{"id":77320,"date":"2024-07-05T09:13:46","date_gmt":"2024-07-05T07:13:46","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=77320"},"modified":"2024-07-04T09:42:30","modified_gmt":"2024-07-04T07:42:30","slug":"asciminib-nuevo-inhibidor-de-la-tirosina-cinasa-para-el-tratamiento-de-la-leucemia-mieloide-cronica-revision-de-la-evidencia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/asciminib-nuevo-inhibidor-de-la-tirosina-cinasa-para-el-tratamiento-de-la-leucemia-mieloide-cronica-revision-de-la-evidencia\/","title":{"rendered":"Asciminib: nuevo inhibidor de la tirosina cinasa para el tratamiento de la Leucemia Mieloide Cr\u00f3nica. Revisi\u00f3n de la evidencia"},"content":{"rendered":"<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Asciminib: nuevo inhibidor de la tirosina cinasa para el tratamiento de la Leucemia Mieloide Cr\u00f3nica. <\/strong><strong>Revisi\u00f3n de la evidencia<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Autor principal: Carlos Ignacio D\u00edaz-Calder\u00f3n Horcada<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Vol. XIX; n\u00ba 13; 386<!--more--><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Asciminib: new tyrosine kinase inhibitor for the treatment of Chronic Myeloid Leukemia. <\/strong><strong>Evidence review<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Fecha de recepci\u00f3n: 26\/05\/2024<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Fecha de aceptaci\u00f3n: 01\/07\/2024<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. N\u00famero 13 Primera quincena de Julio de 2024 \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XIX; n\u00ba 13; 386<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>AUTORES<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Carlos Ignacio D\u00edaz-Calder\u00f3n Horcada<sup>a<\/sup>, \u00c1ngela S\u00e1nchez-Luis Jim\u00e9nez<sup>b<\/sup>, Mar\u00eda Sabina Gimeno Mingueza<sup>c<\/sup>, Claudia Lamb\u00e1n Mascaray<sup>d<\/sup>, Julia Aramburu Claver\u00eda<sup>e<\/sup>, Ana Marta Riba Torres<sup>f<\/sup>, Elena Buades P\u00e9rez<sup>g<\/sup>, Nuria Go\u00f1i Ros<sup>h<\/sup>.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><sup>a<\/sup>Servicio de Farmacia, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, Espa\u00f1a.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><sup>b<\/sup>Servicio de Neurofisiolog\u00eda Cl\u00ednica, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, Espa\u00f1a.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><sup>c<\/sup>Servicio de Medicina Interna, Hospital Royo Villanova, Zaragoza, Espa\u00f1a<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><sup>d<\/sup>Servicio de Medicina Familiar y Comunitaria, Hospital Cl\u00ednico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, Espa\u00f1a.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><sup>e<\/sup>Servicio de Oftalmolog\u00eda, Hospital Cl\u00ednico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, Espa\u00f1a.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><sup>f<\/sup>Servicio de Medicina F\u00edsica y Rehabilitaci\u00f3n, Hospital Cl\u00ednico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, Espa\u00f1a.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><sup>g<\/sup>Servicio de Pediatr\u00eda, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, Espa\u00f1a.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><sup>h<\/sup>Servicio de Bioqu\u00edmica Cl\u00ednica, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, Espa\u00f1a.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>RESUMEN<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En octubre de 2021, la FDA (Food and Drug Admnistration) otorg\u00f3 la aprobaci\u00f3n acelerada al asciminib en pacientes con leucemia mieloide cr\u00f3nica con cromosoma Filadelfia positivo en fase cr\u00f3nica (LMC-FC Ph+), previamente tratados con dos o m\u00e1s inhibidores de la tirosina cinasa (ITC).\u00a0Asciminib es un inhibidor potente de la tirosina cinasa ABL\/BCR::ABL1 al dirigirse espec\u00edficamente al bolsillo de miristoilo de ABL.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En junio de 2022, la EMA (European Medicines Agency) aprueba el asciminib para este mismo tipo de pacientes. Recientemente, en diciembre de 2023, la Direcci\u00f3n General de Cartera Com\u00fan de Servicios del SNS y Farmacia (DGCCSSNSYF) ha emitido resoluci\u00f3n de financiaci\u00f3n, bas\u00e1ndose en los resultados del estudio pivotal ASCEMBL (Estudio A2301).