{"id":77373,"date":"2024-07-10T09:26:28","date_gmt":"2024-07-10T07:26:28","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=77373"},"modified":"2024-07-08T09:19:45","modified_gmt":"2024-07-08T07:19:45","slug":"utilidad-clinica-de-los-biomarcadores-en-el-diagnostico-y-manejo-de-sepsis-en-personas-adultas-no-embarazadas-una-revision-bibliografica","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/utilidad-clinica-de-los-biomarcadores-en-el-diagnostico-y-manejo-de-sepsis-en-personas-adultas-no-embarazadas-una-revision-bibliografica\/","title":{"rendered":"Utilidad cl\u00ednica de los biomarcadores en el diagn\u00f3stico y manejo de sepsis en personas adultas no embarazadas. Una revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica"},"content":{"rendered":"

Utilidad cl\u00ednica de los biomarcadores en el diagn\u00f3stico y manejo de sepsis en personas adultas no embarazadas. <\/strong>Una revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica<\/strong><\/p>\n

Autor principal: Jean Carlo Bol\u00edvar Z\u00fa\u00f1iga<\/p>\n

Vol. XIX; n\u00ba 13; 402<\/p>\n

Clinical utility of biomarkers in the diagnosis and management of sepsis in non-pregnant adults. <\/strong>A bibliographic review<\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n: 09\/06\/2024<\/p>\n

Fecha de aceptaci\u00f3n: 04\/07\/2024<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. N\u00famero 13 Primera quincena de Julio de 2024 \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XIX; n\u00ba 13; 402<\/p>\n

Autores:<\/strong><\/p>\n

Dr. Jean Carlo Bol\u00edvar Z\u00fa\u00f1iga, investigador independiente, San Jos\u00e9, Costa Rica1 <\/sup>(principal)<\/p>\n

Dr. Jos\u00e9 Miguel Gamboa Alvarado, investigador independiente, San Jos\u00e9, Costa Rica.2<\/sup><\/p>\n

Dr. William Casasola Salas, investigador independiente, San Jos\u00e9, Costa Rica.3<\/sup><\/p>\n

Dr. Maximiliano Peralta Irola, investigador independiente, San Jos\u00e9, Costa Rica.4<\/sup><\/p>\n

1, 2, 3 <\/sup>M\u00e9dico General, Facultad de Medicina, graduado de la Universidad de Costa Rica (UCR)<\/p>\n

    \n
  1. ORCID: https:\/\/orcid.org\/0009-0007-9117-504X<\/a><\/li>\n
  2. ORCID: https:\/\/orcid.org\/0009-0002-8844-6594<\/a><\/li>\n
  3. ORCID: https:\/\/orcid.org\/0009-0000-0407-4224<\/a><\/li>\n<\/ol>\n

    4 <\/sup>Me\u0301dico General, Facultad de Medicina, graduado de la Universidad de Ciencias Me\u0301dicas (UCIMED)<\/p>\n

    \u00a0 \u00a0 \u00a04. ORCID: https:\/\/orcid.org\/0009-0001-9882-5937<\/a><\/p>\n

    Resumen<\/strong><\/p>\n

    La sepsis constituye una respuesta sist\u00e9mica del hu\u00e9sped ante un agente infeccioso a trav\u00e9s de mecanismos inmunol\u00f3gicos y metab\u00f3licos que determinan la disfunci\u00f3n celular, la cual asocia una mortalidad del 15-50%. El shock s\u00e9ptico se caracteriza por una disfunci\u00f3n circulatoria y metab\u00f3lica que manifiesta hipotensi\u00f3n de forma persistente a pesar de la reanimaci\u00f3n con fluidos y requiere vasopresores para mantener una PAM ><\/u>65 mmHg y con hiperlactatemia ><\/u>2 mmol\/L. La evidencia actual indica que si la sepsis es correctamente diagnosticada y tratada en la primera hora de infecci\u00f3n la supervivencia alcanza >80%, mientras que tras 6 horas del inicio disminuye a 30%. Los biomarcadores pueden tener utilidad en el abordaje diagn\u00f3stico y terap\u00e9utico de la sepsis, ya que proporcionan informaci\u00f3n adicional a la HC y el EF. Se ha demostrado la eficiencia diagn\u00f3stica y pron\u00f3stica de la PCT en dicha entidad, as\u00ed como en la decisi\u00f3n de descontinuar la ATB. Actualmente existen biomarcadores emergentes que podr\u00edan tener un papel en el ejercicio cl\u00ednico, dentro de los cuales destacan el cfDNA, MDW, ILE, IL-6, INL, neutr\u00f3filo CD64, presepsina, mr-proADM prote\u00edna C y VMP. No obstante, identificar un biomarcador id\u00f3neo para sepsis resulta complejo debido al entrecruzamiento fisiopatol\u00f3gico entre mecanismos procoagulantes, proinflamatorios y antiinflamatorios. De manera que ninguno ha demostrado que, por s\u00ed solo, prediga la evoluci\u00f3n y el desenlace cl\u00ednico de forma oportuna, sin embargo, la combinaci\u00f3n de distintos biomarcadores junto con sistemas de clasificaci\u00f3n cl\u00ednica resulta en una mayor eficiencia diagn\u00f3stica y valor predictivo de mortalidad en personas con sospecha de sepsis y\/o shock s\u00e9ptico.<\/p>\n

    Palabras clave<\/strong><\/p>\n

    Biomarcador, diagn\u00f3stico, mortalidad, sepsis, shock s\u00e9ptico.<\/p>\n

    Abstract<\/strong><\/p>\n

    Sepsis constitutes a systemic response of the host to an infectious agent through immunological and metabolic mechanisms that determine cellular dysfunction, which is associated with a mortality of 15-50%. Septic shock is characterized by circulatory and metabolic dysfunction that manifests persistent hypotension despite fluid resuscitation and requires vasopressors to maintain a mean arterial pressure >65 mmHg and with hyperlactatemia >2 mmol\/L. Current evidence indicates that if sepsis is correctly diagnosed and treated in the first hour of infection, survival reaches >80%, while after 6 hours of onset it decreases to 30%. Biomarkers may be useful in the diagnostic and therapeutic approach to sepsis, since they provide additional information to the clinical history and physical examination. The diagnostic and prognostic efficiency of procalcitonin has been demonstrated in this entity, as well as in the decision to discontinue antibiotics. Currently, there are emerging biomarkers that could play a role in clinical practice, among which circulating free DNA, monocyte distribution width, leukocyte\/eosinophil ratio, interleukin-6, neutrophil\/lymphocyte ratio, neutrophil CD64, presepsin, mid-regional pro-adrenomedullin, protein C and mean platelet volume stand out. However, identifying an ideal biomarker for sepsis is complex due to the pathophysiological intersection between procoagulant, proinflammatory and antiinflammatory mechanisms. Thus, none of them have been shown to predict the evolution and clinical design in a timely manner, however, the combination of different biomarkers together with clinical classification systems results in greater diagnostic efficiency and predictive value of mortality in people with suspicion of sepsis and\/or septic shock.<\/p>\n

    Keywords<\/strong><\/p>\n

    Biomarker, diagnosis, mortality, sepsis, septic shock.<\/p>\n

    Declaraci\u00f3n de buenas pr\u00e1cticas.<\/strong><\/p>\n

    Los autores de este manuscrito declaran que:<\/p>\n

    Todos ellos han participado en su elaboraci\u00f3n y no tienen conflictos de inter\u00e9s.<\/p>\n

    La investigaci\u00f3n se ha realizado siguiendo las pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n relacionada con la salud en seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS).<\/p>\n

    El manuscrito es original y no contiene plagio.<\/p>\n

    El manuscrito no ha sido publicado en ning\u00fan medio y no est\u00e1 en proceso de revisi\u00f3n en otra revista.<\/p>\n

    Han obtenido los permisos necesarios para las im\u00e1genes y gr\u00e1ficos utilizados.<\/p>\n

