{"id":77415,"date":"2024-07-12T10:39:19","date_gmt":"2024-07-12T08:39:19","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=77415"},"modified":"2024-07-11T09:41:33","modified_gmt":"2024-07-11T07:41:33","slug":"tratamientos-acortados-de-la-tuberculosis-pulmonar-multirresistente-en-adultos-inmunocompetentes","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/tratamientos-acortados-de-la-tuberculosis-pulmonar-multirresistente-en-adultos-inmunocompetentes\/","title":{"rendered":"Tratamientos acortados de la tuberculosis pulmonar multirresistente en adultos inmunocompetentes"},"content":{"rendered":"

Tratamientos acortados de la tuberculosis pulmonar multirresistente en adultos inmunocompetentes<\/strong><\/p>\n

Autora principal: Jennifer Montero Hern\u00e1ndez<\/p>\n

Vol. XIX; n\u00ba 13; 416<\/p>\n

Shortened treatments for multidrug-resistant pulmonary tuberculosis in immunocompetent adults<\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n: 17\/06\/2024<\/p>\n

Fecha de aceptaci\u00f3n: 10\/07\/2024<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. N\u00famero 13 Primera quincena de Julio de 2024 \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XIX; n\u00ba 13; 416\u00a0<\/strong><\/p>\n

Autores:<\/strong><\/p>\n

Jennifer Montero Hern\u00e1ndez1<\/sup>, Valeria Arce Cascante1<\/sup>, Alexa Watson Obando1<\/sup>, Luis Adolfo Ortega Guevara1<\/sup><\/p>\n

1 <\/sup>M\u00e9dico General, San Jos\u00e9 – Costa Rica<\/p>\n

Resumen<\/strong><\/p>\n

La infecci\u00f3n por Mycobacterium tuberculosis <\/em>se mantiene como una de las principales causas de mortalidad a nivel mundial, con 410 000 muertes atribuibles a tuberculosis resistente en 2022. La tuberculosis multirresistente (TB-MDR) se define como la enfermedad resistente tanto a la rifampicina como a la isoniazida; cuyo tratamiento amerita meses de terapia con esquemas combinados de distintos f\u00e1rmacos. Los reg\u00edmenes actualmente recomendados contra la TB-MDR tienen una menor duraci\u00f3n y una mayor costo efectividad respecto a los esquemas previamente utilizados, e incluyen el uso de nuevas drogas que han demostrado ser eficaces y seguras. Sin embargo, estos esquemas a\u00fan se encuentran en estudio y contin\u00faan presentando elevada morbilidad asociada a los eventos adversos de los f\u00e1rmacos de primera l\u00ednea. Esta revisi\u00f3n discute los principales y m\u00e1s recientes avances en los esquemas de tratamiento contra la TB-MDR en pacientes adultos, enfocada en su evidencia y su perfil de seguridad.<\/p>\n

Palabras clave: <\/strong>Tuberculosis resistente, TB-MDR, reg\u00edmenes acortados, tratamiento antituberculoso<\/p>\n

Abstract<\/strong><\/p>\n

Mycobacterium tuberculosis <\/em>infection stands as a leading cause of mortality worldwide, with 410000 deaths related to drug-resistant tuberculosis in 2022. Multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) is defined as resistance to rifampicin and isoniazid, which requires prolonged combined therapies as first-line treatment. Currently recommended MDR-TB treatment regimens have a shorter duration and are cost-effective compared to previous regimens. Additionally, including new drugs that have proven efficacy and fewer adverse events has led to improved outcomes. However, these regimens are still under study and continue to cause high morbidity due to adverse events related to first-line drugs. This review comprehensively discusses the most relevant and recent advances in MDR-TB treatment regimens, focusing on its evidence and safety profile.<\/p>\n

Keywords: <\/strong>Resistant tuberculosis, MDR-TB, shortened regimens, tuberculosis treatment<\/p>\n

Declaraci\u00f3n de buenas pr\u00e1cticas:<\/strong><\/p>\n

Los autores de este manuscrito declaran que:<\/p>\n

Todos ellos han participado en su elaboraci\u00f3n y no tienen conflictos de intereses.
\nLa investigaci\u00f3n se ha realizado siguiendo las Pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS).
\nEl manuscrito es original y no contiene plagio.
\nEl manuscrito no ha sido publicado en ning\u00fan medio y no est\u00e1 en proceso de revisi\u00f3n en otra revista.
\nHan obtenido los permisos necesarios para las im\u00e1genes y gr\u00e1ficos utilizados.
\nHan preservado las identidades de los pacientes.<\/p>\n