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>PALABRAS CLAVE<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Asciminib, Leucemia Mieloide Cr\u00f3nica, inhibidor de la tirosina cinasa, eficacia, ASCEMBL.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>ABSTRACT<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">In October 2021, the FDA (Food and Drug Admnistration) approved the indication of asciminib in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase (Ph+ CML-PCF) previously treated with two or more tyrosine kinase inhibitors (ITKs). Asciminib is a potent inhibitor of ABL\/BCR::ABL1 tyrosine kinase by specifically targeting the myristoyl pocket of ABL.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">In June 2022, the EMA (European Medicines Agency) approves asciminib for this same type of patient. Recently, in December 2023, la Direcci\u00f3n General de Cartera Com\u00fan de Servicios del SNS y Farmacia (DGCCSSNSYF) has issued a funding resolution, based on the results of the pivotal study ASCEMBL (Study A2301).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>KEYWORDS<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Asciminib, Chronic Myeloid Leukemia, tyrosine kinase inhibitor, efficacy, ASCEMBL.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>DECLARACI\u00d3N DE BUENAS PR\u00c1CTICAS<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los autores de este manuscrito declaran que:<\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>Todos ellos han participado en su elaboraci\u00f3n y no tienen conflictos de intereses.<\/li>\n<li>La investigaci\u00f3n se ha realizado siguiendo las Pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS).<\/li>\n<li>El manuscrito es original y no contiene plagio.<\/li>\n<li>El manuscrito no ha sido publicado en ning\u00fan medio y no est\u00e1 en proceso de revisi\u00f3n en otra revista.<\/li>\n<li>Han obtenido los permisos necesarios para las im\u00e1genes y gr\u00e1ficos utilizados.<\/li>\n<li>Han preservado las identidades de los pacientes.<\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>INTRODUCCION<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La leucemia mieloide cr\u00f3nica (LMC) es una neoplasia mieloproliferativa que se caracteriza por una hiperplasia mieloide con un significativo aumento en el recuento global de leucocitos y granulocitos en el bazo, la m\u00e9dula \u00f3sea y la sangre perif\u00e9rica. Estas c\u00e9lulas presentan una anomal\u00eda citogen\u00e9tica adquirida (cromosoma Filadelfia (Ph) y\/o el reordenamiento BCR-ABL), lo que conduce a la formaci\u00f3n de un gen de fusi\u00f3n que codifica una oncoprote\u00edna que presenta un dominio de tirosina cinasa activo de forma constitutiva. Esta oncoprote\u00edna desempe\u00f1a un papel fundamental en la estimulaci\u00f3n de la proliferaci\u00f3n y la duplicaci\u00f3n celular mediante la activaci\u00f3n de varias v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n posteriores, como RAS, RAF, JUN quinasa, MYC y STAT (1).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La evoluci\u00f3n natural de la enfermedad se caracteriza por tres fases distintas: una fase inicial cr\u00f3nica (FC) indolente, seguida por una fase acelerada (FA) y una fase bl\u00e1stica (FB). La mayor\u00eda de los diagn\u00f3sticos se producen en la FC donde tiene lugar una proliferaci\u00f3n progresiva de la serie blanca acompa\u00f1ada de aparici\u00f3n de c\u00e9lulas inmaduras en sangre perif\u00e9rica. Si la LMC-FC no es tratada o no se consigue controlar con las terapias disponibles, los pacientes progresan a la FA, marcada por la presencia de c\u00e9lulas bl\u00e1sticas en m\u00e9dula \u00f3sea y sangre perif\u00e9rica. Gran parte de esos pacientes progresar\u00e1n a la FB, cuando estas c\u00e9lulas bl\u00e1sticas proliferan de forma descontrolada (1).