    Han preservado las identidades de los pacientes.<\/p>\n

    Abreviaturas<\/strong><\/p>\n

    ATB: <\/strong>antibioticoterapia | SCCM<\/strong>: Sociedad de Medicina del Cuidado Cr\u00edtico | ESICM<\/strong>: Sociedad Europea de Medicina de Cuidado Intensivo | SOFA<\/strong>: evaluaci\u00f3n secuencial de insuficiencia org\u00e1nica | qSOFA<\/strong>: evaluaci\u00f3n secuencial de insuficiencia org\u00e1nica r\u00e1pida | PAM<\/strong>: presi\u00f3n arterial media | SEM<\/strong>: servicio de emergencias m\u00e9dicas | HC<\/strong>: historia cl\u00ednica | EF<\/strong>: examen f\u00edsico | AF<\/strong>: \u00e1cido f\u00f3lico | ROS<\/strong>: especies reactivas de ox\u00edgeno | FiO2<\/strong>: fracci\u00f3n inspirada de ox\u00edgeno | PA<\/strong>: presi\u00f3n arterial | BE<\/strong>: base est\u00e1ndar | APACHE<\/strong>: evaluaci\u00f3n de la fisiolog\u00eda aguda y salud cr\u00f3nica | SAPS<\/strong>: escala simplificada de fisiolog\u00eda aguda | UCI<\/strong>: Unidad de Cuidados Intensivos | cfDNA: <\/strong>ADN circulante | SRE<\/strong>: sistema reticuloendotelial | nDNA: <\/strong>ADN nuclear | mDNA: <\/strong>ADN mitocondrial | PRR<\/strong>: receptores de reconocimiento de patrones | PCT<\/strong>: procalcitonina | DOR<\/strong>: raz\u00f3n de probabilidad diagn\u00f3stica | SRIS<\/strong>: s\u00edndrome de respuesta inflamatoria sist\u00e9mica | ON: <\/strong>\u00f3xido n\u00edtrico | TNF-\u03b1<\/strong>: factor de necrosis tumoral alfa | IL-1<\/strong>: interleucina-1 | ADE<\/strong>: amplitud de distribuci\u00f3n eritrocitaria | MDW<\/strong>: amplitud de distribuci\u00f3n de monocitos | PAMPs<\/strong>: patrones moleculares asociados a pat\u00f3genos | NRBC<\/strong>: eritrocitos nucleados | MO<\/strong>: m\u00e9dula \u00f3sea | ILE<\/strong>: \u00edndice leucocitos\/eosin\u00f3filos | RFA<\/strong>: reactantes de fase aguda | CRTH2<\/strong>:\u00a0\u00a0 mol\u00e9cula hom\u00f3loga del receptor expresada en linfocitos Th2 | CCR3<\/strong>: receptor de quimiocinas CC tipo 3 | PCR<\/strong>: prote\u00edna C reactiva | VPP<\/strong>: valor predictivo positivo |\u00a0 INL<\/strong>: \u00cdndice Neutr\u00f3filos\/Linfocitos | IL-6<\/strong>: interleucina-6 | PFA<\/strong>: prote\u00ednas de fase aguda | Fc<\/strong>: fragmento cristalizable | IgG<\/strong>: inmunoglobulina G | LPS<\/strong>: lipopolisac\u00e1ridos | IL-8<\/strong>: interleucina 8 | IL-12<\/strong>: interleucina 12 | IFN-\u03b3<\/strong>: interfer\u00f3n gama | VPN<\/strong>: valor predictivo negativo | ERC<\/strong>: enfermedad renal cr\u00f3nica | MR-proADM<\/strong>: ProAdrenomedulina | ADM<\/strong>: adrenomedulina | CONUT<\/strong>: escala control nutricional | DOM<\/strong>: disfunci\u00f3n org\u00e1nica m\u00faltiple | PC<\/strong>: prote\u00edna C | aPC<\/strong>: prote\u00edna C activada | DAMPs<\/strong>: patr\u00f3n molecular asociado a da\u00f1o | CID<\/strong>: coagulaci\u00f3n intravascular diseminada | sEPCR<\/strong>: receptor soluble endotelial de la prote\u00edna C | VES<\/strong>: Velocidad de eritrosedimentaci\u00f3n | VMP<\/strong>: Volumen Medio Plaquetario | PMP<\/strong>: Prote\u00ednas microbicidas plaquetarias.<\/p>\n

    Metodolog\u00eda<\/strong><\/p>\n

    El desarrollo del presente estudio conlleva la b\u00fasqueda de estudios transversales, cohortes retrospectivos y prospectivos, revisiones sistem\u00e1ticas, metaan\u00e1lisis y gu\u00edas de manejo cl\u00ednico de acceso libre al texto completo en Pubmed y Scielo. Se utilizaron las siguientes palabras clave: biomarcador, diagn\u00f3stico, mortalidad, sepsis, shock s\u00e9ptico. Se decide seleccionar publicaciones con resultados en ingl\u00e9s y espa\u00f1ol que contemplen estudios relacionados con el uso de biomarcadores en el diagn\u00f3stico y manejo de sepsis y shock s\u00e9ptico en humanos adultos desde el 1 de enero de 2019 hasta el 16 de abril de 2024.<\/p>\n

    Introducci\u00f3n<\/strong><\/p>\n

    La sepsis constituye una respuesta sist\u00e9mica del hu\u00e9sped ante un agente infeccioso a trav\u00e9s de mecanismos inmunol\u00f3gicos y metab\u00f3licos que determinan la disfunci\u00f3n celular (1). Este proceso interfiere con la distribuci\u00f3n del flujo sangu\u00edneo sist\u00e9mico mediante mecanismos como vasodilataci\u00f3n, trastornos de micro circulaci\u00f3n y coagulaci\u00f3n, entre otros (2). Actualmente representa una de las principales causas de muerte en pacientes cr\u00edticamente enfermos, con una mortalidad hospitalaria que oscila entre 15-50% (2, 3, 4). Dicho valor muestra un crecimiento exponencial que se atribuye al envejecimiento, enfermedades cr\u00f3nicas, inmunodepresi\u00f3n, uso indiscriminado de antimicrobianos, bacterias multirresistentes, corticoides, dispositivos intravasculares y quimioterap\u00e9uticos (1, 5).<\/p>\n

    Los s\u00edntomas y signos espec\u00edficos de sepsis podr\u00edan no ser cl\u00ednicamente evidentes al inicio, adem\u00e1s, el diagn\u00f3stico microbiol\u00f3gico puede tardar incluso d\u00edas. No obstante, si no se inicia un tratamiento en\u00e9rgico con fluidoterapia, f\u00e1rmacos vasoactivos y antibioticoterapia (ATB) emp\u00edrica se incrementa el riesgo de fallo multiorg\u00e1nico y consecuente fallecimiento (6). El diagn\u00f3stico temprano constituye la medida con mayor impacto en la sobrevida de pacientes (7). Asimismo, la capacidad de comprender los factores predisponentes para desenlaces adversos en sepsis grave ayuda a la estratificaci\u00f3n del riesgo y promueve la utilizaci\u00f3n adecuada de los protocolos de tratamiento temprano (3, 6).<\/p>\n

    En 2016 la Sociedad de Medicina del Cuidado Cr\u00edtico (SCCM) y la Sociedad Europea de Medicina de Cuidados Intensivos (ESICM) establecieron en conjunto la definici\u00f3n de sepsis 3.0 como una disfunci\u00f3n org\u00e1nica potencialmente mortal ocasionada por una respuesta desregulada del anfitri\u00f3n a un proceso infeccioso. El diagn\u00f3stico en pacientes de cuidados intensivos con infecci\u00f3n o sospecha de infecci\u00f3n se basa en una puntuaci\u00f3n de la evaluaci\u00f3n secuencial de insuficiencia org\u00e1nica (SOFA) ><\/u>2, sin embargo, en ciertos contextos cl\u00ednicos se utiliza como herramienta abreviada el quick SOFA (qSOFA). La poblaci\u00f3n con alto riesgo de sepsis se distingue cuando se cumplen ><\/u>2 criterios de dicha escala, no obstante, se ha visto que el qSOFA presenta una alta especificidad con una pobre sensibilidad, de manera que no resulta \u00fatil en el diagn\u00f3stico temprano de sepsis (5)<\/p>\n

    El shock s\u00e9ptico se caracteriza por una disfunci\u00f3n circulatoria y metab\u00f3lica que asocia hipotensi\u00f3n de forma persistente a pesar de la reanimaci\u00f3n con fluidos y requiere vasopresores para mantener una PAM ><\/u>65 mmHg, con hiperlactatemia ><\/u>2 mmol\/L en ausencia de hipovolemia (8, 9). Esta entidad constituye la complicaci\u00f3n m\u00e1s severa de un proceso infeccioso, manifest\u00e1ndose a trav\u00e9s de una respuesta inflamatoria sist\u00e9mica e inmunol\u00f3gica, cuya cl\u00ednica corresponde con una temperatura corporal >38\u00b0C o <36\u00b0C, frecuencia cardiaca >90 latidos por minuto, frecuencia respiratoria >20 respiraciones por minuto, leucocitosis >12000 cel\/\u00b5L o leucopenia <4000 cel\/\u00b5L, adem\u00e1s de modificaciones en el equilibrio \u00e1cido base (8).<\/p>\n