Introducci\u00f3n<\/strong><\/p>\n

En la actualidad, la infecci\u00f3n por M. tuberculosis <\/em>contin\u00faa siendo una de las principales causas de mortalidad a nivel global, con una cifra de contagios estimada en hasta un cuarto de la poblaci\u00f3n mundial, pero la gran mayor\u00eda no desarrolla la enfermedad activa. (1) La tuberculosis (TB) activa tiene una mortalidad cercana a un 50% en personas que no reciben tratamiento y alcanza un porcentaje de curaci\u00f3n con el r\u00e9gimen de primera l\u00ednea hasta de un 85% de las personas. Globalmente, se estima que 1,30 millones de personas murieron por TB en 2022. Dentro de los casos reportados en ese a\u00f1o, el 6,3% eran personas que viven con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); de los cuales la gran mayor\u00eda se concentraba en pa\u00edses del sur de \u00c1frica. (1)<\/p>\n

Debido al gran impacto de esta enfermedad, los pa\u00edses miembros de la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS) y las Naciones Unidas se comprometieron en los a\u00f1os 2014 y 2015 a efectuar una estrategia global para erradicar la TB para el a\u00f1o 2035; la cual se fundamenta en los grandes avances en prevenci\u00f3n, diagn\u00f3stico y tratamiento de esta enfermedad que se han alcanzado en los \u00faltimos cincuenta a\u00f1os (1\u20133). Sin embargo, la pandemia por enfermedad por coronavirus del 2019 (COVID-19) afect\u00f3 negativamente la detecci\u00f3n y el tratamiento oportuno de la tuberculosis a nivel mundial, lo cual ha generado un retroceso en cuanto al cumplimiento de las metas propuestas. (1,3)<\/p>\n

El control y la prevenci\u00f3n de la tuberculosis son esenciales para disminuir su diseminaci\u00f3n; donde el diagn\u00f3stico y el tratamiento oportuno de la enfermedad, as\u00ed como el testeo molecular r\u00e1pido y el tamizaje de las comunidades en alto riesgo de contagio constituyen herramientas fundamentales (2,4,5). Dentro de los esfuerzos para evitar la transmisi\u00f3n y el riesgo de progresi\u00f3n de la TB activa se encuentra el tratamiento preventivo contra la TB, el cual est\u00e1 indicado en los pacientes VIH positivos, las personas que habitan con contactos positivos por TB activa confirmada bacteriol\u00f3gicamente y los grupos de riesgo (1\u20133,6). No obstante, en el periodo 2018-2022 solamente se brind\u00f3 tratamiento preventivo al 10% de las personas mayores de 5 a\u00f1os que cohabitan con contactos positivos. (1)<\/p>\n

La resistencia antibi\u00f3tica de M. tuberculosis<\/em> contin\u00faa siendo una de las principales amenazas a la salud global (1,7). La OMS clasifica la TB resistente en resistente a rifampicina (TB-RR), MDR, extensamente resistente (XDR) y previa a ser extensamente resistente (pre-XDR) (7). La TB-MDR se define como la enfermedad resistente tanto a la rifampicina como a la isoniazida, los cuales son f\u00e1rmacos de primera l\u00ednea para el tratamiento de la TB activa (1). Por otra parte, la TB-XDR se refiere a la enfermedad que adem\u00e1s de ser resistente a la rifampicina, es resistente a las fluoroquinolonas y a otro f\u00e1rmaco de la clase A de la OMS (7).<\/p>\n

Se calcula que la TB-MDR y la TB-RR causaron un aproximado de 410 000 muertes en el a\u00f1o 2022. Asimismo, es preocupante la baja cobertura en cuanto a diagn\u00f3stico y tratamiento de la TB resistente. Durante el periodo 2018-2022, solamente se trat\u00f3 al 55% de los pacientes diagnosticados con TB-MDR o RR-TB, lo cual se encuentra por debajo de las estad\u00edsticas alcanzadas previo a la pandemia (1). Aunado a esto, el reconocimiento de los perfiles de resistencia se dificulta en entornos en los que no se tiene acceso a la realizaci\u00f3n de pruebas de sensibilidad a rifampicina, isoniacida y fluoroquinolonas al momento del diagn\u00f3stico (1,3). El diagn\u00f3stico oportuno de la TB-MDR es absolutamente necesario para detener la transmisi\u00f3n y brindar tratamiento efectivo; ya que se ha demostrado que m\u00e1s del 90% de los casos de TB resistente provienen de la transmisi\u00f3n directa de bacterias resistentes entre personas (2).<\/p>\n