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Con una incidencia de 1-1,5 casos por cada 100.000 habitantes\/a\u00f1o, es una enfermedad poco frecuente, presente por igual en todas las razas con un discreto predominio en varones. El diagn\u00f3stico de leucemia mieloide cr\u00f3nica suele ocurrir durante un examen f\u00edsico rutinario o trav\u00e9s de una anal\u00edtica sangu\u00ednea. Alrededor del 50 % de los pacientes diagnosticados con leucemia mieloide cr\u00f3nica\u00a0son asintom\u00e1ticos (2). La media de edad de los pacientes es de 50-60 a\u00f1os. Aunque la afectaci\u00f3n a edades m\u00e1s tempranas es infrecuente, se ha descrito que su comportamiento es m\u00e1s agresivo en adolescentes y j\u00f3venes (3\u20136). La introducci\u00f3n de inhibidores de la tirosina cinasa (ITCs) ha cambiado el paradigma del tratamiento de la LMC, lo que ha dado lugar a una mejora espectacular de los resultados de los pacientes con leucemia mieloide cr\u00f3nica, que ahora tienen una esperanza de vida casi normal y, en algunos casos seleccionados, la posibilidad de aspirar al objetivo m\u00e1s ambicioso de la remisi\u00f3n sin tratamiento (7).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La terapia ITC tiene como objetivo impedir el avance hacia estadios m\u00e1s avanzados (FA y FB) manteniendo a los pacientes en la FC. Sin embargo, algunos pacientes no responden al tratamiento (resistencia primaria), pierden la respuesta (resistencia secundaria) o presentan intolerancia. Las mutaciones espec\u00edficas del BCR-ABL, en particular la mutaci\u00f3n T315I, se han relacionado con una mayor probabilidad de resistencia al tratamiento con ITC y el consiguiente avance de la enfermedad (8). La eficacia del tratamiento se mide mediante la reducci\u00f3n del porcentaje de metafases Ph positivas en la reevaluaci\u00f3n de m\u00e9dula \u00f3sea tras inicio de tratamiento (respuesta citogen\u00e9tica) y\/o la disminuci\u00f3n del porcentaje de transcritos de BCR-ABL medida en sangre perif\u00e9rica (respuesta molecular) 10).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Hasta finales del siglo pasado, la terapia farmacol\u00f3gica para la leucemia mieloide cr\u00f3nica se limitaba a agentes no espec\u00edficos como busulf\u00e1n, hidroxiurea e interfer\u00f3n alfa (IFN-a) (11). La terapia con IFN-a result\u00f3 en la supresi\u00f3n de las c\u00e9lulas Ph positivas y mejor\u00f3 la supervivencia, pero tuvo una eficacia modesta y toxicidades significativas. El alotrasplante de c\u00e9lulas madre es curativo, pero conlleva riesgos de morbilidad y mortalidad. Es una opci\u00f3n para pacientes m\u00e1s j\u00f3venes con buen estado funcional y que tienen un donante adecuado (2).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se encuentran disponibles 4 ITC (imatinib y los ITC de segunda generaci\u00f3n nilotinib, dasatinib y bosutinib) para el tratamiento de la LMC-FC de nuevo diagn\u00f3stico, siendo imatinib el m\u00e1s usado (12). Desde la aprobaci\u00f3n de imatinib en 2001, las tasas de supervivencia a 10 a\u00f1os para los pacientes con LMC han mejorado aproximadamente del 20% a alrededor del 80-90%, y la terapia dirigida con ITCs se ha convertido en el tratamiento est\u00e1ndar. Para los pacientes con LMC-FC que experimentan fracaso del tratamiento (intolerancia o resistencia) a la terapia previa con ITC, las opciones terap\u00e9uticas son limitadas. La selecci\u00f3n del tratamiento se complica a\u00fan m\u00e1s si se tienen en cuenta las comorbilidades de los pacientes, la edad, la aparici\u00f3n de mutaciones y el perfil de seguridad de cada ITC concreto (9).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En t\u00e9rminos generales, se define resistencia al tratamiento no alcanzar una respuesta citogen\u00e9tica completa (RCC) (desaparici\u00f3n del cromosoma Ph) o mostrar una respuesta molecular &gt;1% de BCR-ABL, tras 12 meses de tratamiento (9).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los ITC de segunda generaci\u00f3n o ponatinib (ITC tercera generaci\u00f3n) se utilizan tras intolerancia o fracaso a la primera l\u00ednea dependiendo de la fase de la enfermedad, el motivo de fracaso terap\u00e9utico (resistencia o intolerancia) y\/o la presencia de mutaciones del dominio cinasa (destaca la mutaci\u00f3n T315I donde el \u00fanico medicamento eficaz autorizado actualmente por la EMA (European Medicines Agency) es el ponatinib) (10). Las directrices cl\u00ednicas no recomiendan el uso del ponatinib en pacientes con factores de riesgo cardiovascular ya que este puede provocar toxicidad cardiovascular en aproximadamente el 30% de los pacientes. La secuencia de uso de los ITC en estas l\u00edneas es compleja, no existiendo estudios directos comparativos entre estas terapias. Adem\u00e1s, en el contexto de una terapia prolongada deben tenerse en cuenta las comorbilidades del paciente y el perfil de seguridad de cada ITC. Las tasas de fracaso en segundas\/terceras l\u00edneas se sit\u00faan en 60-70% y en los pacientes que presentan una respuesta sub\u00f3ptima (respuesta molecular BCR-ABL&gt;1% o citogen\u00e9tica Ph+&gt;0%) tras 2 o m\u00e1s ITC, debe valorarse el trasplante alog\u00e9nico de precursores hematopoy\u00e9ticos (el \u00fanico tratamiento curativo, pero con elevada morbimortalidad y no siendo una opci\u00f3n en muchos casos por edad y\/o comorbilidades de los pacientes) (9,10).