T07:20:55","slug":"endocrinopatias-debidas-al-tratamiento-con-inhibidores-de-puntos-de-control-inmunitario","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/endocrinopatias-debidas-al-tratamiento-con-inhibidores-de-puntos-de-control-inmunitario\/","title":{"rendered":"Endocrinopat\u00edas debidas al tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario"},"content":{"rendered":"

Endocrinopat\u00edas debidas al tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario<\/strong><\/p>\n

Autora principal: Rosana Urd\u00e1niz Borque<\/p>\n

Vol. XIX; n\u00ba 8; 257<\/p>\n

<\/p>\n

Endocrinopathies due to treatment with immune checkpoint inhibitors<\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n: 15\/03\/2024<\/p>\n

Fecha de aceptaci\u00f3n: 26\/04\/2024<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. N\u00famero 8 Segunda quincena de Abril de 2024 \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XIX; n\u00ba 8; 257<\/p>\n

AUTORES<\/strong><\/p>\n

Rosana Urd\u00e1niz Borque1<\/sup>, Ana Bel\u00e9n Juli\u00e1n G\u00f3mara2<\/sup>, Sara Urd\u00e1niz Borque3<\/sup>, Mar\u00eda Soto Palac\u00edn2<\/sup>, Noelia L\u00e1zaro Fracassa4<\/sup>, Cynthia P\u00e9rez Rivar\u00e9s5<\/sup><\/p>\n

1<\/sup>Hospital Universitario de \u00c1lava<\/p>\n

2<\/sup>Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza<\/p>\n

3<\/sup>Servicio Provincial de Sanidad de Zaragoza<\/p>\n

4<\/sup>Hospital Universitario San Jorge de Huesca<\/p>\n

5<\/sup>Hospital General Universitario de Valencia<\/p>\n

RESUMEN<\/strong><\/p>\n

Los principales inhibidores de los checkpoint inmunes que se han visto que pueden provocar patolog\u00eda endocrinol\u00f3gica autoinmune son los anti-CTLA-4, los anti-PD-1 y los anti-PD-L1.<\/p>\n

La disfunci\u00f3n tiroidea es un efecto secundario frecuente de los inhibidores de los checkpoint inmunes, como el hipotiroidismo primario o subcl\u00ednico y la tirotoxicosis, principalmente relacionada con tiroiditis silente y rara vez con enfermedad de Graves-Basedow. La incidencia de disfunci\u00f3n tiroidea es mayor con los anti-PD-1\/anti-PD-L1 frente a los anti-CTLA-4.<\/p>\n

La disfunci\u00f3n tiroidea m\u00e1s frecuente con estos f\u00e1rmacos es el hipotiroidismo, seguido de la tirotoxicosis. La tiroiditis inducida por ICIs tiene un curso bif\u00e1sico o trif\u00e1sico, con una fase inicial de tirotoxicosis breve y leve o asintom\u00e1tica, seguida de una segunda fase eutiroidea de unas 4-6 semanas de evoluci\u00f3n, que puede progresar en gran parte de los casos a una tercer fase de hipotiroidismo.<\/p>\n

La incidencia de hipofisitis en pacientes en tratamiento con ICIs es mayor en aquellos con terapia combinada, seguidos de aquellos en tratamiento con anti-CTLA-4 (sobre todo ipilimumab). Es importante recalcar que el d\u00e9ficit de ACTH es el m\u00e1s frecuente y se trata en la mayor\u00eda de una alteraci\u00f3n irreversible.<\/p>\n

PALABRAS CLAVE<\/strong>: inhibidores de los checkpoint inmunes, inmunoterapia, disfunci\u00f3n tiroidea, hipofisitis<\/p>\n

ABSTRACT<\/strong><\/p>\n

The main immune checkpoint inhibitors that have been seen to cause autoinmune endocrinological pathology are anti-CTLA-4, anti-PD-1 and anti-PD-L1.<\/p>\n

Thyroid dysfunction is a common side effect of immune checkpoint inhibitors, such as primary or subclinical hypothyroidism and thyrotoxicosis, mainly related to silent thyroiditis and rarely to Graves-Basedow disease. The incidencia of thyroid dysfunction is higher with anti-PD-1 or anti-PD-L1 compared to anti-CTLA-4.<\/p>\n