A pesar de los problemas expuestos, ha existido un importante avance a nivel global en cuanto a la tasa de \u00e9xito del tratamiento de la TB, tanto sensible como resistente, que han alcanzado un 88% y 63% de curaci\u00f3n respectivamente (1). Modelos matem\u00e1ticos estiman que el acceso universal a un tratamiento efectivo contra la TB resistente llevar\u00eda a una reducci\u00f3n en la mortalidad por TB hasta en un 73%, y a una disminuci\u00f3n en la incidencia de contagios en un 43% en los pr\u00f3ximos 30 a\u00f1os (8). Adem\u00e1s, en los \u00faltimos a\u00f1os han surgido nuevas drogas y reg\u00edmenes terap\u00e9uticos dirigidos a la TB resistente que prometen disminuir el tiempo de duraci\u00f3n del tratamiento, los costos a los sistemas de salud, la toxicidad medicamentosa, y aumentar la efectividad de los tratamientos (7,9). El objetivo de esta revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica es comparar la evidencia m\u00e1s reciente respecto a la eficacia y el perfil de seguridad de los esquemas de tratamiento acortados que se utilizan actualmente contra la TB-MDR en pacientes adultos inmunocompetentes.<\/p>\n

Metodolog\u00eda<\/strong><\/p>\n

Se realiz\u00f3 una revisi\u00f3n de la literatura disponible en ingl\u00e9s y espa\u00f1ol en las bases de datos Pubmed, Google Scholar y Cochrane, publicada entre enero de 2016 y mayo de 2024. Se utilizaron las palabras \u201cresistant tuberculosis\u201d, \u201cMDR-TB\u201d, \u201ctuberculosis resistente\u201d, \u201cshortened treatment\u201d; de donde se seleccionaron revisiones sistem\u00e1ticas y metaan\u00e1lisis, ensayos cl\u00ednicos aleatorizados, estudios observacionales y art\u00edculos de revisi\u00f3n acerca del tratamiento de la TB-MDR en adultos inmunocompetentes. Los criterios de exclusi\u00f3n incluyen art\u00edculos enfocados en poblaci\u00f3n pedi\u00e1trica, tuberculosis latente, sensible y extrapulmonar y pacientes con infecci\u00f3n por VIH.<\/p>\n

Bases del tratamiento: Determinaci\u00f3n de la resistencia de M. tuberculosis<\/em><\/strong><\/p>\n

Las directrices actuales de la OMS en cuanto al tratamiento de la TB-MDR enfatizan en la importancia de la disponibilidad y accesibilidad de las pruebas r\u00e1pidas y el diagn\u00f3stico molecular oportuno de la TB resistente en todo el mundo (1). Todo diagn\u00f3stico nuevo de TB debe estar acompa\u00f1ado de la determinaci\u00f3n del perfil de sensibilidad a los f\u00e1rmacos; especialmente para la rifampicina, y de ser resistente, tambi\u00e9n para la isoniacida y las fluoroquinolonas (7,9).<\/p>\n

La bedaquilina (BDQ), el linezolid (LZD) y los nitroimidazoles a\u00fan no cuentan con pruebas diagn\u00f3sticas r\u00e1pidas; sin embargo, se encuentran en revisi\u00f3n tecnolog\u00edas de secuenciaci\u00f3n de nueva generaci\u00f3n con el potencial de diagnosticar la TB e identificar la presencia de mutaciones relacionadas con resistencia a estas drogas, que hasta ahora han demostrado una sensibilidad que var\u00eda entre el 68 y 70% (10,11). De momento, las disposiciones actuales recomiendan la realizaci\u00f3n de pruebas fenot\u00edpicas para determinar el perfil de sensibilidad de M. tuberculosis<\/em> al LZD y la BDQ (12); y en caso de no ser posible, es responsabilidad del m\u00e9dico tratante realizar una anamnesis adecuada y considerar los contactos y datos epidemiol\u00f3gicos recientes, de forma que pueda tomar las mejores decisiones en cuanto al tratamiento (7).<\/p>\n

Medicamentos contra la TB-MDR: Eventos adversos y eficacia <\/strong><\/p>\n

La OMS clasifica los medicamentos empleados en los esquemas contra la TB-MDR en 4 clases distintas. La clase A incluye los medicamentos con mayor evidencia en el tratamiento de la TB-MDR; conformados por la BDQ, LZD, levofloxacina (LFX) y moxifloxacino (MFX). Por otra parte, la clase B est\u00e1 constituida por la clofazimina (CFZ) y la cicloserina\/terizodona. A la clase C la componen la delamanida (DLM), pretomanida (PTM), el etambutol (E), la pirazinamida (Z), el imipenem\/cilastina o meropenem, la amikacina, estreptomicina, etionamida, protiomanida y \u00e1cido paraaminosalic\u00edlico (7). Cabe destacar se eliminaron otros f\u00e1rmacos que previamente figuraban dentro de las opciones terap\u00e9uticas, como la kanamicina y la capreomicina, debido a que han sido asociadas a peores resultados respecto a otros medicamentos de segunda l\u00ednea (13).<\/p>\n