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Por tanto, los pacientes tratados en tercera l\u00ednea y posteriores presentan una importante necesidad terap\u00e9utica no cubierta. En este contexto, asciminib, ha sido aprobado en diciembre de 2023 por la AEMPS pudiendo satisfacer esta necesidad en el tratamiento de la LMC, tras fracaso del tratamiento posterior con dos ITC.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>EVIDENCIA CL\u00cdNICA<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los resultados de eficacia en los que se ha apoyado la aprobaci\u00f3n de la indicaci\u00f3n de asciminib en el \u201ctratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide cr\u00f3nica en fase cr\u00f3nica con cromosoma Filadelfia positivo (LMC-FC Ph+) previamente tratado con dos o m\u00e1s inhibidores de la tirosina cinasa\u201d provienen de los resultados del an\u00e1lisis primario del estudio pivotal de fase III ASCEMBL\/Estudio A2301.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Adem\u00e1s, se dispone de datos de apoyo del primer ensayo de fase I en pacientes (Estudio X2101; correspondiente a una fecha de corte de datos del 02-abr-2020). Sin embargo, dado que el criterio de valoraci\u00f3n principal del ensayo X2101 fue la incidencia de toxicidades limitantes de la dosis (DLT), el objetivo principal de estos datos es claramente la seguridad y tolerabilidad de asciminib (MDT) y la informaci\u00f3n relativa a la eficacia sigue siendo secundaria. Mencionar que se lograron respuestas citogen\u00e9ticas completas (RCC) en pacientes con LMC en fase cr\u00f3nica que presentaban mutaci\u00f3n T315I. La mayor\u00eda de los pacientes respondedores, recibieron dosis de asciminib superiores a 150 mg dos veces al d\u00eda, dosis superiores a las necesarias para lograr respuestas en pacientes sin mutaci\u00f3n T315I. Este hallazgo refleja las observaciones in vitro precl\u00ednicas, en las que las concentraciones asciminib para alcanzar la mitad de la concentraci\u00f3n inhibitoria m\u00e1xima eran entre 5 y 10 veces superiores en las l\u00edneas celulares que expresaban la mutaci\u00f3n T315I que en las l\u00edneas celulares que no la expresaban.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">ASCEMBL (Estudio A2301) es un ensayo pivotal fase III, aleatorizado abierto, multic\u00e9ntrico, de dos brazos, en el que los pacientes (N=233) se aleatorizaron 2:1 a recibir asciminib 40 mg\/12h (N=157) o bien bosutinib 500 mg\/24h (N=76). S\u00f3lo a los pacientes en los que fracas\u00f3 el tratamiento con bosutinib por falta de eficacia se les ofreci\u00f3 la posibilidad de cambiar a asciminib. A los pacientes que interrumpieron el tratamiento con bosutinib por intolerancia (o cualquier otro motivo distinto de la falta de eficacia) no se les permiti\u00f3 cambiar a asciminib. En el caso de asciminib, no se permiti\u00f3 el aumento de la dosis m\u00e1s all\u00e1 de la dosis est\u00e1ndar de 40 mg dos veces al d\u00eda. El nivel de dosis inicial de asciminib de 40 mg dos veces al d\u00eda pod\u00eda reducirse a 20 mg dos veces al d\u00eda (nivel de dosis -1). La dosis inicial de bosutinib de 500 mg una vez al d\u00eda pod\u00eda reducirse a 400 mg una vez al d\u00eda (nivel de dosis -1) o 300 mg una vez al d\u00eda (nivel de dosis -2).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Entre el 15 de noviembre de 2017 al 4 de diciembre de 2019, se reclut\u00f3 una cohorte de 233 participantes y se asignaron aleatoriamente en dos grupos de tratamiento. La edad mediana fue de 52 a\u00f1os (rango: 19-83), con un 18,9% mayores de 65 a\u00f1os. Aproximadamente la mitad fueron varones (48,5%). La mayor\u00eda fueron de raza blanca (74,7%) y casi todos (98,7%) ten\u00edan un ECOG 0-1.