The most common thyroid dysfunction with these drugs is hypothyroidism. Thyroiditis induced by ICIs has a biphasic or triphasic course, with an initial phase of brief and mild or asymptomatic thyrotoxicosis, followed by a second euthyroid phase of about 4-6 weeks of evolution, which can progress in most cases to a third phase of hypothyroidism. The incidence of hypophysitis in patients treated with ICIs is higher in those with combined therapy, followed by those with anti-CTLa-4 (especially ipilimumab). It is important to emphasize that ACTH deficiency is the most common and in most cases it is an irreversible alteration.<\/p>\n

KEYWORDS<\/strong>: immune checkpoint inhibitors, immunotherapy, thyroid dysfunction, hypophysitis<\/p>\n

DECLARACI\u00d3N DE BUENAS PR\u00c1CTICAS<\/p>\n

Los autores de este manuscrito declaran que:<\/p>\n

Todos ellos han participado en su elaboraci\u00f3n y no tienen conflictos de intereses
\nLa investigaci\u00f3n se ha realizado siguiendo las Pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS)\u00a0https:\/\/cioms.ch\/publications\/product\/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos\/<\/em>
\nEl manuscrito es original y no contiene plagio
\nEl manuscrito no ha sido publicado en ning\u00fan medio y no est\u00e1 en proceso de revisi\u00f3n en otra revista.
\nHan preservado las identidades de los pacientes.<\/p>\n

METODOLOG\u00cdA<\/p>\n

A partir de valorar en nuestras consultas una paciente con enfermedad de Cushing, llevamos a cabo una revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica de la cl\u00ednica, diagn\u00f3stico y evoluci\u00f3n de la misma.<\/p>\n

Se revis\u00f3 la literatura cient\u00edfica del tema en cuesti\u00f3n a trav\u00e9s de una b\u00fasqueda bibliogr\u00e1fica en las principales bases de datos bibliogr\u00e1ficos: PubMed, Cochrane<\/p>\n

CASO CL\u00cdNICO<\/strong><\/p>\n

Se nos remite a nuestras consultas a una mujer de 62 a\u00f1os, diagnosticada de carcinoma bronquio principal izquierdo, estad\u00edo IV, que recibi\u00f3 tratamiento con quimioterapia e inmunoterapia (pembrolizumab + canakinumab). A los 3 meses del inicio de la inmunoterapia, la paciente comienza con sensaci\u00f3n de palpitaciones y temblor distal. A la exploraci\u00f3n f\u00edsica presenta una tensi\u00f3n arterial de 170\/90 con una frecuencia card\u00edaca de 110 lpm. Se solicita anal\u00edtica, que muestra una TSH de 0,01 mU\/L, con una T4L de 3,02 ng\/dL y una T3L de 2.67 pg\/mL. No presenta molestias cervicales y a la exploraci\u00f3n f\u00edsica del cuello no se palpa bocio ni n\u00f3dulos tiroideos. Se solicitan anticuerpos antirreceptor de TSH (negativos) y gammagraf\u00eda tiroidea (con captaci\u00f3n disminuida). Ante la sospecha de tiroiditis por pembrolizumab, se inicia tratamiento \u00fanicamente sintom\u00e1tico con propranolol 10 mg cada 8 horas si precisa. A las 5 semanas se realiza anal\u00edtica de control, TSH 3,06 mU\/L, T4L 1,06 ng\/dL y T3L 2.63 pg\/mL.<\/p>\n

DISCUSI\u00d3N<\/strong><\/p>\n

Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs, Immune Checkpoint Inhibitors),<\/em> de la misma forma que reconocen las c\u00e9lulas no propias tumorales como realmente no propias, tambi\u00e9n reconocen las c\u00e9lulas propias como no propias, por lo que generan autoinmunidad.<\/p>\n

Los principales inhibidores de los checkpoint inmunes que se han visto que pueden provocar patolog\u00eda endocrinol\u00f3gica autoinmune son los anti-CTLA-4, los anti-PD-1 y los anti-PD-L1.<\/p>\n