La BDQ es el primer medicamento nuevo desarrollado contra M. tuberculosis<\/em> en 40 a\u00f1os, se trata de una droga bactericida de la familia de las darilquinolinas cuyo mecanismo est\u00e1 basado en la inhibici\u00f3n de la ATP sintasa (14). Ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de pacientes con TB-MDR\/RR\/XDR, con evidencia de disminuci\u00f3n en la mortalidad por todas las causas (15) y una mayor conversi\u00f3n de los esputos y cultivos de seguimiento (16,17) en estudios observacionales y metaan\u00e1lisis (13). El evento adverso m\u00e1s importante corresponde a la prolongaci\u00f3n del intervalo QT, que report\u00f3 una descontinuaci\u00f3n del f\u00e1rmaco en un 0,6-5,8% de los pacientes (17\u201319). Este medicamento se utiliza frecuentemente en combinaci\u00f3n con otros f\u00e1rmacos que pueden prolongar el intervalo QT, por lo que se recomienda tener precauci\u00f3n en pacientes con antecedente de prolongaci\u00f3n del intervalo QT corregido (QTc) seg\u00fan Fridericia de m\u00e1s de 450 ms, s\u00edncopes, arritmias cardiacas, torsade de pointes<\/em>, bradiarritmias y antecedentes familiares de prolongaci\u00f3n del intervalo QTc (7); asimismo, se recomienda brindar seguimiento electrocardiogr\u00e1fico a las dos semanas y mensualmente mientras se utilice el medicamento (14).<\/p>\n

Las fluoroquinolonas son pilares del tratamiento actual de la TB-MDR\/RR. Las drogas de esta clase que actualmente est\u00e1n recomendadas para el tratamiento de la TB son la LFX y la MFX, debido a que han demostrado ser eficaces y seguras (20), con resultados positivos en cuanto a \u00e9xito terap\u00e9utico y reducci\u00f3n de mortalidad (13). Se registran bajas incidencias de eventos adversos que ameriten suspensi\u00f3n de la medicaci\u00f3n, los cuales no superaron el 2,9% en un metaan\u00e1lisis (27); sin embargo, se recomienda precauci\u00f3n respecto a su uso en combinaci\u00f3n con BDQ debido al riesgo de prolongaci\u00f3n del intervalo QT (7).<\/p>\n

Otro de los medicamentos frecuentemente utilizados contra la TB-MDR\/RR es el LZD, un antibi\u00f3tico de la familia de las oxazolidinonas con un espectro que incluye las bacterias gram positivas y las micobacterias. Su mecanismo de acci\u00f3n se basa en la uni\u00f3n a la subunidad 50S ribosomal, lo cual impide la s\u00edntesis proteica (14). Una de las principales preocupaciones con el uso de LZD es el riesgo considerable de eventos adversos, donde destacan la neuritis \u00f3ptica, la neuropat\u00eda perif\u00e9rica y la mielosupresi\u00f3n; no obstante, a pesar de la elevada toxicidad atribuida a este f\u00e1rmaco y la frecuente necesidad de suspensi\u00f3n del tratamiento, se mantiene como una terapia fundamental debido a que ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la TB resistente, con una mayor tasa de \u00e9xito y menor mortalidad al compararlo con esquemas sin LZD (13,21).<\/p>\n

Los nitroimidazoles como la DLM y la PTM han demostrado tener actividad contra M. tuberculosis<\/em> al inhibir la s\u00edntesis de \u00e1cidos mic\u00f3licos en la pared celular de la micobacteria (22). Si bien es cierto, la DLM no ha tenido buenos resultados en comparaci\u00f3n con la BDQ en el tratamiento de la TB-MDR (23), los nitroimidazoles han sido utilizados en combinaci\u00f3n con otros f\u00e1rmacos en esquemas orales acortados en los que han tenido resultados favorables (24). Sin embargo, a\u00fan no se tiene claridad respecto a su papel al ser utilizados en reg\u00edmenes combinados (25). Los principales eventos adversos registrados con estos medicamentos son trastornos gastrointestinales y la prolongaci\u00f3n del intervalo QTc, lo cual amerita precauci\u00f3n al ser utilizados en combinaci\u00f3n con BDQ; no obstante, en un ensayo cl\u00ednico aleatorizado que compar\u00f3 los efectos individuales y combinados de ambos medicamentos en pacientes con TB-RR se concluy\u00f3 que el efecto de los f\u00e1rmacos combinados en el intervalo QTc es modesto, sin presencia de eventos adversos cardiacos de grado 3 o superiores (26).<\/p>\n