    Los hemocultivos se consideran el est\u00e1ndar de oro en el diagn\u00f3stico de sepsis, sin embargo, sus resultados tardan varios d\u00edas y a menudo se producen falsos negativos como consecuencia del uso de ATB\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 (10, 11). Presentan una rentabilidad diagn\u00f3stica que var\u00eda entre 2-20% y su obtenci\u00f3n solo se realiza en el 15% de los pacientes con sospecha de infecci\u00f3n que ingresan al servicio de emergencias m\u00e9dicas (SEM) (12). La evidencia actual indica que si la sepsis es correctamente diagnosticada y tratada en la primera hora de infecci\u00f3n la supervivencia alcanza >80%, mientras que tras 6 horas del inicio disminuye a 30% (5). La causa de la sepsis tambi\u00e9n debe considerarse para un mejor diagn\u00f3stico y manejo, ya que, adem\u00e1s de bacterias, la etiolog\u00eda se puede atribuir a virus, par\u00e1sitos y hongos (10). Con base en lo anterior se reconoce la necesidad de utilizar biomarcadores para el diagn\u00f3stico y manejo temprano de pacientes s\u00e9pticos (5).<\/p>\n

    El concepto de biomarcador hace referencia a aquella mol\u00e9cula medible en una muestra biol\u00f3gica cuyos niveles representan un indicador de que un proceso es normal o patol\u00f3gico, constituyendo un predictor estad\u00edstico orientado al diagn\u00f3stico, factor de riesgo o pron\u00f3stico (1, 8). Los biomarcadores pueden tener utilidad en el abordaje diagn\u00f3stico y terap\u00e9utico de la sepsis, ya que proporcionan informaci\u00f3n adicional a la historia cl\u00ednica (HC) y el examen f\u00edsico (EF), permitiendo identificar la presencia o ausencia del cuadro e incrementando la capacidad pron\u00f3stica al estratificar su gravedad (1, 3, 6). El punto de corte a establecer depende de la situaci\u00f3n cl\u00ednica, edad, sexo, comorbilidades, foco de infecci\u00f3n y rendimiento diagn\u00f3stico deseado, asimismo se estima que la ventana de tiempo ideal para un diagn\u00f3stico inicial precoz se encuentra entre las 2-24 horas tras el inicio del est\u00edmulo bacteriano (1). Identificar un biomarcador id\u00f3neo para sepsis resulta complejo debido al entrecruzamiento fisiopatol\u00f3gico entre mecanismos pro-coagulantes, pro-inflamatorios y anti-inflamatorios (13). Por tal raz\u00f3n, el objetivo del presente estudio consiste en describir la evidencia actual en relaci\u00f3n con la utilidad cl\u00ednica de distintos biomarcadores en el diagn\u00f3stico y manejo de sepsis y shock s\u00e9ptico en personas adultas no embarazadas.<\/p>\n

    \u00c1cido f\u00f3lico y vitamina B12<\/strong><\/p>\n

    El \u00e1cido f\u00f3lico (AF) y la vitamina B12 participan en el metabolismo de la metionina, la cual es necesaria en la s\u00edntesis de ADN, contribuyendo de esta forma con la producci\u00f3n de leucocitos y eritrocitos necesarios para la defensa contra infecciones. El AF no ha sido evaluado a profundidad en personas cr\u00edticamente enfermas, no obstante, existe evidencia que demuestra una correlaci\u00f3n inversa con la severidad del cuadro cl\u00ednico, de manera que se han observado niveles reducidos en sepsis y fiebre. La contribuci\u00f3n del AF en el control de la inflamaci\u00f3n cr\u00f3nica ha sido evaluada in vitro, identificando distintos mecanismos de inducci\u00f3n de monocitos as\u00ed como la supresi\u00f3n de la inflamaci\u00f3n inducida por hipoxia. Algunos estudios in vivo respaldan que la suplementaci\u00f3n con AF podr\u00eda reducir la apoptosis inducida por el estr\u00e9s oxidativo, disminuyendo los niveles de especies reactivas de ox\u00edgeno (ROS) a trav\u00e9s de la regulaci\u00f3n negativa de la peroxidasa vascular 1 mediante cambios en la metilaci\u00f3n del ADN. Por otra parte, la administraci\u00f3n de AF, vitamina B12 y colina modifica los niveles de algunas mol\u00e9culas inflamatorias (14).<\/p>\n

    En relaci\u00f3n con el AF se ha visto que en pacientes con shock s\u00e9ptico la medici\u00f3n al ingreso y durante las primeras 72 horas puede proporcionar informaci\u00f3n pron\u00f3stica acerca del curso y desenlace cl\u00ednico. De esta manera existe literatura que respalda la asociaci\u00f3n positiva estad\u00edsticamente significativa entre los niveles de AF con la mortalidad a 28 d\u00edas, tiempo de ventilaci\u00f3n mec\u00e1nica, fracci\u00f3n inspirada de ox\u00edgeno (FiO2) e incremento de fibrin\u00f3geno en pacientes cr\u00edticos. Se propone que esto ocurre como respuesta a la disminuci\u00f3n del estado antioxidante debido a la capacidad del AF para suprimir ROS (14).<\/p>\n

    La vitamina B12 posee propiedades antioxidantes que generan un efecto ahorrador de glutati\u00f3n mediante el est\u00edmulo de la metionina sintasa y la reacci\u00f3n con radicales libres de hidr\u00f3geno y nitr\u00f3geno. Algunos autores proponen que altas dosis parenterales de B12 podr\u00edan beneficiar a personas con shock s\u00e9ptico, manifestando una mejor\u00eda de la presi\u00f3n arterial (PA), no obstante, niveles elevados de B12 tambi\u00e9n se han asociado con pobre pron\u00f3stico en personas cr\u00edticamente enfermas. De igual forma,\u00a0 los niveles plasm\u00e1ticos de B12 se han correlacionado con biomarcadores como PCR y par\u00e1metros de severidad como la escala SOFA, consider\u00e1ndose un predictor de morbilidad y mortalidad en pacientes cr\u00edticos. La elevaci\u00f3n de los niveles plasm\u00e1ticos de B12 se ha vinculado con una deficiencia intracelular secundaria al eflujo hacia el compartimento extracelular. Por tal raz\u00f3n, su estado funcional s\u00f3lo se puede evaluar mediante la actividad de las enzimas intracelulares dependientes de cobalamina (14).<\/p>\n

    Aclaramiento de lactato y d\u00e9ficit de base est\u00e1ndar <\/strong><\/p>\n

    El lactato resulta del metabolismo de la glucosa en m\u00fasculo esquel\u00e9tico, piel, cerebro, eritrocitos e intestino cuando se presentan condiciones de hipoxia tisular, consider\u00e1ndose un producto de la glic\u00f3lisis anaer\u00f3bica. El rango de normalidad en suero oscila entre 1.0-1.5 mmol\/L y su eliminaci\u00f3n se da tanto por v\u00eda hep\u00e1tica (60%) como renal (30%). En patolog\u00edas graves su producci\u00f3n aumenta en el pulm\u00f3n y los leucocitos, los cuales producen cantidades significativas durante la fagocitosis y su activaci\u00f3n en contexto de sepsis. Asimismo resulta importante la participaci\u00f3n del h\u00edgado e intestino en la hiperlactatemia secundaria a la vasoconstricci\u00f3n en estadios de hipoperfusi\u00f3n (8).<\/p>\n

    El nivel de lactato constituye un biomarcador \u00fatil en el diagn\u00f3stico, pron\u00f3stico y evoluci\u00f3n de pacientes con sepsis (8, 14). En relaci\u00f3n con la mortalidad, su sensibilidad y especificidad oscila entre 66-83% y 80-85%, respectivamente. No obstante, por s\u00ed solo carece de certeza diagn\u00f3stica, ya que representa un marcador de hipoxia y disfunci\u00f3n tisular, pero no una medida directa de la perfusi\u00f3n. Por otra parte, el d\u00e9ficit de base est\u00e1ndar (BE) se define como la cantidad de mEq (\u00e1cidos o bases) necesarios para la normalizaci\u00f3n de una alteraci\u00f3n metab\u00f3lica y el pH s\u00e9rico a una temperatura de 37\u00b0C, constituyendo un marcador viable debido a su f\u00e1cil determinaci\u00f3n a trav\u00e9s de gasometr\u00eda arterial (8).<\/p>\n