Dentro de los anti-CTLA-4 encontramos el ipilimumab (empleado en melanoma) y el tremelimumab.<\/p>\n

Dentro de los anti-PD-1 disponemos del nivolumab (empleado en c\u00e1ncer de pulm\u00f3n, renal y urotelio, de c\u00e9lula escamosa de cabeza y cuello, g\u00e1strico y c\u00e9rvicx, melanoma y linfoma de Hodgkin) y el pembrolizumab (en c\u00e1ncer de pulm\u00f3n, urotelio, de c\u00e9lula escamosa de cabeza y cuello, g\u00e1strico y c\u00e9rvicx, melanoma y linfoma de Hodgkin).<\/p>\n

Dentro de los anti-PD-L1 encontramos el atezolizumab (empleado en pulm\u00f3n y urotelio), avelumab (pulm\u00f3n y urotelio) y durvalumab (para carcinoma de Merckel y urotelio).<\/p>\n

Las reacciones adversas inmunomediadas (irAE, por sus siglas en ingl\u00e9s inmune related adverse events<\/em>) que pueden provocar estos f\u00e1rmacos involucran diferentes \u00f3rganos y sistemas, como son los siguientes:<\/p>\n

– A nivel ocular, pueden dar lugar a blefaritis, conjuntivitis, uveitis, escleritis o retinitis.<\/p>\n

– A nivel neurol\u00f3gico puede provocar meningitis, encefalitis, neuropat\u00eda, mielopat\u00eda, Guillain-Barr\u00e9 o miastenia.<\/p>\n

– Dentro de las irAE a nivel cardiovascular encontramos: miocarditis, pericarditis y vasculitis.<\/p>\n

– A nivel respiratorio pueden dar lugar a neumonitis, pleuritis, reacci\u00f3n granulomatosa sarcoidosis-like.<\/em><\/p>\n

– A nivel gastrointestinal se han descrito como irAE las siguientes: gastritis, pancreatitis, ile\u00edtis y coltis, as\u00ed como hepatitis.<\/p>\n

– A nivel musculoesquel\u00e9tico, puede provocar artritis y dermatomiositis.<\/p>\n

– A nivel dermatol\u00f3gico, se han observado como irAE rash, prurito, vit\u00edligo, o incluso s\u00edndrome de DRESS o s\u00edndrome de Stevens Johnson.<\/p>\n

– A nivel renal, la nefritis ha sido descrita tambi\u00e9n como una posible reacci\u00f3n adversa inmunomediada que pueden causar estos f\u00e1rmacos.<\/p>\n

En este estudio nos centramos en las endocrinopat\u00edas que podemos encontrar como reacciones adversas inmunomediadas provocadas por este tipo de f\u00e1rmacos. Dentro de ellas encontramos el hiper e hipotiroidismo, la hipofisitis, la insufiiencia adrenal y la diabetes mellitus. A continuaci\u00f3n vamos a ir desglosando cada una de ellas:<\/p>\n

Trastornos tiroideos<\/u><\/p>\n

La disfunci\u00f3n tiroidea es un efecto secundario frecuente de los inhibidores de los checkpoint inmunes, como el hipotiroidismo primario o subcl\u00ednico y la tirotoxicosis, principalmente relacionada con tiroiditis silente y rara vez con enfermedad de Graves-Basedow.<\/p>\n

La disfunci\u00f3n tiroidea m\u00e1s frecuente con estos f\u00e1rmacos es el hipotiroidismo, seguido de la tirotoxicosis. La enfermedad de Graves- Basedow es poco frecuente como irAE. Sin embargo, algunos estudios han descubierto que varios pacientes con enfermedad de Graves-Basedow podr\u00edan haber sido clasificados como tirotixicosis por lo que la incidencia real de enfermedad de Graves-Basedow podr\u00eda estar subestimada.<\/p>\n

La incidencia\u00a0 de hipotiroidismo es mayor con los anti-PD-1\/anti-PD-L1 (3.9-8.5%) frente a los anti-CTLA-4 (2.5-5.2%), pero la mayor incidencia se da\u00a0 en terapia combinada (con una incidencia del 10-16%).<\/p>\n