En cuanto a la incidencia de eventos adversos, se ha demostrado que las fluoroquinolonas, la CFZ y la BDQ poseen el mejor perfil de seguridad (19,27). En un metaan\u00e1lisis realizado en 2020 que analiz\u00f3 los datos de m\u00e1s de 13000 pacientes con TB-MDR\/RR y compar\u00f3 los eventos adversos registrados con los principales f\u00e1rmacos empleados en los reg\u00edmenes actuales, se concluy\u00f3 que los medicamentos inyectables de segunda l\u00ednea (aminogluc\u00f3sidos), el \u00e1cido paraaminosalic\u00edlico y el LZD demostraron tener la mayor incidencia de eventos adversos; entre ellos ototoxicidad, neuropat\u00eda perif\u00e9rica, trastornos gastrointestinales, e incluso el fallo hematol\u00f3gico y renal (27).<\/p>\n

Esquemas acortados de tratamiento: La evidencia y disposiciones actuales<\/strong><\/p>\n

Tradicionalmente, los esquemas de tratamiento contra la TB-MDR consist\u00edan en 18-20 meses de terapia antibi\u00f3tica que inclu\u00edan al menos cuatro medicamentos en la fase intensiva, dentro de los cuales se utilizaban medicamentos parenterales (9,14). Sin embargo, estos reg\u00edmenes ten\u00edan la desventaja de mostrar baja eficacia (27); esto se evidencia en el reporte anual de la OMS del 2017, donde se encontr\u00f3 que en la cohorte global hubo un porcentaje de curaci\u00f3n de un 54% en pacientes con TB-MDR que iniciaron tratamiento de segunda l\u00ednea en el a\u00f1o 2014 (28).<\/p>\n

Otra de las preocupaciones respecto al uso de los reg\u00edmenes largos es la elevada toxicidad relacionada con los medicamentos utilizados (27). En un metaan\u00e1lisis publicado en 2016 que evalu\u00f3 a una poblaci\u00f3n de m\u00e1s de cinco mil pacientes tratados con reg\u00edmenes largos de segunda l\u00ednea, m\u00e1s de la mitad de los pacientes reportaron alg\u00fan evento adverso, donde los m\u00e1s frecuentes fueron trastornos gastrointestinales, ototoxicidad y des\u00f3rdenes psiqui\u00e1tricos; adem\u00e1s, entre los pacientes diagnosticados con TB-MDR que desarrollaron eventos adversos, m\u00e1s de dos tercios ameritaron el retiro de alguno de los tratamientos de segunda l\u00ednea (19).<\/p>\n

En respuesta a estas preocupaciones, los ensayos aleatorizados STREAM evaluaron la eficacia de reg\u00edmenes cortos versus los reg\u00edmenes largos de 20 meses para el tratamiento de la TB-RR (29,30). En una primera fase, se concluy\u00f3 que la utilizaci\u00f3n de los esquemas de 9-11 meses fueron no inferiores a los esquemas largos (30). Por este motivo, en la segunda fase se realiz\u00f3 una comparaci\u00f3n entre un r\u00e9gimen basado en BDQ de 6 meses de duraci\u00f3n seguido por 8 semanas de tratamiento con drogas inyectables de segunda l\u00ednea, y dos reg\u00edmenes de 9 meses, uno exclusivamente oral basado en BDQ y el otro basado en drogas inyectables de segunda l\u00ednea; y se comprob\u00f3 que tanto el r\u00e9gimen de 6 meses como el de 9 meses exclusivamente oral presentaron una mayor eficacia (31). Otros estudios observacionales que compararon reg\u00edmenes cortos de medicamentos inyectables de segunda l\u00ednea 9-12 meses versus reg\u00edmenes largos (20 meses) demostraron tener resultados similares (32).<\/p>\n

