{"id":77427,"date":"2024-07-15T10:02:39","date_gmt":"2024-07-15T08:02:39","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=77427"},"modified":"2024-07-11T10:14:45","modified_gmt":"2024-07-11T08:14:45","slug":"aspectos-generales-sobre-la-deficiencia-de-celulas-madre-limbares","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/aspectos-generales-sobre-la-deficiencia-de-celulas-madre-limbares\/","title":{"rendered":"Aspectos generales sobre la deficiencia de c\u00e9lulas madre limbares"},"content":{"rendered":"

Aspectos generales sobre la deficiencia de c\u00e9lulas madre limbares<\/strong><\/p>\n

Autor principal: Pablo Alberto Cort\u00e9s Badilla<\/p>\n

Vol. XIX; n\u00ba 13; 420<\/p>\n

General aspects of limbal stem cell deficiency<\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n: 19\/06\/2024<\/p>\n

Fecha de aceptaci\u00f3n: 11\/07\/2024<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. N\u00famero 13 Primera quincena de Julio de 2024 \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XIX; n\u00ba 13; 420<\/p>\n

Autor principal:<\/strong><\/p>\n

Pablo Alberto Cort\u00e9s Badilla. M\u00e9dico general, investigador independiente, San Jos\u00e9, Costa Rica. https:\/\/orcid.org\/0009-0006-1848-5618<\/a><\/p>\n

AUTORES:<\/strong><\/p>\n

Valeria Madrigal Cede\u00f1o, M\u00e9dico general, investigadora independiente, San Jos\u00e9 Costa Rica. https:\/\/orcid.org\/0009-0003-2357-6387<\/a><\/p>\n

Karina Sof\u00eda Villalobos Sibaja. M\u00e9dico general, investigadora independiente, San Jos\u00e9, Costa Rica. https:\/\/orcid.org\/0009-0006-8013-611X<\/a><\/p>\n

Alejandro G\u00f3mez Montoya. M\u00e9dico general, investigador independiente, San Jos\u00e9, Costa Rica. https:\/\/orcid.org\/0009-0009-5305-1593<\/a><\/p>\n

Gloriana Rold\u00e1n Brenes. M\u00e9dico general, investigadora independiente, San Jos\u00e9, Costa Rica. https:\/\/orcid.org\/0009-0006-2048-4307<\/a><\/p>\n

Rub\u00e9n Sabor\u00edo Barquero. M\u00e9dico general, investigador independiente, San Jos\u00e9, Costa Rica. https:\/\/orcid.org\/0009-0004-2719-332<\/a><\/p>\n

Declaraci\u00f3n de buenas pr\u00e1cticas<\/strong><\/p>\n

Participaci\u00f3n de los autores: Todos los autores han participado en la elaboraci\u00f3n del manuscrito y no tienen conflictos de intereses.<\/p>\n

Pautas \u00e9ticas: La investigaci\u00f3n se ha realizado siguiendo las Pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n relacionada con la salud con seres humanos, elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS).<\/p>\n

Originalidad del manuscrito: El manuscrito es original y no contiene plagio. No ha sido publicado en ning\u00fan medio y no est\u00e1 en proceso de revisi\u00f3n en otra revista.<\/p>\n

Permisos: Los autores han obtenido los permisos necesarios para las im\u00e1genes y gr\u00e1ficos utilizados en el manuscrito.<\/p>\n

Confidencialidad de los pacientes: Se han preservado las identidades de los pacientes involucrados en el estudio.<\/p>\n