Lo mismo ocurre con la incidencia de tirotoxicosis: el riesgo es mayor con terapia combinada, seguido de anti-PD-1, seguido de anti-PD-L1 y menor en anti-CTLA-4.<\/p>\n

Adem\u00e1s, dentro de los anti-PD-1 tambi\u00e9n se ha observado un mayor riesgo de hipertiroidismo con pembrolizumab que con nivolumab.<\/p>\n

La mayor\u00eda de las complicaciones tiroideas por ICIs son leves o moderadas, las complicaciones graves son raras y se han reportado principalmente con la terapia combinada (hasta un 1.3% de tirotoxicosis).<\/p>\n

Los principales factores de riesgo para desarrollar disfuci\u00f3n tiroidea como irAE son los siguientes: ser mujer y joven, presentar antecedentes m\u00e9dicos de enfermedades autoinmunes, la existencia de anticuerpos antitiroideos y un aumento de captaci\u00f3n en PET-18-FDG en tiroides antes del tratamiento con ICIs.<\/p>\n

El mecanismo patog\u00e9nico preciso implicado en estos efectos secundarios sigue sin estar claro.<\/p>\n

Se cree que se trata de una tiroiditis destructiva mediada por c\u00e9lulas T citot\u00f3xicas contra ant\u00edgenos propios de la tiroides. Se consideraba que la presencia de autoanticuerpos tiroideos causaba la disfunci\u00f3n tiroidea, pero esta teor\u00eda presenta cierta inconsistencia, ya que es cierto que pacientes con altos niveles de anticuerpos antitiroglobulina (anti-TG)y antiperoxidasa tiroidea (anti-TPO) tiene mayor riesgo, pero un gran porcentaje de pacientes con tiroiditis inducida por ICIs tienen autoinmunidad tiroidea negativa.<\/p>\n

En cuanto a la histolog\u00eda en estos pacientes, aunque los datos disponibles son escasos, \u00e9sta muestra una tiroiditis linfoc\u00edtica, que es diferente a la presentada en la enfermedad de Hashimoto y en la enfermedad de Graves.Basedow.<\/p>\n

La presentaci\u00f3n cl\u00ednica de los pacientes con disfunci\u00f3n tiroidea por ICIs suele cursar e\u00a0 tres fases:<\/p>\n

Puede comenzar desde tres semanas tras el inicio del tratamiento con ICIs hasta diez meses despu\u00e9s de \u00e9ste, con una mediana de tiempo de seis meses. El tiempo hasta la aparici\u00f3n de la tirotoxicosis es m\u00e1s corto, especialmente durante la terapia combinada (a las tres semanas del inicio del tratamiento), mientras que el hipotiroidismo suele desarrollarse m\u00e1s tarde (4-6 semanas m\u00e1s tarde9, con un tiempo de aparici\u00f3n aproximadamente de 9 semanas desde el inicio del tratamiento con ICIs. Es decir, sigue el curso natural de un tiroiditis, inducida en este caso por ICIs.<\/p>\n

As\u00ed, la tiroiditis inducida por ICIs tiene un curso bif\u00e1sico o trif\u00e1sico, con una fase inicial de tirotoxicosis breve y leve o asintom\u00e1tica, seguida de una segunda fase eutiroidea de unas 4-6 semanas de evoluci\u00f3n, que puede progresar en gran parte de los casos a una tercer fase de hipotiroidismo.<\/p>\n

La fase inicial de tirotoxicosis transcurre con mayor frecuencia de forma asintom\u00e1tica, o con cl\u00ednica de hipertiroidismo leve o moderada. La tormenta tiroidea, que es muy rara,cursar\u00eda con fiebre, taquicardia, fibrilaci\u00f3n auricular, diarrea, insuficiencia card\u00edaca congestiva; por lo que ante esta cl\u00ednica habr\u00e1 que realizar siempre estudio hormonal.<\/p>\n

En la tercer fase de hipotiroidismo lo m\u00e1s frecuente es que el paciente se encuentre, no asintom\u00e1tico sino con cl\u00ednica de hipotiroidismo leve o moderada. El mixedema es muy raro. En la mayor\u00eda de los casos, el hipotiroidismo se hace permanente.<\/p>\n