En el ensayo abierto Nix-TB (33), realizado en Sud\u00e1frica, se evalu\u00f3 la eficacia y seguridad de un r\u00e9gimen de 6 meses de BDQ, PTM y LZD en pacientes con TB-XDR o MDR que no respond\u00eda al tratamiento est\u00e1ndar o que no toleraron los efectos adversos de los tratamientos de segunda l\u00ednea, el cual incluy\u00f3 pacientes VIH positivos con conteo de CD4+ mayor a 50 c\u00e9lulas\/mm3<\/sup> y con enfermedad pulmonar extensa documentada por radiograf\u00eda. Durante el seguimiento, se documentaron resultados favorables (cl\u00ednicos y bacteriol\u00f3gicos) en el 89% de los pacientes con TB-XDR y el 92% de los pacientes con TB-MDR. En cuanto al an\u00e1lisis de seguridad, todos los pacientes reportaron al menos un evento adverso y un 57% report\u00f3 eventos adversos de grado 3 o mayor; donde el m\u00e1s frecuente fue neuropat\u00eda perif\u00e9rica (81%) y alteraciones hematol\u00f3gicas.<\/p>\n

Aunado a esto, los ensayos abiertos multic\u00e9ntricos aleatorizados PRACTECAL evaluaron la eficacia y seguridad de los reg\u00edmenes orales acortados de BDQ, PTM, LZD y MFX (BPaLM) versus los reg\u00edmenes de 9-20 meses est\u00e1ndar, y concluyeron que el r\u00e9gimen exclusivamente oral BPaLM de 24 semanas resulta ser eficaz y seguro para el tratamiento de la TB-RR, con menor cantidad de eventos desfavorables y eventos adversos reportados (34,35). Como resultado, en 2022 la OMS introdujo en sus gu\u00edas el esquema corto de 6 meses exclusivamente oral (7).<\/p>\n

El \u00faltimo manual operativo de la OMS para el tratamiento de la TB (7) recomienda 3 esquemas de tratamiento contra la TB farmacorresistente en funci\u00f3n del perfil de resistencia y las caracter\u00edsticas de cada paciente:<\/p>\n

R\u00e9gimen corto de 6 meses BPaLM<\/em>: R\u00e9gimen exclusivamente oral para la TB-MDR\/RR, con posibilidad de extender el tratamiento por 3 meses m\u00e1s en caso de que no haya respuesta cl\u00ednica o conversi\u00f3n de los cultivos a los 4-6 meses (7). Est\u00e1 constituido por 4 medicamentos que se utilizan de manera simult\u00e1nea: BDQ, PTM, LZD y MFX.<\/p>\n

R\u00e9gimen corto de 9 meses exclusivamente oral:<\/em> Esquema contra la TB-RR\/MDR en la que se ha descartado la resistencia a las fluoroquinolonas. Est\u00e1 constituido por una fase inicial de BDQ (utilizada durante 6 meses), en combinaci\u00f3n con la administraci\u00f3n por 4 meses de LFX o MFX, etionamida o 2 meses de LZD, E, H (dosis altas), Z y CFZ, el cual se se puede extender 2 meses m\u00e1s si la baciloscopia es positiva al final del cuarto mes; seguidos por 5 meses de tratamiento con LFX o MFX, CFZ, E y Z (7).<\/p>\n

Esquemas largos individualizados (m\u00ednimo 18 meses)<\/em>: Indicados en los pacientes con TB-RR\/MDR que no tuvieron \u00e9xito con los esquemas previamente descritos, tienen farmacorresistencia extensa (TB-XDR) o presentan alguna contraindicaci\u00f3n o intolerancia a alguno de los componentes fundamentales de los esquemas acortados (7). Estos esquemas est\u00e1n compuestos por f\u00e1rmacos de segunda l\u00ednea seleccionados de acuerdo con el perfil de farmacorresistencia y los antecedentes del paciente.<\/p>\n

Elecci\u00f3n del esquema: consideraciones individualizadas<\/strong><\/p>\n

El r\u00e9gimen BPaLM es el tratamiento de primera l\u00ednea en personas de 14 a\u00f1os o m\u00e1s con TB-MDR\/RR en la que se sospecha o se demuestra la sensibilidad a fluoroquinolonas y otros medicamentos de clase A (7). De momento, el tratamiento no ha sido aprobado en pacientes menores de 14 a\u00f1os debido a que todav\u00eda no se han publicado ensayos cl\u00ednicos realizados en esta poblaci\u00f3n (34,36). Adem\u00e1s, puede ser ajustado para su uso en TB-preXDR al eliminar el moxifloxacino (BPaL)<\/em> (33,34). Se recomienda tambi\u00e9n en personas VIH positivas y en todas las formas de TB pulmonar y extrapulmonar, con excepci\u00f3n de los pacientes con TB del SNC, osteoarticular y miliar; en concordancia con la poblaci\u00f3n incluida en el estudio PRACTECAL (7,34,35).<\/p>\n