    La evaluaci\u00f3n y el monitoreo de la hipoperfusi\u00f3n celular y la acidosis resulta fundamental en el desenlace cl\u00ednico, de ah\u00ed la importancia del lactato, d\u00e9ficit de BE, llenado capilar y la puntuaci\u00f3n de escalas pron\u00f3sticas como la evaluaci\u00f3n de la fisiolog\u00eda aguda y salud cr\u00f3nica (APACHE) II y la escala simplificada de fisiolog\u00eda aguda (SAPS) II. Diversos estudios han determinado una asociaci\u00f3n estad\u00edsticamente significativa entre el aclaramiento de lactato y la persistencia de d\u00e9ficit de BE, cuyo valor pron\u00f3stico de morbilidad y mortalidad corresponde a 46.24% y 19.69%, respectivamente. De igual forma se ha visto que el d\u00e9ficit de BE <11% a las 24 horas de ingreso a la unidad de cuidados intensivos (UCI) incrementa el riesgo de muerte en shock s\u00e9ptico, al igual que el estado permanente de acidosis metab\u00f3lica secundario a lactato o aniones no medidos (8).<\/p>\n

    La marcada elevaci\u00f3n del nivel de lactato inicial y a las 24 horas en pacientes de UCI presenta una asociaci\u00f3n estad\u00edsticamente significativa con la mortalidad. Por otra parte, alguna literatura se\u00f1ala que el d\u00e9ficit de BE inicial no se comporta de esta manera. Existen investigaciones que han encontrado una correlaci\u00f3n pron\u00f3stica significativa entre el nivel m\u00e1ximo de lactato y su aclaramiento a las 12 horas, hallando una mortalidad de 65% en hiperlactatemia ><\/u>10 mmol\/L. En este contexto la evidencia sugiere que la mayor capacidad predictora de mortalidad corresponde al valor absoluto de la medici\u00f3n repetida de lactato (8).<\/p>\n

    El lactato y la BE cuantificados al ingreso a UCI permiten predecir la mortalidad en pacientes cr\u00edticos. Asimismo, su aclaramiento registrado al ingreso y a las 24 horas se asocia con mejor pron\u00f3stico y reducci\u00f3n de mortalidad en shock s\u00e9ptico. De esta manera, el aclaramiento de lactato y\/o d\u00e9ficit de base est\u00e1ndar se determina a partir de la siguiente f\u00f3rmula: [(nivel inicial – nivel posterior)\/nivel inicial x 100].\u00a0 En el estudio de Gonz\u00e1lez y colaboradores se evidencia que tanto el aclaramiento de lactato ><\/u>10% como el d\u00e9ficit de BE ><\/u>11% registrados al ingreso y a las 24 horas se relacionan con mejor pron\u00f3stico y reducci\u00f3n de mortalidad en pacientes con shock s\u00e9ptico (8).<\/p>\n

    ADN circulante<\/strong> (cfDNA)<\/p>\n

    El cfDNA corresponde a fragmentos de ADN de 50-200 pares de bases que se liberan a la circulaci\u00f3n. Su eliminaci\u00f3n ocurre a trav\u00e9s del sistema reticuloendotelial (SRE) y el ri\u00f1\u00f3n. Asimismo se ha demostrado que cuenta con una vida media corta, ya que tras una sesi\u00f3n de hemodi\u00e1lisis retorna a niveles basales en tan solo 30 minutos (15).<\/p>\n

    Los niveles s\u00e9ricos y plasm\u00e1ticos de cfDNA han demostrado utilidad pron\u00f3stica en c\u00e1ncer, trasplante de \u00f3rganos y tamizaje de anomal\u00edas fetales durante el embarazo. En muchas condiciones se origina de las c\u00e9lulas da\u00f1adas del hu\u00e9sped y se puede categorizar en ADN nuclear (nDNA) y mitocondrial (mDNA). Debido a su posible asociaci\u00f3n con da\u00f1o celular se propone como biomarcador en procesos inflamatorios infecciosos y no infecciosos. Asimismo, los fragmentos peque\u00f1os de ADN producidos por la ruptura espont\u00e1nea del cfDNA pueden activar los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) en la superficie celular y el endosoma, induciendo a trav\u00e9s de estos respuestas inmunes innatas prominentes en el contexto de sepsis (15).<\/p>\n

    La evidencia actual describe la elevaci\u00f3n de cfDNA en personas con sepsis al compararse con pacientes no s\u00e9pticos, adem\u00e1s se ha visto un mayor incremento en no sobrevivientes. El cfDNA muestra una sensibilidad y especificidad similar a la procalcitonina (PCT), con una raz\u00f3n de probabilidad diagn\u00f3stica (DOR) mayor. Cabe destacar que se ha observado su capacidad para predecir mortalidad incluso desde el ingreso al centro de salud, por tal raz\u00f3n se plantea su potencial uso diagn\u00f3stico y como predictor de mortalidad.\u00a0 En este contexto se ha propuesto que el incremento de cfDNA durante la sepsis posiblemente se debe a da\u00f1o celular, apoptosis y necrosis asociada con la activaci\u00f3n de neutr\u00f3filos (15).<\/p>\n

    Los estudios tambi\u00e9n sugieren que la utilidad del cfDNA para diferenciar entre s\u00edndrome de respuesta inflamatoria sist\u00e9mica (SRIS) y sepsis es reducida. Se propone que los niveles elevados de cfDNA en pacientes con SRIS sin pat\u00f3geno detectado podr\u00edan representar un signo temprano de r\u00e1pida progresi\u00f3n a sepsis. De igual forma se considera que niveles bajos de cfDNA en personas con sepsis se relaciona con la transici\u00f3n a la fase de recuperaci\u00f3n (15).<\/p>\n

    Alb\u00famina<\/strong><\/p>\n

    La alb\u00famina es responsable del 80% de la presi\u00f3n onc\u00f3tica del plasma. Adem\u00e1s, presenta otras caracter\u00edsticas relevantes al hablar de un paciente cr\u00edtico. Los residuos de ciste\u00edna la convierten en un potente antioxidante extracelular que neutraliza los radicales libres, de manera que la concentraci\u00f3n s\u00e9rica de alb\u00famina podr\u00eda funcionar como indicador de inflamaci\u00f3n, filtraci\u00f3n capilar y da\u00f1o por estr\u00e9s oxidativo en sepsis grave. Con base en lo anterior una infecci\u00f3n m\u00e1s severa conduce a una hipoalbuminemia m\u00e1s marcada, posiblemente debido a la reducci\u00f3n en la s\u00edntesis hep\u00e1tica o a un aumento de p\u00e9rdidas mediante prote\u00f3lisis y eliminaci\u00f3n (3).<\/p>\n

    En relaci\u00f3n con la estructura molecular de la alb\u00famina se ha visto que los dominios I y II act\u00faan como dep\u00f3sito circulante de colesterol, \u00f3xido n\u00edtrico (ON) o pigmentos biliares. En cuanto a su uni\u00f3n a ON se han descrito propiedades anticoagulantes y antitromb\u00f3ticas. Otro dato relevante lo constituye su uni\u00f3n a f\u00e1rmacos con estrecho margen terap\u00e9utico, como la fenito\u00edna y el acenocumarol. Tambi\u00e9n se asocia con la capacidad moduladora de permeabilidad capilar y cuenta con un residuo imidaz\u00f3lico que le confiere capacidad tamponadora (3).<\/p>\n

    La hipoalbuminemia se asocia con mal pron\u00f3stico tanto en enfermedades cr\u00f3nicas como agudas. La liberaci\u00f3n descontrolada de citocinas como factor de necrosis tumoral alfa (TNF-\u03b1) e interleucina 1 (IL-1) disminuyen los valores de alb\u00famina s\u00e9rica al modular su expresi\u00f3n g\u00e9nica, catabolismo y escape transcapilar. Por otra parte, el s\u00edndrome de fuga capilar ocasionado por la redistribuci\u00f3n intravascular de alb\u00famina en patolog\u00edas graves podr\u00eda incrementar el riesgo de mortalidad (3).<\/p>\n

    La alb\u00famina puede ser considerada como un predictor independiente de gravedad en casos de sepsis abdominal. Se ha documentado una relaci\u00f3n estad\u00edsticamente significativa entre valores <2.8 mg\/dL y los casos con puntaje de Mannheim >26, APACHE >15 y SOFA >6. En cuanto a la mortalidad los resultados son controversiales, ya que solo algunos estudios asocian la hipoalbuminemia con incremento de mortalidad, mientras que en otros no se alcanza la significancia estad\u00edstica (3).<\/p>\n