Se recomienda realizar un despistaje de estas posibles disfunciones tiroideas, solicitando anal\u00edtica con hormonas tiroideas basal y en cada ciclo de tratamiento con ICIs, al menos durante los primeros cinco ciclos.<\/p>\n

Si el paciente presenta TSH disminuida o normal con T4L baja, estaremos ante un hipotiroidismo secundario, y deberemos descartar hipofisitis.<\/p>\n

Ante TSH elevada con T4L disminuida (hipotiroidismo primario) o T4L normal (hipotiroidismo subcl\u00ednico) deberemos solicitar anticuerpos anti-TPO y anti-TG.<\/p>\n

En los casos de hipotiroidismo subcl\u00ednico repetiremos la anal\u00edtica en 4-6 semanas, o, en los casos en los que la autoinmunidad sea positiva y el paciente est\u00e9 sintom\u00e1tico, iniciaremos tratamiento con levotiroxina.<\/p>\n

En el hipotiroidismo primario, se recomienda iniciar con una dosis de levotiroxina de 1.6mcg\/kg peso\/ d\u00eda o de 15-20mcg\/d\u00eda en caso de ancianos o cardi\u00f3patas, e ir ajust\u00e1ndola con anal\u00edtica de control cada 6-8 semanas.<\/p>\n

Ante una TSH disminuida con un T4L elevada deberemos diferencia si nos encontramos ante una enfermedad de Graves-Basedow o una tiroiditis. En el caso de una enfermedad de Graves-Basedow, los TSI (Inmunoglobulina estimulante de la tiroides, por sus siglas en ingl\u00e9s) ser\u00e1n positivos, con un ecodoppler tiroideo con hipervascularizaci\u00f3n y una gammagraf\u00eda tiroidea hipercaptante, mientras que en la tiroiditis suceder\u00e1 los contrario (TSI negativos, con ecodoppler tiroideo escasamente vascularizado y gammagraf\u00eda tiroidea hipocaptante).<\/p>\n

Ante un caso de tiroiditis, repetiremos la anal\u00edtica en un mes, para ver si evoluciona a resoluci\u00f3n espont\u00e1nea a eutiroidismo o a hipotiroidismo. No precisa tratamiento salvo betabloqueantes si existen s\u00edntomas.<\/p>\n

La enfermedad de Graves-Basedow se tratar\u00eda con metamizol y, si s\u00edntomas, betabloqueantes. Los glucocorticoides a dosis elevadas estar\u00edan indicados ante tirotoxicosis severa o tormenta tiroidea.<\/p>\n

Es importante tener en cuenta que t\u00edpicamente, una tiroiditis destructiva se presenta con anticuerpos antitiroideos negativos, gammagraf\u00eda tiroidea hipocaptante y una mayor captaci\u00f3n 18<\/sup>FDG en PET. Por tanto, algunos autores plantearon que los pacientes con mayor captaci\u00f3n de 18<\/sup>FDG a nivel de tiroides previamente al tratamiento con ICIs pueden tener un mayor riesgo de desarrollar\/empeorar su disfunci\u00f3n tiroidea con el mismo. Una mayor captaci\u00f3n de 18<\/sup>FDG podr\u00eda correlacionarse con mayor desarrollo de tiroiditis con hipotiroidismo posterior.<\/p>\n

Cabe recalcar que actualmente, no hay evidencia suficiente que relacione un elevado grado de toxicidad con la presencia de un mayor efecto antitumoral.<\/p>\n

Hipofisitis<\/u><\/p>\n

La incidencia de hipofisitis en pacientes en tratamiento con ICIs es mayor en aquellos con terapia combinada, seguidos de aquellos en tratamiento con anti-CTLA-4 (sobre todo ipilimumab, con una incidencia del 4%), mientras que es poco frecuente en aquellos en tratamiento con anti-PD-1 o anti-PD-L1.<\/p>\n

A diferencia de la hipofisitis autoinmune que se da m\u00e1s frecuentemente en mujeres j\u00f3venes, la hipofisitis como irAE del tratamiento con ICIs es m\u00e1s frecuente en varones de m\u00e1s de 60 a\u00f1os.<\/p>\n