A pesar de las evidentes ventajas que ofrece el esquema BPaLM o BPaL, al ser un esquema reciente que a\u00fan se encuentra en estudio, es necesario dar seguimiento posterior a la conclusi\u00f3n del esquema con el fin de detectar reca\u00eddas y eventos adversos. Es posible interrumpir temporalmente el esquema en caso de sospecha de reacciones adversas, pero solamente se puede reanudar en caso de que la interrupci\u00f3n no supere 14 d\u00edas consecutivos o 4 semanas acumuladas; de no ser as\u00ed, se debe cambiar de esquema (7). En caso de que sea mandatorio suspender permanentemente la BDQ o la PTM en cualquier momento del tratamiento, o el LZD en las primeras 9 semanas, se debe suspender todo el esquema e iniciar con el esquema alargado individualizado (7).<\/p>\n

Otra de las preocupaciones corresponde al uso del linezolid, debido a que constituye el medicamento m\u00e1s t\u00f3xico del r\u00e9gimen. En el ensayo ZeNix se utiliz\u00f3 un r\u00e9gimen de BDQ-PTM- LZD en el que se compararon las dosis y la duraci\u00f3n del tratamiento con LZD (1200 mg por 26 semanas, 1200 mg por 9 semanas y 600 mg por 26 semanas), y se demostr\u00f3 que la dosis de 600 mg present\u00f3 el mejor balance riesgo beneficio, con la mejor tolerabilidad y la menor necesidad de ajuste de dosis, sin diferencias significativas en cuanto a falla terap\u00e9utica ni reca\u00eddas a las 26 semanas (36). Dentro de las opciones en cuanto a su uso, de momento se recomienda utilizar una dosis de 600mg de LZD (37), con posibilidad de reducci\u00f3n de la dosis a 300 mg o la suspensi\u00f3n y posterior reinicio en caso de que se detecte toxicidad importante; no obstante, este medicamento debe ser retirado de forma permanente en caso de presentar neuritis \u00f3ptica, neuropat\u00eda perif\u00e9rica grado 3-4, y en los casos en los que no se tolere el reinicio del LZD posterior a la recuperaci\u00f3n de un evento de mielosupresi\u00f3n (7). Sin embargo, se debe enfatizar que no se recomienda la modificaci\u00f3n de las dosis durante las primeras 9 semanas de tratamiento y se debe evitar en la medida de lo posible; y en pacientes en los que se hayan omitido un gran n\u00famero de dosis de LZD se puede considerar un cambio al esquema alargado.<\/p>\n

Por otra parte, el r\u00e9gimen acortado de 9 meses est\u00e1 indicado en ni\u00f1os menores de 14 a\u00f1os y mujeres embarazadas; con la salvedad de que no puede ser utilizado en pacientes con TB pulmonar extensa, miliar, osteoarticular, men\u00edngea ni peric\u00e1rdica. El esquema que contiene 2 meses de LZD se debe administrar en toda paciente embarazada; adem\u00e1s, por la mayor eficacia del LZD en comparaci\u00f3n con la etionamida, se recomienda utilizarlo siempre que sea posible (7). No obstante, existen condiciones en las que el uso de etionamida es m\u00e1s apropiado, como en pacientes con citopenias importantes, neuropat\u00eda perif\u00e9rica, trastornos visuales o aquellos que as\u00ed lo prefieran (27); de la misma manera, se debe cambiar del esquema con LZD al de etionamida en caso de que el paciente no tolere la dosis completa de LZD (600mg) durante los 2 meses de tratamiento, con excepci\u00f3n de las pacientes embarazadas (7).<\/p>\n

Tambi\u00e9n existe la posibilidad de utilizar protionamida en lugar de etionamida; e incluso suspender la pirazinamida o el etambutol (solamente uno de estos) si el paciente no los tolera. Sin embargo, si el paciente no tolera dos o m\u00e1s de estos medicamentos o si no tolera la BDQ, la fluoroquinolona, el LZD o la CFZ, se debe derivar al r\u00e9gimen alargado individualizado y reportar como fracaso del tratamiento (7).<\/p>\n

Un horizonte de nuevas posibilidades<\/strong><\/p>\n

Nuevos esquemas acortados y modificaciones se encuentran actualmente en estudio. Por ejemplo, el estudio prospectivo BEAT en la India evalu\u00f3 la eficacia de un r\u00e9gimen de 24-36 semanas de BDQ, DLM, LZD y CFZ en pacientes con TB-preXDR, con posibilidad de disminuir la dosis de LZD a 300mg diarios; con lo cual se obtuvo resultados favorables en el 91% de los pacientes, una frecuencia de eventos adversos del 52% para mielosupresi\u00f3n y 42% para neuropat\u00eda perif\u00e9rica y una mejor costo-efectividad (24,38).<\/p>\n