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Ambos brazos fueron balanceados, excepto respecto a la proporci\u00f3n de hombres (asciminib 52,2% vs bosutinib 40,8%) y de pacientes latinos (9,6% vs 22,4%).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La poblaci\u00f3n consisti\u00f3 en pacientes muy pretratados, con la mitad (48,1%) en tercera l\u00ednea de tratamiento y la otra mitad en cuarta o posterior. La mayor\u00eda (64%) fueron elegibles por falta de eficacia del \u00faltimo ITC y el 35% por falta de tolerabilidad. Hubo ligeras diferencias entre el brazo de asciminib y el de bosutinib respecto al n\u00famero de l\u00edneas de tratamiento anteriores (52,2% de pacientes con 2 ITCs previos vs 39,5%), discontinuaci\u00f3n del anterior ITC por falta de eficacia (60% vs 71%) y la proporci\u00f3n de pacientes que hab\u00edan recibido previamente nilotinib (66,2% vs 73,7%) y ponatinib (14,6% vs 23,7%).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Eficacia<\/strong><\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>El <u>objetivo primario<\/u> fue la tasa de respuesta molecular mayor (<strong>RMM<\/strong>) esto es, BCR-ABL1 &lt;0,10%, a las <strong>24 semanas<\/strong> en pacientes que no hab\u00edan presentado fallo del tratamiento (falta de eficacia o discontinuaci\u00f3n por cualquier motivo).<\/li>\n<li>Las variables secundarias fueron <u>tasa de respuesta molecular mayor<\/u> (<strong>RMM<\/strong>) a las <strong>96 semanas.<\/strong> Otras variables secundarias (sin an\u00e1lisis confirmatorio estad\u00edstico, s\u00f3lo p nominales) fueron la respuesta citogen\u00e9tica completa (RCC) a las 24, 48 y 96 semanas; el tiempo hasta la RMM o hasta la RCC y su duraci\u00f3n, el tiempo hasta fallo del tratamiento (falta de eficacia o discontinuaci\u00f3n por cualquier motivo), la supervivencia libre de progresi\u00f3n (SLP) y la supervivencia global (SG).<\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\">Inicio del estudio: 26 octubre 2017 (primera visita de paciente). Fecha de corte de datos para la variable principal: 25 mayo de 2020. Evaluaci\u00f3n de la semana 96: 6 octubre 2021.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">M\u00e1s pacientes alcanzaron la <u>RMM<\/u> a las 24 semanas con asciminib en comparaci\u00f3n con bosutinib (25,5% vs 13,2%) con una diferencia estad\u00edsticamente significativa de 12,3% (IC 95%: 2,19 &#8211; 22,30, valor p:0,029), alcanzando el objetivo primario. A las 96 semanas estos resultados mejoraron con una diferencia de 21,74% (37,5% vs 15,7%; IC 95%: 10,53 \u2013 32,95, valor p=0,001) (anexo tabla 1).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><u>Tiempo hasta la RMM<\/u><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Entre los pacientes que alcanzaron la RMM, la respuesta fue m\u00e1s r\u00e1pida en los tratados con asciminib comparado con bosutinib (mediana de tiempo hasta RMM: 15,6 vs 24 semanas, respectivamente).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><u>Duraci\u00f3n de la RMM<\/u><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Adem\u00e1s, m\u00e1s pacientes mantuvieron la respuesta durante al menos 48 semanas en el brazo de asciminib (96,1% en el grupo de asciminib y 90% en el grupo de bosutinib) y la mayor\u00eda (96,7%, IC del 95%: 87,4-99,2) de los que recibieron asciminib mantuvieron la RMM durante al menos 72 semanas.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><u>Tasa de Respuesta Citogen\u00e9tica Completa (RCC)<\/u><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Las tasas de RCC en la semana 24 y en la semana 24 (basadas en pacientes que no estaban en RCC al inicio) fueron ambas del 40,8% en el brazo de asciminib en comparaci\u00f3n con el 24,2% en el brazo de bosutinib. La diferencia de tratamiento en la tasa de RCC fue del 17,3% (95%: 3,62-30,99, p=0,019).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><u>Tiempo hasta RCC y duraci\u00f3n RCC<\/u><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En este caso la velocidad de respuesta fue similar (mediana de aproximadamente 24 semanas en ambos) aunque tambi\u00e9n mayor proporci\u00f3n de pacientes mantuvieron la respuesta durante al menos 72 semanas con asciminib (97,8% [IC del 95%: 85,6-99,7] en el grupo de asciminib y 81,3% [41,5-95,2] en el grupo de bosutinib).