Resumen<\/strong><\/p>\n

La c\u00f3rnea es una importante estructura cuya transparencia es un factor determinante en el desempe\u00f1o de su funci\u00f3n refractiva. La regeneraci\u00f3n del epitelio corneal est\u00e1 regulada por reservas de c\u00e9lulas madre ubicadas en la capa basal del limbo, el da\u00f1o excesivo a estas estructuras puede inducir deficiencia de c\u00e9lulas madre limbares causando neovascularizaci\u00f3n y opacificaci\u00f3n corneal que finalmente puede culminar en la p\u00e9rdida visual. El valor de las c\u00e9lulas madre ha propiciado su enfoque como diana terap\u00e9utica en el manejo de la deficiencia de c\u00e9lulas madre limbares. Los tratamientos m\u00e9dicos son utilizados en casos de enfermedades donde todav\u00eda se mantiene alguna reserva viable de c\u00e9lulas madre, a diferencia de casos m\u00e1s extensos para los cuales se ha necesitado el desarrollo de t\u00e9cnicas quir\u00fargicas que involucran trasplantes tanto aut\u00f3logos como alog\u00e9nicos.<\/p>\n

Palabras clave:<\/strong> c\u00e9lulas madre limbares, deficiencia de c\u00e9lulas madre limbares, diagn\u00f3stico, tratamiento, c\u00f3rnea<\/p>\n

Abstract<\/strong><\/p>\n

The cornea is an important structure whose transparency is a determining factor in the performance of its refractive function. The regeneration of the corneal epithelium is regulated by stem cell reserves located in the basal layer of the limbus, extensive damage to these structures can induce a limbal stem cell deficiency leading to neovascularization and corneal opacification that can finally induce blindness. The value of limbal stem cells has placed them as a therapeutic target in the management of limbal stem cell deficiency. Medical treatments are used in diseases where a reserve of viable stem cells is still maintained, in contrast to more severe cases that have urged the development of surgical techniques that involve both autologous and allogeneic transplants.<\/p>\n

Keywords: <\/strong>limbal stem cells, limbal stem cell deficiency, diagnosis, treatment, cornea<\/p>\n

Introducci\u00f3n<\/strong><\/p>\n

El limbo es una estructura compleja de aproximadamente 1-2 mm que representa la zona de \u00a0transici\u00f3n entre la c\u00f3rnea perif\u00e9rica y la esclera anterior, tambi\u00e9n llamada como uni\u00f3n corneoescleral. (1,2,3) Es de relevancia al estar en relaci\u00f3n directa con las estructuras de la c\u00e1mara anterior y el canal de Schlemm, por su utilidad como punto de referencia quir\u00fargico y por su suministro de c\u00e9lulas madre corneales. Espec\u00edficamente la zona basal del epitelio limbar contiene el nicho de c\u00e9lulas madre limbares (CML), tambi\u00e9n llamadas LSC por sus siglas en ingl\u00e9s, que interact\u00faa con otras c\u00e9lulas estromales, melanocitos y la matriz extracelular. (2) La interacci\u00f3n de dichas c\u00e9lulas garantiza el funcionamiento normal del epitelio corneal adem\u00e1s de la integridad de la superficie ocular y la visi\u00f3n, formando un microambiente que se encuentra en constante renovaci\u00f3n y repoblaci\u00f3n. (1,2)<\/p>\n

Se considera que las c\u00e9lulas l\u00edmbicas tienen un papel esencial en el mantenimiento de la avascularidad de la c\u00f3rnea y prevenci\u00f3n de la propagaci\u00f3n de vasos sangu\u00edneos y linf\u00e1ticos hacia la superficie corneal. Es por esto que la disminuci\u00f3n de las c\u00e9lulas epiteliales limbares y la destrucci\u00f3n del nicho de c\u00e9lulas madre afecta la homeostasis corneal. El da\u00f1o l\u00edmbico extensivo ya sea por da\u00f1os qu\u00edmicos, t\u00e9rmicos o quir\u00fargicos puede inducir deficiencia de c\u00e9lulas madre l\u00edmbicas causando irregularidades, vascularizaci\u00f3n y opacificaci\u00f3n de la c\u00f3rnea y eventualmente puede progresar hasta la p\u00e9rdida visual. (1,3)<\/p>\n