    Amplitud de distribuci\u00f3n eritrocitaria<\/strong> (ADE)<\/p>\n

    La ADE es un \u00edndice eritrocitario de bajo costo disponible en una prueba sangu\u00ednea de rutina, el cual constituye un biomarcador valioso en el diagn\u00f3stico de sepsis y funciona como predictor de morbilidad y mortalidad en este grupo de pacientes. Estudios recientes sugieren que el incremento de la ADE se relaciona con una mayor mortalidad. No obstante, debido a la complejidad sindr\u00f3mica de la sepsis se debe utilizar en conjunto con HC, EF y pruebas microbiol\u00f3gicas (16).<\/p>\n

    Amplitud de distribuci\u00f3n de monocitos<\/strong> (MDW)<\/p>\n

    La MDW es una medida de dispersi\u00f3n del volumen medio de monocitos que se estima con tecnolog\u00eda de volumen, conductividad y dispersi\u00f3n. En etapas tempranas de sepsis se manifiesta con cambios funcionales y morfol\u00f3gicos como respuesta a se\u00f1ales proinflamatorias originadas por patrones moleculares asociados a pat\u00f3genos (PAMPs)\u00a0 (4).<\/p>\n

    En el metaan\u00e1lisis realizado por Huang y colaboradores se encontr\u00f3 que la sensibilidad diagn\u00f3stica del MDW corresponde a 84%, significativamente mayor que la de la PCT, mientras que la especificidad resulta en 68%, siendo menor que la de la PCT. El punto de corte que muestra una mayor especificidad corresponde a ><\/u>20.3 U. Se ha propuesto que esta diferencia en especificidad se deba a la probabilidad preprueba, ya que la PCT se ordena en pacientes con una alta sospecha cl\u00ednica, no obstante, la MDW suele estar disponible para todos los pacientes (4).<\/p>\n

    En relaci\u00f3n con la precisi\u00f3n diagn\u00f3stica se observa una eficacia similar de la MDW a la de la PCT y PCR. Con base en lo anterior se propone que podr\u00eda funcionar como herramienta de tamizaje para excluir el diagn\u00f3stico de sepsis. Tambi\u00e9n se ha documentado su utilidad como predictor de progresi\u00f3n y pron\u00f3stico (4).<\/p>\n

    Eritrocitos nucleados<\/strong> (NRBC)<\/p>\n

    Los NRBC son precursores eritrocitarios inmaduros que residen en la m\u00e9dula \u00f3sea (MO) como elemento de la eritropoyesis. Resulta at\u00edpico identificarlos en la circulaci\u00f3n de personas adultas sanas, sin embargo, pueden aparecer en donadores de sangre. Su presencia indica un aumento en la eritropoyesis fuera de la MO o una disrupci\u00f3n de la barrera MO-sangre (17).<\/p>\n

    La evidencia actual describe su potencial uso como biomarcador en la detecci\u00f3n de cambios cl\u00ednicos y mortalidad en personas cr\u00edticamente enfermas. Los NRBC han sido evaluados como predictor temprano de mortalidad en pacientes quir\u00fargicos con sepsis. La evidencia sugiere un incremento del 50% de mortalidad cuando el conteo en cualquier punto de la evoluci\u00f3n es >500\/\u00b5L, asimismo se ha visto que solo sobreviven 1\/9 pacientes con un conteo >2000\/\u00b5L (17).<\/p>\n

    \u00cdndice leucocitos\/eosin\u00f3filos<\/strong> (ILE)<\/p>\n

    Los eosin\u00f3filos representan el 1-3% de los leucocitos totales, con un m\u00e1ximo de 350 cel\/\u00b5L (9). La eosinopenia constituye un biomarcador de infecci\u00f3n asociado con el desarrollo de sepsis que durante los primeros siete d\u00edas funciona como predictor de mortalidad en pacientes cr\u00edticos (1, 9).\u00a0 Existe evidencia que respalda la diferencia significativa entre la tasa de eosin\u00f3filos en procesos infecciosos en comparaci\u00f3n con enfermedades inflamatorias sist\u00e9micas o neopl\u00e1sicas (9). Esta reducci\u00f3n en el n\u00famero de eosin\u00f3filos podr\u00eda vincularse con la acci\u00f3n de citoquinas inflamatorias como el TNF-\u03b1, reactantes de fase aguda (RFA), glucocorticoides y epinefrina (1, 9).<\/p>\n

    La disminuci\u00f3n de eosin\u00f3filos acompa\u00f1ada de la reducci\u00f3n concomitante de la mol\u00e9cula hom\u00f3loga del receptor expresada en linfocitos Th2 (CRTH2) y del receptor de quimiocinas CC tipo 3 (CCR3) se ha evidenciado durante la aparici\u00f3n y mantenimiento del shock s\u00e9ptico (9). Esta eosinopenia se asocia con mayor presencia de hipoperfusi\u00f3n tisular e insuficiencia org\u00e1nica; y a trav\u00e9s de un modelo log\u00edstico multivariable se identifica su relaci\u00f3n con una probabilidad m\u00e1s alta de muerte, increment\u00e1ndose hasta 6.5 veces si estaba presente al primer d\u00eda y 63.7 veces al quinto d\u00eda (1). Asimismo constituye un predictor de mortalidad a los 28 d\u00edas con un riesgo relativo de 1.8 (9). Por otra parte, se ha documentado una elevaci\u00f3n significativa de eosin\u00f3filos a las 72 horas de inicio de tratamiento en estrecha relaci\u00f3n con una mejora cl\u00ednica de los pacientes (1).<\/p>\n

    La leucocitosis aumenta y los eosin\u00f3filos disminuyen progresivamente al ingreso y despu\u00e9s de las 72 horas, tanto en sepsis como en shock s\u00e9ptico. Los estudios sugieren que una elevaci\u00f3n del ILE despu\u00e9s de las 72 horas se relaciona significativamente con el empeoramiento del \u00edndice SOFA, resultando de utilidad como marcador pron\u00f3stico de shock s\u00e9ptico (9).<\/p>\n

    En el estudio de Est\u00e9vez y colaboradores se considera eosinopenia relativa a los valores inferiores a la media de eosin\u00f3filos. En el contexto de shock s\u00e9ptico se evidencia que el incremento del ILE presenta una sensibilidad del 80% con una especificidad de 71%. Dicho aumento se correlaciona con la elevaci\u00f3n de prote\u00edna C reactiva (PCR) y PCT, mostrando una clara utilidad como predictor cl\u00ednico. Asimismo, otra literatura describe una adecuada especificidad diagn\u00f3stica y valor predictivo positivo (VPP) en sepsis al asociar eosinopenia <40 cel\/\u00b5L con leucocitosis >10 000 cel\/\u00b5L (9).<\/p>\n

    \u00cdndice neutr\u00f3filos\/linfocitos <\/strong>(INL)<\/p>\n

    La apoptosis de c\u00e9lulas B y T durante un proceso s\u00e9ptico causa depleci\u00f3n linfocitaria. Esta linfopenia en sangre perif\u00e9rica se asocia con infecci\u00f3n nosocomial, bacteremia y mortalidad, de manera que resulta un mejor predictor que el conteo de leucocitos y neutr\u00f3filos (18).<\/p>\n

    El da\u00f1o tisular inflamatorio y el fallo org\u00e1nico durante la sepsis pueden deberse a fen\u00f3menos como neutrofilia, demarginaci\u00f3n, reclutamiento mejorado de la MO y la activaci\u00f3n sist\u00e9mica de los neutr\u00f3filos. Con base en lo anterior resulta instintivo considerar el uso del INL y otras proporciones leucocitarias como biomarcadores de disfunci\u00f3n inmunol\u00f3gica en procesos infecciosos (18).<\/p>\n

    El INL representa un biomarcador s\u00e9rico emergente para definir la gravedad y predecir algunos desenlaces adversos en pacientes cr\u00edticamente enfermos, incluyendo la mortalidad en UCI (18, 19). Distintos estudios documentan una asociaci\u00f3n estad\u00edsticamente significativa entre bacteremia e INL >12.65. Por otra parte, se ha vinculado un INL >7 con el incremento de la mortalidad en pacientes con bacteriemia o fungemia (18).<\/p>\n

    El INL preoperatorio ha sido evaluado como predictor de sepsis urinaria postoperatoria, de manera que valores >2.5 se asocian con mayor incidencia de infecci\u00f3n postoperatoria, principalmente asociadas con E.Coli. En pacientes con sepsis severa o shock s\u00e9ptico, la trayectoria del INL en las primeras 48 horas funciona como mejor predictor de mortalidad a los 28 d\u00edas en comparaci\u00f3n con la medici\u00f3n inicial aislada. Asimismo, en casos de bacteremia, un INL mayor a partir del d\u00eda 3 predice mortalidad a los 28 d\u00edas (18).<\/p>\n