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Fecha corte datos 6 de octubre 2021:\u00a0 En el \u00faltimo an\u00e1lisis de la semana 96, tras una mediana de seguimiento de 2,3 a\u00f1os, el riesgo de fallo de tratamiento fue un 56% menor con asciminib (HR=0,44, IC 95%: 0,3-0,6; p&lt;0,0001), siendo la mediana de tiempo hasta fallo considerablemente mayor con asciminib (2 a\u00f1os vs 6 meses). La discontinuaci\u00f3n del tratamiento fue menos frecuente en el grupo de asciminib (37,6% vs 69,7%), tanto por falta de eficacia (21 vs 31,6%) como por efectos adversos (5,1 vs 21%) (1). A la semana 96, el 53,5% de los pacientes del grupo asciminib continuaban recibiendo el tratamiento de estudio, frente a un 19,7% en el grupo bosutinib.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Seguridad<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En el estudio ASCEMBL, a pesar de que la mediana de exposici\u00f3n a asciminib fue 3 veces mayor (103,14 vs 30,5 semanas), la proporci\u00f3n de pacientes con reducciones e interrupciones de dosis (39,1% vs 46,1% y 53,2% vs 73,7%, respectivamente) y la incidencia de eventos adversos serios, grado \u22653, fue menor con asciminib que con bosutinib (50,6% vs 60,5%). La discontinuaci\u00f3n del tratamiento fue menos frecuente en el grupo de asciminib (37,6% vs 69,7%), tanto por falta de eficacia (21 vs 31,6%) como por efectos adversos (5,8 vs 21,1%).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Las reacciones adversas (RA) m\u00e1s frecuentes (incidencia \u226520%) de cualquier grado con asciminib fueron dolor musculoesquel\u00e9tico (37,1%), infecciones respiratorias de v\u00edas altas (28,1%), trombocitopenia (27,5%), fatiga (27,2%), dolor de cabeza (24,2%), artralgia (21,6 %), elevaci\u00f3n de las enzimas pancre\u00e1ticas (21,3%), dolor abdominal (21,3%), diarrea (20,5%) y n\u00e1useas (20,2%) (13).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Las RA m\u00e1s frecuentes de grado \u22653 (incidencia \u22655%) con asciminib fueron trombocitopenia (18,5%), neutropenia (15,7%), elevaci\u00f3n de las enzimas pancre\u00e1ticas (12,4%), hipertensi\u00f3n (8,7%) y anemia (5,3%). Las reacciones adversas graves (RAG) sucedieron en el 12,4% de los pacientes que recibieron asciminib. Las RAG m\u00e1s frecuentes (incidencia \u22651%) fueron derrame pleural (2,5%), infecciones respiratorias de v\u00edas bajas (2,2%), trombocitopenia (1,7%), pirexia (1,4%), pancreatitis (1,1%), dolor tor\u00e1cico no-cardiaco (1,1%) y v\u00f3mitos (1,1%).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>CONCLUSIONES<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Puede concluirse que el estudio ASCEMBL cumpli\u00f3 su objetivo primario. Asciminib present\u00f3 una tasa de MMR del 25,5% en comparaci\u00f3n con el 13,2% en el brazo de bosutinib tras 24 semanas de tratamiento; diferencia del12,2% (IC del 95%: 2,19; 22,30; valor p de dos caras: 0,029) (seg\u00fan la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel de dos caras estratificada por el estado de RMM al inicio).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En la definici\u00f3n de la variable principal (RMM a la semana 24) se consider\u00f3 fallo al tratamiento tanto la falta de eficacia como la discontinuaci\u00f3n por cualquier motivo, de manera que las diferencias entre asciminib y bosutinib podr\u00edan haber sido a expensas de una mayor proporci\u00f3n de discontinuaciones por motivos distintos a la falta de eficacia en el brazo de bosutinib. No obstante, el CHMP consider\u00f3 que la superioridad en eficacia de asciminib frente a bosutinib queda demostrada con el resultado la variable secundaria clave (RMM a la semana 96).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Otros criterios de valoraci\u00f3n secundarios apoyan tambi\u00e9n el an\u00e1lisis primario a favor de asciminib con una mediana de tiempo hasta la RMM m\u00e1s corta (12,7 semanas frente a 14,3 semanas para bosutinib), una mayor duraci\u00f3n de la RMM (la proporci\u00f3n estimada de pacientes que mantuvieron su RMM durante al menos 48 semanas fue del 96,1% (IC del 95%: 85,4, 99,0) en el brazo de asciminib frente al 90,0% (IC del 95%: 47,3, 98,5) en el brazo de bosutinib).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La eficacia de asciminib no se ha comparado directamente con otros ITC disponibles en 3\u00aa l\u00ednea (nilotinib, dasatinib o ponatinib). A diferencia de bosutinib y ponatinib, asciminib dispone de un ensayo cl\u00ednico aleatorizado y controlado en la tercera l\u00ednea y posteriores de la LMC.