El mecanismo patog\u00e9nico todav\u00eda est\u00e1 por aclarar, se considera que se trata de un da\u00f1o basado en el desarrollo inflamatorio secundario a la autoinmunidad (hipofisitis linfocitaria).<\/p>\n

La cl\u00ednica ser\u00e1 la correspondiente a los d\u00e9ficits hormonales que presente el paciente: en la mayor\u00eda suelen verse afectos dos o tres ejes, sobre todo con ipilimumab.<\/p>\n

Es importante recalcar que el d\u00e9ficit de ACTH es el m\u00e1s frecuente y se trata en la mayor\u00eda de una alteraci\u00f3n irreversible. El descenso de TSH suele ser el primero en darse.<\/p>\n

La afectaci\u00f3n de hip\u00f3fisis posterior es rara, por lo que la diabetes ins\u00edpida y el s\u00edndrome de secreci\u00f3n inadecuada de hormona antidiur\u00e9tica (SIADH) son infrecuentes.<\/p>\n

El diagn\u00f3stico de hipofisitis incluye:<\/p>\n

– Un perfil hipofisario, en el que solicitaremos ACTH, cortisol basal, TSH, T4L, prolactina, LH, FSH, testosterona en hombres y estradiol en mujeres premenop\u00e1usicas. Cabe recalcar que LH y FSH pueden falsamente disminuidas en estados de enfermedad.<\/p>\n

– Una resonancia magn\u00e9tica hipofisaria, en la que en fase aguda muestra un leve aumento de tama\u00f1o, engrosamiento del tallo, realce de contraste homog\u00e9neo o heterog\u00e9neo. No suele haber efecto masa.<\/p>\n

El tratamiento en estos casos ser\u00e1 sustitutivo de los ejes afectos. Ante el d\u00e9ficit de GH es importante destacar que en pacientes con patolog\u00eda tumoral est\u00e1 contraindicado el tratamiento con GH.<\/p>\n

Insuficiencia suprarrenal primaria<\/u><\/p>\n

Se trata de una patolog\u00eda muy rara, con una incidencia del 0,7%, aunque probablemente estimada. Es m\u00e1s frecuente con anti-PD-1 que con anti-CTLA-4. Cuando ocurre, suele darse en torno a las 10 semanas de media despu\u00e9s del inicio de tratamiento con anti-PD-1 y a las 16 semanas tras el inicio de anti-CTLA-4. En este caso, nos encontraremos ante una disminuci\u00f3n de glucocorticoides y de mineralocorticoides con una ACTH elevada. En las pruebas de imagen encontraremos: en la tomograf\u00eda computarizada un aumento bilateral de las gl\u00e1ndulas suprarrenales y en 18FDG PET-TC una aumento de captaci\u00f3n mismas.<\/p>\n

Los inhibidores de los checkpoint inmunes pueden dar tambi\u00e9n diabetes mellitus e hipoparatiroidismo primario, pero con una incidencias muy baja, por lo que no profundizaremos en ello en este trabajo.<\/p>\n

BIBLIOGRAF\u00cdA<\/strong><\/p>\n

    \n
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  2. Anderson B, Morganstein DL. Endocrine toxicity of cancer immunotherapy: clinical challenges. Endocr Connect. 2021 Mar;10(3):R116-R124. doi: 10.1530\/EC-20-0489. PMID: 33544091; PMCID: PMC8052567.<\/li>\n
  3. Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, Kerr KM, Peters S, Larkin J, Jordan K; ESMO Guidelines Committee. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(suppl_4):iv119-iv142. doi: 10.1093\/annonc\/mdx225. Erratum in: Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(Suppl 4):iv264-iv266. PMID: 28881921.<\/li>\n
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  5. Albarel F, Castinetti F, Brue T. MANAGEMENT OF ENDOCRINE DISEASE: Immune check point inhibitors-induced hypophysitis. Eur J Endocrinol. 2019 Sep 1;181(3):R107-R118. doi: 10.1530\/EJE-19-0169. PMID: 31311002.<\/li>\n<\/ol>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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