    Interleucina-6<\/strong> (IL-6)<\/p>\n

    La IL-6 es un importante factor proinflamatorio en etapas iniciales. Se encarga de inducir la s\u00edntesis y secreci\u00f3n de prote\u00ednas de fase aguda (PFA), proliferaci\u00f3n y diferenciaci\u00f3n de c\u00e9lulas B y T; producci\u00f3n y activaci\u00f3n de neutr\u00f3filos; y favorece la s\u00edntesis de inmunoglobulinas. En personas sanas los niveles usualmente no exceden 7 pg\/mL, mientras que en contexto de sepsis aumenta r\u00e1pidamente alcanzando su pico dentro de las primeras 2 horas. Se ha visto que juega un papel importante en el pron\u00f3stico de enfermedades infecciosas, mostrando una mayor elevaci\u00f3n en infecciones bacterianas por gram negativos en comparaci\u00f3n con gram positivos. La evidencia indica un valor diagn\u00f3stico para sepsis inferior al de la PCT y neutr\u00f3filo CD64, con una sensibilidad del 72% y una especificidad del 70% (5).<\/p>\n

    Neutr\u00f3filo CD64 <\/strong><\/p>\n

    El neutr\u00f3filo CD64 es un receptor de alta afinidad para la porci\u00f3n del fragmento cristalizable (Fc) de la inmunoglobulina G (IgG) que se encuentra principalmente en la superficie de las c\u00e9lulas presentadoras de ant\u00edgenos como monocitos, macr\u00f3fagos y c\u00e9lulas dendr\u00edticas. Durante una infecci\u00f3n o ante la presencia de endotoxinas bacterianas los neutr\u00f3filos se exponen a lipopolisac\u00e1ridos (LPS), mol\u00e9culas del complemento, interleucina 8 (IL-8) y 12 (IL-12), interfer\u00f3n gamma (IFN-\u03b3), factor estimulante de colonias de granulocitos, TNF-\u03b1 y otras citocinas. Estas mol\u00e9culas favorecen la expresi\u00f3n de CD64 incrementando r\u00e1pidamente sus niveles hasta 10 veces y alcanzando su pico a las 4-6 horas. Los valores basales se restablecen 7 d\u00edas tras desaparecer el est\u00edmulo (5).<\/p>\n

    Existe evidencia que respalda que el neutr\u00f3filo CD64 muestra un valor diagn\u00f3stico de sepsis en pacientes adultos superior al de la PCT e IL-6, alcanzando una sensibilidad del 76-88% y una especificidad del 85-88%. De esta manera permite una mayor precisi\u00f3n diagn\u00f3stica al diferenciar entre SRIS de sepsis severa y\/o shock s\u00e9ptico en pacientes respiratorios de UCI. Por otra parte, algunos estudios cuestionan la baja sensibilidad de dicho biomarcador, destacando su alta especificidad. En dicho contexto se recalca la utilidad cl\u00ednica al valorarlo en conjunto con otros marcadores m\u00e1s sensibles, descartando la posibilidad de usarlo como prueba \u00fanica (5).<\/p>\n

    Prote\u00edna C reactiva<\/strong><\/p>\n

    En pacientes con sepsis la sensibilidad reportada va de 30-97.2% y la especificidad de 75-100%, con un VPP de 31-100% y un valor predictivo negativo (VPN) de 81-97%. Su disminuci\u00f3n posterior al inicio de tratamiento predice sobrevida (9). No obstante, su baja sensibilidad limita la precisi\u00f3n diagn\u00f3stica (10). La PCR resulta positiva tanto en sepsis como en shock s\u00e9ptico, por lo que es de poco valor pron\u00f3stico de gravedad en pacientes cr\u00edticos (9).<\/p>\n

    Presepsina<\/strong><\/p>\n

    La presepsina es un fragmento N-terminal del CD14 soluble que se libera de la superficie de c\u00e9lulas inmunes tras la estimulaci\u00f3n por pat\u00f3genos. Sus niveles s\u00e9ricos son f\u00e1cilmente detectados y se elevan en las primeras 2 horas de la instauraci\u00f3n de una infecci\u00f3n, presentando su nivel pico a las 3 horas. La interpretaci\u00f3n requiere de cuidado en condiciones cl\u00ednicas como extremos de edad (neonatos y adultos mayores), pancreatitis aguda y quemaduras. De igual forma, debido a que sufre filtraci\u00f3n glomerular y posterior reabsorci\u00f3n en el t\u00fabulo proximal, cualquier condici\u00f3n que afecte la funci\u00f3n renal tendr\u00e1 un impacto en las concentraciones plasm\u00e1ticas de presepsina (10).<\/p>\n

    El punto de corte no se encuentra claramente establecido, ya que el rango var\u00eda de 89.26 a 1315 pg\/mL, lo cual obstaculiza su aplicaci\u00f3n cl\u00ednica. Es probable que el principal factor obedezca al criterio de inclusi\u00f3n de sujetos, pues se han reportado niveles falsamente elevados en pacientes con enfermedad renal cr\u00f3nica (ERC), resucitaciones y trauma. De esta manera se contempla que para establecer un punto de corte cl\u00ednicamente \u00fatil se debe considerar la presencia de comorbilidades (10).<\/p>\n

    La sensibilidad y especificidad estad\u00edsticamente significativa de la presepsina corresponde a 86% y 79%, respectivamente. Seg\u00fan distintos an\u00e1lisis por subgrupos se ha observado una mayor sensibilidad en poblaciones no asi\u00e1ticas, as\u00ed como en estudios que utilizan un grupo control con enfermedad diferente a sepsis en comparaci\u00f3n con aquellos que contemplan poblaci\u00f3n sana. Asimismo, estudios con puntos de corte <445 ng\/L muestran una mayor sensibilidad sin diferencias significativas en especificidad. Al compararse con algunos meta an\u00e1lisis previos se ha visto que la presepsina muestra una mayor precisi\u00f3n diagn\u00f3stica que la PCT, adem\u00e1s de que su elevaci\u00f3n ocurre en etapas m\u00e1s tempranas de la sepsis (10).<\/p>\n

    Esta elevaci\u00f3n de presepsina en el contexto de sepsis de origen bacteriano est\u00e1 ampliamente descrita, sin embargo, tambi\u00e9n se ha visto en pacientes con fungemia y meningitis viral. Por tal raz\u00f3n, se recomiendan m\u00e1s estudios que eval\u00faen la utilidad cl\u00ednica de la presepsina en el diagn\u00f3stico de sepsis por hongos, virus y par\u00e1sitos (10).<\/p>\n

    Investigaciones previas han documentado que la ATB disminuye los niveles s\u00e9ricos de presepsina, de manera que su monitorizaci\u00f3n durante la primera semana de tratamiento podr\u00eda funcionar como un marcador confiable de respuesta terap\u00e9utica. Evidencia reciente respalda que el uso de presepsina para guiar la prescripci\u00f3n de ATB en sepsis resulta en una reducci\u00f3n significativa en la duraci\u00f3n del tratamiento, la estad\u00eda hospitalaria o en UCI y, consecuentemente, en los costos hospitalarios. Todo esto ocurre sin incremento en la mortalidad, empeoramiento del fallo org\u00e1nico o recurrencia de infecci\u00f3n (10).<\/p>\n

    Pro-Adrenomedulina<\/strong> (MR-proADM)<\/p>\n

    La MR-proADM constituye un fragmento pept\u00eddico de la hormona adrenomedulina (ADM). La ADM es ampliamente expresada en muchos \u00f3rganos y tejidos. Su concentraci\u00f3n plasm\u00e1tica aumenta considerablemente durante procesos patol\u00f3gicos, siendo su incremento proporcional a la severidad del cuadro. No obstante, el r\u00e1pido aclaramiento en la circulaci\u00f3n dificulta su detecci\u00f3n, por lo que, debido a su mayor estabilidad, se utiliza la MR-proADM como reflejo de los niveles de ADM. La sensibilidad y especificidad de la MR-proADM corresponde a 84% y 86% respectivamente, mostrando una mayor precisi\u00f3n que la presepsina como herramienta diagn\u00f3stica en sepsis. Adicionalmente se ha reportado que, a diferencia de la PCT, los niveles de MR-proADM no se alteran independientemente del tipo de pat\u00f3geno involucrado, sino que reflejan el da\u00f1o org\u00e1nico y la severidad de la sepsis. Por tal raz\u00f3n se plantea que podr\u00eda tener una funci\u00f3n diagn\u00f3stica y pron\u00f3stica m\u00e1s amplia y confiable (10).<\/p>\n