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">De acuerdo a los resultados de superioridad del estudio ASCEMBL, se considera que asciminib es una alternativa preferente al bosutinib en pacientes intolerantes a 2 o m\u00e1s ITC.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Es especialmente relevante que, aunque te\u00f3ricamente al unirse al bolsillo de miristoilo de ABL podr\u00eda ser eficaz frente a mutaciones en el sitio de uni\u00f3n al ATP (en contraste con el resto de ITC disponibles actualmente, que se dirigen al dominio de acci\u00f3n del ATP), cl\u00ednicamente no ha sido evaluado frente al est\u00e1ndar ponatinib en pacientes con LMC resistente a los ITC comunes ni tampoco ha sido evaluado en pacientes con la mutaci\u00f3n T315I en el ensayo de registro ASCEMBL (en el estudio fase I X2101 se incluyeron pacientes con la mutaci\u00f3n T315I, que se trataron con una dosis de asciminib de 200 mg cada 12 h. Sin embargo, la EMA no tuvo en cuenta los resultados en estos pacientes para la evaluaci\u00f3n de la eficacia del f\u00e1rmaco.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">De forma te\u00f3rica, frente al resto de ITC aprobados (que no son selectivos frente BCR::ABL) , por su distinto mecanismo de acci\u00f3n, podr\u00eda proporcionar mejor tolerabilidad al no presentar actividad \u201coff target\u201d inhibitoria de otras cinasas (como Src, PDGFR o KIT) y ser \u00fatil tras la ocurrencia de efectos adversos producidos por otros ITC (como el derrame pleural con dasanitib, la diarrea y toxicidad hep\u00e1tica con bosutinib o los eventos cardiovasculares con nilotinib y ponatinib) aunque debe tenerse en cuenta que muchos de estas complicaciones pueden evitarse con una adecuada selecci\u00f3n de los pacientes y un manejo en la m\u00ednima dosis eficaz.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El perfil de seguridad fue favorable en relaci\u00f3n al de bosutinib dada la menor incidencia y gravedad de EA, salvo la trombocitopenia, con menor requerimiento de ajustes e interrupciones del tratamiento, aunque debe tenerse en cuenta que la dosis de bosutinib utilizada (500 mg), a pesar de ser la autorizada, puede presentar problemas de tolerabilidad siendo las reducciones de dosis necesarias y m\u00e1s eficaces en algunos pacientes al evitar la discontinuaci\u00f3n (18,19). Por otro lado, debe considerarse que el tama\u00f1o de la base de datos de seguridad es limitado (N=356) y se esperan datos de seguridad a m\u00e1s largo plazo. Comparado con bosutinib, se reportaron menos EA gastrointestinales y hepatotoxicidad. El perfil de seguridad es dominado por los EA hematol\u00f3gicos (trombocitopenia -siendo est\u00e1 m\u00e1s frecuente con asciminib- y neutropenia). Los efectos relacionados con la mielosupresi\u00f3n, como infecci\u00f3n (39,7%) y hemorragia (10%), fueron generalmente reversibles y manejados con la interrupci\u00f3n temporal del tratamiento.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><a href=\"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/imagenes\/publicaciones\/2024\/asciminib.pdf\"><strong>Ver anexo<\/strong><\/a><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>REFERENCIAS<\/strong><\/p>\n<ol>\n<li style=\"text-align: justify;\">European Medicines Agency (EMA). Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Assessment report Asciminib. Procedimiento No EMEA\/H\/C\/005605\/0000. 23 Junio 2022. Disponible en https:\/\/www.ema.europa.eu\/en\/documents\/assessment-report\/scemblix-epar-public-assessment-report_en.pdf. [Internet]. [citado 12 de mayo de 2024]. Disponible en: https:\/\/www.ema.europa.eu\/en\/documents\/assessment-report\/scemblix-epar-public-assessment-report_en.pdf<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Jabbour E, Kantarjian H. Chronic myeloid leukemia: 2022 update on diagnosis, therapy, and monitoring. Am J Hematol [Internet]. 2022 [citado 12 de mayo de 2024];97(9):1236-56. Disponible en: https:\/\/onlinelibrary.wiley.com\/doi\/abs\/10.1002\/ajh.26642<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Hijiya N, Schultz KR, Metzler M, Millot F, Suttorp M. Pediatric chronic myeloid leukemia is a unique disease that requires a different approach. Blood. 28 de enero de 2016;127(4):392-9.