Cl\u00ednicamente, la p\u00e9rdida de la funci\u00f3n de las CML se caracteriza por la invasi\u00f3n celular del epitelio conjuntival hacia la c\u00f3rnea con disfunci\u00f3n en el proceso de reepitelizaci\u00f3n. (2,4) Este tejido experimenta deficiencias en la cicatrizaci\u00f3n de heridas, inflamaci\u00f3n cr\u00f3nica y neovascularizaci\u00f3n que acaba present\u00e1ndose como opacidad corneal con consecuente deterioro visual e incluso ceguera. (2)<\/p>\n

Las c\u00e9lulas madre son aquellas c\u00e9lulas no especializadas que cuentan con potencial de diferenciaci\u00f3n para crear cualquier tipo de c\u00e9lula en el organismo, confiri\u00e9ndoles gran capacidad de autoregeneraci\u00f3n. Dichas pueden clasificarse en c\u00e9lulas madre embrionarias y c\u00e9lulas madre adultas con diferentes potenciales de diferenciaci\u00f3n (unipotenciales, olipotenciales, multipotenciales, pluripotenciales, totipotenciales). Las c\u00e9lulas madre adultas pueden ser estimuladas ante factores externos como estr\u00e9s y da\u00f1o para proliferar y reparar diferentes tejidos, representando una gran posibilidad terap\u00e9utica, creando gran enfoque en cuanto a su utilidad en el uso de diferentes patolog\u00edas y ramas de la medicina tal como lo es en oftalmolog\u00eda. Se han reportado casos exitosos en la restauraci\u00f3n de la funci\u00f3n de las\u00a0 CML en ojos con DCML (disfunci\u00f3n de c\u00e9lulas madre limbares) parcial, a partir de estrategias de repoblaci\u00f3n, disminuci\u00f3n de la inflamaci\u00f3n, mejor\u00eda de membrana extracelular, restauraci\u00f3n de la inervaci\u00f3n y el uso de factores de crecimiento en lo que se conoce como el niche de las CML. (2) Adem\u00e1s se han desarrollado t\u00e9cnicas de trasplante de tejido limbar con el objetivo de tratar la p\u00e9rdida de transparencia de la c\u00f3rnea cuyo estado inmune denominado como privilegiado favorece los trasplantes de CML con resultados exitosos. (1,2)<\/p>\n

El presente documento tiene como finalidad realizar una revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica del s\u00edndrome de insuficiencia limbar con el objetivo de brindar informaci\u00f3n actualizada sobre las c\u00e9lulas madre limbares, las distintas etiolog\u00edas y fisiopatolog\u00eda involucrada en el desarrollo de dicha condici\u00f3n, presentaci\u00f3n cl\u00ednica, diagn\u00f3stico, adem\u00e1s de estrategias de tratamiento actuales y emergentes.<\/p>\n

Metodolog\u00eda<\/strong><\/p>\n

En el proceso de selecci\u00f3n de fuentes de bibliogr\u00e1ficas para el presente documento se utilizaron criterios de inclusi\u00f3n en la b\u00fasqueda de art\u00edculos en los idiomas de espa\u00f1ol e ingl\u00e9s con fechas de publicaci\u00f3n no mayores a cinco a\u00f1os (periodo 2018-2023) en plataformas con bases de datos como\u00a0 Uptodate, PubMed, Elsevier y Medigraphic. Adem\u00e1s se utilizaron libros como el de la Academia Americana de Oftalmolog\u00eda 2022-2023 y la cuarta edici\u00f3n de Clinical Anatomy and Physiology of the Visual System de Remington y Goodwin.<\/p>\n

Etiolog\u00eda y Epidemiolog\u00eda<\/strong><\/p>\n

La deficiencia de c\u00e9lulas limbares es una erosi\u00f3n recurrente y progresiva, asociada a vascularizaci\u00f3n y opacidad corneal. Su etiolog\u00eda se puede dividir en dos grandes categor\u00edas (Tabla 1); cong\u00e9nitas o adquiridas. Dentro de las cong\u00e9nitas se destaca la aniridia en donde el nicho de c\u00e9lulas madre limbares no puede mantener la proliferaci\u00f3n y diferenciaci\u00f3n de las c\u00e9lulas, por otro lado, la disqueratosis cong\u00e9nita est\u00e1 causada principalmente por una deficiencia de telomerasa.<\/p>\n