    El punto de corte de MR-proADM no se encuentra claramente establecido, de manera que el rango var\u00eda de 0.8 a 1.165 pg\/mL, lo cual obstaculiza su aplicaci\u00f3n cl\u00ednica. Esto podr\u00eda deberse a m\u00faltiples razones, dentro de las que se encuentran la diferencia en severidad, dise\u00f1o del estudio, condiciones cl\u00ednicas, tipo de muestra y criterios de inclusi\u00f3n de sujetos (10).<\/p>\n

    La precisi\u00f3n diagn\u00f3stica de la MR-proADM no se limita a la presencia de bacterias gram positivas y gram negativas, sino que tambi\u00e9n se ha descrito su potencial utilidad cl\u00ednica en sepsis causada por levaduras. Asimismo se ha documentado su incremento en enfermedades de origen viral como COVID-19, fiebre por dengue hemorr\u00e1gico y neumon\u00eda por influenza A. Con base en lo anterior se requieren m\u00e1s estudios que eval\u00faen la utilidad cl\u00ednica de MR-proADM en el diagn\u00f3stico de sepsis por hongos, virus y par\u00e1sitos (10).<\/p>\n

    Procalcitonina<\/strong><\/p>\n

    La PCT es una prohormona de origen proteico precursora de la calcitonina con una vida media de 20-24 horas (5, 6). En condiciones normales es producida y secretada por las c\u00e9lulas C de la gl\u00e1ndula tiroides y sus concentraciones s\u00e9ricas en humanos sanos corresponden a <0.02-0.1 ng\/mL (5, 6, 20, 21). Tambi\u00e9n es secretada por c\u00e9lulas neuroendocrinas del pulm\u00f3n y el intestino, donde la producci\u00f3n aumenta secundaria a un est\u00edmulo proinflamatorio (6).<\/p>\n

    La PCT constituye un biomarcador de sepsis de utilidad cl\u00ednica cuyos valores se elevan r\u00e1pidamente en 6-8 horas y alcanzan su pico en 24 horas (5, 6, 20, 21, 22).\u00a0 Existen dos v\u00edas extratiroideas alternativas a trav\u00e9s de las cuales ocurre este proceso: 1) directa, en respuesta a LPS u otras endotoxinas bacterianas; 2) indirecta, inducida por citoquinas proinflamatorias como IL-6 y TNF-\u03b1 (5, 6, 20, 22). Resulta importante destacar que la PCT puede aumentar durante infecciones por hongos, quemaduras, trauma y cirug\u00eda, no obstante, el incremento en casos de infecci\u00f3n bacteriana sist\u00e9mica es mucho m\u00e1s significativo (21). Lo anterior permite discriminar una etiolog\u00eda bacteriana en presencia de SRIS, monitorizar la antibioticoterapia para escalar\/desescalar seg\u00fan evoluci\u00f3n cl\u00ednica, establecer el diagn\u00f3stico diferencial de enfermedades inflamatorias as\u00ed como de fiebre de origen desconocido; y predecir la mortalidad (6, 11, 12, 22).<\/p>\n

    Los niveles de PCT >1 ng\/mL se asocian a infecciones bacterianas con sepsis o shock s\u00e9ptico y no se acumulan en presencia de da\u00f1o renal, ya que su eliminaci\u00f3n se realiza por otras v\u00edas. La magnitud de su incremento se correlaciona con la severidad y evoluci\u00f3n de la infecci\u00f3n, llegando a alcanzar r\u00e1pidamente valores >4ng\/mL (5, 7, 20, 23). Asimismo, su descenso se vincula con la resoluci\u00f3n de la misma y constituye un predictor de sobrevida (7, 11, 20, 23).<\/p>\n

    La eficiencia diagn\u00f3stica de la PCT al ingreso a la UCI seg\u00fan los criterios de sepsis establecidos en 2016 se reporta con una sensibilidad de 60%, especificidad de 75.4%, un VPP de 68.8% y VPN de 67.6%. En cuanto al shock s\u00e9ptico se documenta una sensibilidad de 43.8%, especificidad de 87.9%, VPP de 63.6% y VPN de 76.3% (7). En relaci\u00f3n con la sensibilidad y especificidad en el diagn\u00f3stico de sepsis durante la admisi\u00f3n SEM, los estudios la sit\u00faan en 73 y 77%, respectivamente (11). Cabe destacar que la evidencia respalda una mayor eficiencia diagn\u00f3stica en personas cr\u00edticamente enfermas (5). Asimismo se plantea que la PCT resulta de mayor utilidad para descartar en lugar de confirmar el diagn\u00f3stico (11).<\/p>\n

    El punto de corte propuesto var\u00eda seg\u00fan los estudios, asimismo depende de lo que se pretende evaluar. En el caso de un elevado VPN se describe en 0.38 \u00b5g\/L, mientras que para el VPP se sit\u00faa en 0.83 \u00b5g\/L. Con base en lo anterior se recomienda significativamente iniciar ATB con niveles >0.25 \u00b5g\/L y, principalmente, si son >0.5 \u00b5g\/L (11). De igual forma se considera que un valor >0.5 \u00b5g\/L resulta el m\u00e1s adecuado para predecir la existencia de bacteriemia o descartarla razonablemente, mostrando una sensibilidad de 77.6% y una especificidad de 78% (12).<\/p>\n

    En pacientes con sepsis abdominal por peritonitis secundaria existe asociaci\u00f3n estad\u00edsticamente significativa entre valores de PCT >10.1 ng\/mL con puntajes de Mannheim >26, escala control nutricional (CONUT) >6 y presencia de falla org\u00e1nica (6). Por otro lado, tambi\u00e9n se asocia con la capacidad de predecir da\u00f1o renal agudo en el contexto de sepsis, principalmente cuando es ><\/u>2.565 ng\/mL (23).<\/p>\n

    Los niveles s\u00e9ricos de PCT pueden aumentar en condiciones inflamatorias no bacterianas, sin embargo, la elevaci\u00f3n suele ser mayor en etiolog\u00eda bacteriana (22). El incremento marcado se asocia principalmente con sepsis por gram negativas o Staphylococcus<\/em> aureus<\/em>, alcanzando valores >20 ng\/mL (11). No obstante, la evidencia actual descarta que la PCT sea utilizada como m\u00e9todo aislado para diferenciar entre candidemia y bacteriemia en pacientes s\u00e9pticos. De igual forma faltan m\u00e1s estudios que permitan dilucidar la utilidad real de la PCT asociada a otros biomarcadores como el B-D-glucano, PCR e IL-6 (22).<\/p>\n

    La PCT en el contexto de trauma constituye un biomarcador subrogado prometedor. El pico inicial funciona como un predictor temprano de sepsis, disfunci\u00f3n org\u00e1nica m\u00faltiple (DOM) y mortalidad (20). La variaci\u00f3n reportada entre los puntos de corte de diferentes estudios obstaculiza la utilidad pr\u00e1ctica de la PCT en el contexto cl\u00ednico. No obstante, muestra una mayor precisi\u00f3n diagn\u00f3stica que la PCR al diferenciar entre sepsis y SRIS (4, 10). Se ha visto que en personas con SRIS no infeccioso los niveles var\u00edan de 0.3 a 0.8 ng\/mL, mientras que en pacientes cr\u00edticos por sepsis de cualquier causa el rango asciende de 4.5-12 ng\/mL. Esto resulta relevante ya que la sepsis y la DOM constituyen la causa de muerte tard\u00eda predominante en trauma (20). Tambi\u00e9n existe evidencia que respalda la utilidad de la PCT en la reducci\u00f3n del uso de ATB y en la mejor\u00eda de los desenlaces de infecciones del tracto respiratorio, incluyendo pacientes cr\u00edticamente enfermos (18).<\/p>\n

    En personas adultas quemadas la sepsis puede evolucionar r\u00e1pidamente a shock y DOM, ocasionando una mortalidad hospitalaria de hasta 30%. Debido a que en casos de quemaduras severas la cl\u00ednica es similar a la de procesos infecciosos, muchos indicadores como la frecuencia respiratoria y cardiaca, la presi\u00f3n arterial, el conteo de leucocitos y neutr\u00f3filos, la funci\u00f3n renal y hep\u00e1tica; presentan una baja sensibilidad y especificidad en el diagn\u00f3stico diferencial de sepsis. Con base en lo anterior se ha visto que la PCT s\u00e9rica constituye un biomarcador de utilidad para la detecci\u00f3n temprana de sepsis en esta poblaci\u00f3n, sobre todo cuando se combina con otros \u00edndices diagn\u00f3sticos. La sensibilidad en pacientes quemados corresponde a un 67%, mientras que la especificidad a 87% (21).<\/p>\n