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Castagnetti F, Gugliotta G, Baccarani M, Breccia M, Specchia G, Levato L, et\u00a0al. Differences among young adults, adults and elderly chronic myeloid leukemia patients. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol. enero de 2015;26(1):185-92.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Pemmaraju N, Cortes J. Chronic myeloid leukemia in adolescents and young adults: patient characteristics, outcomes and review of the literature. Acta Haematol. 2014;132(3-4):298-306.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Pemmaraju N, Kantarjian H, Shan J, Jabbour E, Quintas-Cardama A, Verstovsek S, et\u00a0al. Analysis of outcomes in adolescents and young adults with chronic myelogenous leukemia treated with upfront tyrosine kinase inhibitor therapy. Haematologica. julio de 2012;97(7):1029-35.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Iezza M, Cortesi S, Ottaviani E, Mancini M, Venturi C, Monaldi C, et\u00a0al. Prognosis in Chronic Myeloid Leukemia: Baseline Factors, Dynamic Risk Assessment and Novel Insights. Cells. 23 de junio de 2023;12(13):1703.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Soverini S, Martinelli G, Rosti G, Bassi S, Amabile M, Poerio A, et\u00a0al. ABL mutations in late chronic phase chronic myeloid leukemia patients with up-front cytogenetic resistance to imatinib are associated with a greater likelihood of progression to blast crisis and shorter survival: a study by the GIMEMA Working Party on Chronic Myeloid Leukemia. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 20 de junio de 2005;23(18):4100-9.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Sociedad Espa\u00f1ola de Hematolog\u00eda y Hemoterapia. Informe de Posici\u00f3n de la SEHH Asciminib en leucemia mieloide cr\u00f3nica (LMC) [Internet]. 2022 [citado 29 de noviembre de 2022]. Disponible en: https:\/\/www.sehh.es\/publicaciones\/informes-de-posicion-de-la-sehh-ips\/125297-asciminib-en-leucemia-mieloide-cronica-lmc.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT, Schiffer C, Apperley JF, Cervantes F, et\u00a0al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia. abril de 2020;34(4):966-84.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Silver RT, Woolf SH, Hehlmann R, Appelbaum FR, Anderson J, Bennett C, et\u00a0al. An evidence-based analysis of the effect of busulfan, hydroxyurea, interferon, and allogeneic bone marrow transplantation in treating the chronic phase of chronic myeloid leukemia: developed for the American Society of Hematology. Blood. 1 de septiembre de 1999;94(5):1517-36.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Gonz\u00e1lez PJ. Informe de Posicionamiento Terap\u00e9utico de asciminib (Scemblix\u00ae) en leucemia mieloide cr\u00f3nica en fase cr\u00f3nica con cromosoma Filadelfia positivo (LMC-FC Ph+) previamente tratado con dos o m\u00e1s inhibidores de la tirosina cinasa.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Ficha t\u00e9cnica de Scemblix\u00ae (asciminib). Disponible en: https:\/\/cima.aemps.es\/cima\/pdfs\/es\/ft\/1221670002\/FT_1221670002.html.pdf.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">R\u00e9a D, Mauro MJ, Boquimpani C, Minami Y, Lomaia E, Voloshin S, et\u00a0al. A phase 3, open-label, randomized study of asciminib, a STAMP inhibitor, vs bosutinib in CML after 2 or more prior TKIs. Blood. 25 de noviembre de 2021;138(21):2031-41.<\/li>\n<\/ol>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Asciminib: nuevo inhibidor de la tirosina cinasa para el tratamiento de la Leucemia Mieloide Cr\u00f3nica. Revisi\u00f3n de la evidencia Autor principal: Carlos Ignacio D\u00edaz-Calder\u00f3n Horcada Vol. XIX; n\u00ba 13; 386<\/p>\n","protected":false},"author":2,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"categories":[89],"tags":[],"class_list":["post-77320","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-farmacologia","no-featured-image-padding"],"acf":[],"yoast_head":"<!-- This site is optimized with the Yoast SEO plugin v26.6 - https:\/\/yoast.com\/wordpress\/plugins\/seo\/ -->\n<title>Asciminib: nuevo inhibidor de la tirosina cinasa para el tratamiento de la Leucemia Mieloide Cr\u00f3nica. Revisi\u00f3n de la evidencia<\/title>\n<meta name=\"description\" content=\"Asciminib: nuevo inhibidor de la tirosina cinasa para el tratamiento de la Leucemia Mieloide Cr\u00f3nica. 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