Se han desarrollado tambi\u00e9n ensayos cl\u00ednicos aleatorizados y controlados con el fin de probar nuevos esquemas. El ensayo endTB estudi\u00f3 cinco esquemas de tratamiento acortados de 9 meses con el fin de proporcionar nuevas opciones terap\u00e9uticas para los pacientes con TB-RR, que incluyen distintas combinaciones de BDQ, DLM, CLZ, LZD, LFX, MFX y Z; de los cuales los reg\u00edmenes BDQ-CLZ-LZD-LFX-Z, BDQ-LZD-MFX-Z y BDQ-DLM-LZD-LFX-Z fueron no inferiores a los esquemas alargados; pero con una mayor incidencia de hepatotoxicidad grado 3 con respecto al r\u00e9gimen control (39,40).<\/p>\n

En cuanto a la TB-preXDR, hubo resultados favorables en el estudio de fase III abierto endTB-Q, en el cual se asign\u00f3 aleatoriamente a los pacientes al brazo experimental de 6 a 9 meses de BDQ, LZD, CFZ y DLM o al brazo control de tratamiento est\u00e1ndar; con la particularidad de que se aplic\u00f3 una dosis de LZD de 600mg a los pacientes con peso mayor a 30kg y posteriormente se redujo la dosis a 300mg diarios a la semana 16 o se brind\u00f3 una dosis de 600mg tres veces a la semana (41).<\/p>\n

Se ha explorado tambi\u00e9n el uso de esquemas acortados sin BDQ. El MDR-END trial compar\u00f3 un esquema de 9 meses de DLM, LZD, LFX y Z contra el r\u00e9gimen convencional de 20-24 meses en pacientes con TB-MDR; el cual result\u00f3 ser no inferior al tratamiento alargado (42).<\/p>\n

Actualmente, se est\u00e1n desarrollando nuevos ensayos y protocolos para mejorar la efectividad y la seguridad del tratamiento de la TB resistente, lo cual abre la posibilidad de que en el futuro existan nuevos reg\u00edmenes acortados que puedan adaptarse a las particularidades de cada paciente (43).<\/p>\n

Conclusiones<\/strong><\/p>\n

En los \u00faltimos a\u00f1os, se han aprobado nuevas drogas y reg\u00edmenes acortados para el tratamiento de la TB resistente, los cuales abren un nuevo horizonte de oportunidades terap\u00e9uticas m\u00e1s seguras, cortas y eficaces contra esta enfermedad. Sin embargo, estos esquemas a\u00fan se encuentran en estudio y contin\u00faan presentando elevada morbilidad asociada a los eventos adversos de los f\u00e1rmacos de primera l\u00ednea.<\/p>\n

Afortunadamente, en los \u00faltimos a\u00f1os se han desarrollado nuevas estrategias como la modificaci\u00f3n de las dosis y la combinaci\u00f3n con otros f\u00e1rmacos, las cuales prometen disminuir los tiempos de duraci\u00f3n del tratamiento y la morbilidad relacionada a eventos adversos graves. Si bien es cierto, a\u00fan es necesario realizar m\u00e1s ensayos cl\u00ednicos con el fin de ampliar el conocimiento sobre la seguridad y eficacia de los esquemas en subgrupos de pacientes, las investigaciones actuales est\u00e1n abriendo las puertas a la posibilidad de contar con tratamientos individualizados que se acoplen a las necesidades de cada persona y que colaboren a alcanzar la meta de la erradicaci\u00f3n de la tuberculosis.<\/p>\n

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    4. Mok J, Lee M, Kim DK, Kim JS, Jhun BW, Jo KW, et al. 9 months of delamanid, linezolid, levofloxacin, and pyrazinamide versus conventional therapy for treatment of fluoroquinolone-sensitive multidrug-resistant tuberculosis (MDR-END): a multicentre, randomised, open-label phase 2\/3 non-inferiority trial in South Korea. The Lancet. 2022;400(10362):1522\u201330. Disponible en:\u00a0 https:\/\/doi.org\/10.1016\/S0140-6736(22)01883-9<\/a><\/li>\n
    5. Singh V. Tuberculosis treatment-shortening. Drug Discov Today [Internet]. 2024 [citado el 12 de junio de 2024];29(5):103955. Disponible en: https:\/\/doi.org\/10.1016\/j.drudis.2024.103955<\/a><\/li>\n<\/ol>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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