    Prote\u00edna C<\/strong> (PC)<\/p>\n

    La PC es un zim\u00f3geno de la PC activada (aPC), la cual consiste en una glicoprote\u00edna dependiente de vitamina K que circula en el plasma. Su funci\u00f3n corresponde con la regulaci\u00f3n negativa de la cascada de coagulaci\u00f3n previniendo la formaci\u00f3n de fibrina, activaci\u00f3n de plaquetas y cofactores de la coagulaci\u00f3n mediante la inhibici\u00f3n de los factores V y VIII. Tambi\u00e9n contribuye con el incremento de mediadores anti-inflamatorios, el control de patrones moleculares asociados a da\u00f1o (DAMPs) y la regulaci\u00f3n a la baja de la adhesi\u00f3n y migraci\u00f3n leucocitaria (13).<\/p>\n

    La PC representa un biomarcador que podr\u00eda participar en m\u00faltiples v\u00edas fisiopatol\u00f3gicas de la sepsis, ya que su desregulaci\u00f3n contribuye con una excesiva trombosis e inflamaci\u00f3n. Existe evidencia que respalda la disminuci\u00f3n de la PC end\u00f3gena debido al incremento en su consumo, disminuci\u00f3n de s\u00edntesis hep\u00e1tica y degradaci\u00f3n proteol\u00edtica por la elastasa de neutr\u00f3filos. Dicha reducci\u00f3n suele ser m\u00e1s importante en pacientes con coagulaci\u00f3n intravascular diseminada (CID). Esto ocurre debido a que la tormenta de citoquinas producida como respuesta inmune innata temprana disminuye la producci\u00f3n de RFA como la PC. Conforme la sepsis progresa se altera la transcripci\u00f3n y los niveles de aPC se empiezan a reducir. La liberaci\u00f3n de las histonas de las trampas extracelulares de neutr\u00f3filos afecta la interacci\u00f3n entre el complejo trombina-trombomodulina, el cual constituye un requisito para la activaci\u00f3n de la PC. Posteriormente estas citoquinas proinflamatorias aumentan la expresi\u00f3n del receptor soluble endotelial de PC (sEPCR), que act\u00faa como un inhibidor competitivo para su activaci\u00f3n (13).<\/p>\n

    La evidencia actual indica que los niveles de PC suelen estar menos reducidos en sobrevivientes de sepsis, as\u00ed como en aquellos pacientes s\u00e9pticos sin CID, no obstante, la literatura no permite establecer diferencias entre los niveles de PC en sepsis en comparaci\u00f3n con pacientes no s\u00e9pticos. Con base en lo anterior se requieren m\u00e1s estudios de sensibilidad y especificidad que permitan determinar la relevancia cl\u00ednica de este biomarcador como herramienta diagn\u00f3stica y pron\u00f3stica en sepsis (13).<\/p>\n

    Velocidad de eritrosedimentaci\u00f3n<\/strong> (VES)<\/p>\n

    En el contexto de enfermedades infecciosas no aporta mayor informaci\u00f3n y no parece tener una adecuada relaci\u00f3n costo-eficiencia (1).<\/p>\n

    Volumen medio plaquetario<\/strong> (VMP) y<\/strong> conteo de plaquetas<\/strong><\/p>\n

    La participaci\u00f3n de las plaquetas en la respuesta inflamatoria se asocia con la liberaci\u00f3n de citoquinas que atraen leucocitos y facilitan la adhesi\u00f3n endotelial, asimismo pueden interactuar formando agregados de plaquetas-leucocitos. Las plaquetas tambi\u00e9n apoyan a los leucocitos contra las infecciones bacterianas mediante el contacto directo, la encapsulaci\u00f3n de bacterias y la liberaci\u00f3n de ROS. La elevaci\u00f3n de citoquinas proinflamatorias como la IL-6 estimula la s\u00edntesis de trombopoyetina y genera un incremento en la ploid\u00eda del n\u00facleo del megacariocito, as\u00ed como un aumento en el volumen citoplasm\u00e1tico que conlleva a la producci\u00f3n de plaquetas de gran tama\u00f1o. Cabe destacar que la modulaci\u00f3n inflamatoria por parte de las plaquetas puede ocurrir a trav\u00e9s de la interacci\u00f3n con neutr\u00f3filos, internalizaci\u00f3n de pat\u00f3genos, secreci\u00f3n de citocinas, prote\u00ednas microbicidas plaquetarias (PMP), entre otros (24).<\/p>\n

    El conteo plaquetario tiene un rol pivote en procesos tromboemb\u00f3licos, inflamaci\u00f3n e inmunomodulaci\u00f3n, de manera que el 40% de pacientes con sepsis presenta valores <80000\/\u00b5L. Por otra parte, el VMP se refiere a la medici\u00f3n geom\u00e9trica del tama\u00f1o de las plaquetas y tiene una relaci\u00f3n inversa con su n\u00famero, constituyendo un indicador de la activaci\u00f3n y agregaci\u00f3n plaquetaria. Los valores de VMP superiores a 9.5 fL funcionan como biomarcador de inflamaci\u00f3n, trombosis y disfunci\u00f3n endotelial en enfermedades con componente inmuno-inflamatorio y protromb\u00f3tico, no obstante, se consideran plaquetas grandes aquellas >15 fL y gigantes >20 fL (24).<\/p>\n

    Los estudios han demostrado una relaci\u00f3n entre el tama\u00f1o de las plaquetas con su actividad inflamatoria y tromb\u00f3tica, de manera que el aumento del VMP se asocia significativamente con mayor riesgo de mortalidad en sepsis al ingreso, al momento del diagn\u00f3stico y, especialmente, tras 72 horas de evoluci\u00f3n (2, 24). Tambi\u00e9n existe evidencia que demuestra la asociaci\u00f3n de infecci\u00f3n bacteriana con el incremento de VMP al ingreso y durante la presencia de sepsis (24). La elevaci\u00f3n del VMP ocurre debido a un aumento en la producci\u00f3n de plaquetas inmaduras por parte de la m\u00e9dula \u00f3sea, el cual se origina secundario a un mayor consumo durante la septicemia. El incremento del VMP tambi\u00e9n puede deberse a factores como el tabaquismo, enfermedades hematol\u00f3gicas, neopl\u00e1sicas, inflamatorias y transfusiones sangu\u00edneas. De igual forma depende del anticoagulante empleado, por lo que cuando se utiliza EDTA las mediciones deben realizarse dentro de la primera hora de la venopunci\u00f3n (2).<\/p>\n

    El VMP est\u00e1 inversamente relacionado al conteo plaquetario debido a la homeostasis y preservaci\u00f3n de una masa plaquetaria constante. Se encuentra documentado que la trombocitopenia es un fen\u00f3meno com\u00fan en pacientes con sepsis. Algunos estudios describen que la relaci\u00f3n VMP\/conteo de plaquetas durante la admisi\u00f3n a urgencias y en el d\u00eda uno constituye un marcador pron\u00f3stico de mortalidad a los 28 d\u00edas en sepsis grave. Se propone que un resultado >5fL\/\u00b5L se asocia con estados proinflamatorios como sepsis (24).<\/p>\n

    Conclusiones<\/strong><\/p>\n

    La sepsis es una entidad frecuente en los centros hospitalarios que presenta una elevada mortalidad. Su diagn\u00f3stico temprano propicia un manejo oportuno que favorece los desenlaces positivos para el paciente. En la actualidad no existe ninguna herramienta cl\u00ednica, molecular ni microbiol\u00f3gica que, por s\u00ed sola, permita garantizar de forma absoluta el diagn\u00f3stico temprano de sepsis y posibilite\u00a0 predecir su evoluci\u00f3n y adecuado manejo. No obstante, se cuenta con m\u00faltiples biomarcadores que contribuyen con el abordaje diagn\u00f3stico y terap\u00e9utico de sepsis y shock s\u00e9ptico. Con base en la presente revisi\u00f3n se concluye que la combinaci\u00f3n de distintos biomarcadores junto con sistemas de clasificaci\u00f3n cl\u00ednica resulta en una mayor eficiencia diagn\u00f3stica y valor predictivo de mortalidad en personas con sospecha de sepsis y\/o shock s\u00e9ptico, sin embargo, resulta importante destacar que a\u00fan faltan estudios al respecto que permitan dilucidar la mejor estrategia de empleo para dichas herramientas diagn\u00f3sticas.<\/p>\n

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