Existen m\u00faltiples causas adquiridas que contribuyen a la p\u00e9rdida de reservas de c\u00e9lulas epiteliales limbares, hasta un 75% de estas son causadas por quemaduras qu\u00edmicas que se dan m\u00e1s frecuentemente en ni\u00f1os y de manera unilateral. En casos agudos la isquemia de >50% de limbo es un factor de riesgo para el desarrollo de DCML. Por otro lado 7.8% son dadas por enfermedades inflamatorias de la superficie ocular como S\u00edndrome de Stevens-Johnson, infecciones microbianas, penfigoide de membranas mucosas, queratoconjuntivitis cr\u00f3nica. (1,2,4,5)<\/p>\n

Fisiopatolog\u00eda<\/strong><\/p>\n

La c\u00f3rnea se compone de 5 capas: epitelio, membrana de Bowmann, estroma, membrana de Descemet y endotelio, que mantienen la transparencia de dicha estructura necesaria para la visi\u00f3n. El epitelio, siendo la capa m\u00e1s externa con un grosor aproximado de 40-50 \u00b5m se divide en 5-7 capas celulares: capa de c\u00e9lulas escamosas, capa de c\u00e9lulas aladas y la capa de c\u00e9lulas basales. (3) Espec\u00edficamente el epitelio limbar se compone de diferentes capas de c\u00e9lulas epiteliales, c\u00e9lulas de Langerhans y melanocitos.(1)<\/p>\n

De manera fisiol\u00f3gica, las c\u00e9lulas de la superficie corneal sufren un proceso de descamaci\u00f3n y reemplazo dado por proliferaci\u00f3n de c\u00e9lulas desde el epitelio basal perif\u00e9rico. La regeneraci\u00f3n epitelial es regulada por la reserva de c\u00e9lulas madre l\u00edmbicas ubicada en la regi\u00f3n marginal entre la c\u00f3rnea y la conjuntiva. En 1971 Davanger y Evensen realizaron la propuesta donde se dec\u00eda que la repitelizaci\u00f3n corneal es generada por la migraci\u00f3n de c\u00e9lulas epiteliales ubicadas en el limbo corneal. En 1983 Thoft y Friend realizaron la hip\u00f3tesis X, Y, Z en la que se dec\u00eda que la proliferaci\u00f3n de c\u00e9lulas basales epiteliales limbares (componente X) y el movimiento centr\u00edpeto de las c\u00e9lulas perif\u00e9ricas limbares (componente Y) es equivalente a la p\u00e9rdida de c\u00e9lulas epiteliales de la superficie corneal (componente Z). Dichas constantes son utilizadas para estimar el n\u00famero de c\u00e9lulas epiteliales en la c\u00f3rnea utilizando la ecuaci\u00f3n Z= X+Y, describiendo el limbo como la fuente de c\u00e9lulas epiteliales corneales que asegura el reemplazo adecuado de las c\u00e9lulas corneales. Pellegrini y Ebato describieron que las c\u00e9lulas limbares, ubicadas en la capa basal del epitelio en las empalizadas de Vogt, tienen una alta capacidad proliferativa, con una tasa de mitosis superior a aquellas del epitelio central.(1,2)<\/p>\n

En condiciones patol\u00f3gicas de destrucci\u00f3n de c\u00e9lulas madre limbares, el epitelio conjuntival puede migrar a trav\u00e9s del m\u00e1rgen o barrera limbar posicionando tejido fibrovascular inflamatorio en la superficie corneal. Adem\u00e1s hay cobertura de la c\u00f3rnea con c\u00e9lulas epiteliales de la conjuntiva, ricas en c\u00e9lulas caliciformes, vasos sangu\u00edneos y linf\u00e1ticos que en condiciones normales no est\u00e1n presentes en la c\u00f3rnea.(1,2) El proceso de neovascularizaci\u00f3n asociado a esta condici\u00f3n es regulado por el factor de crecimiento vascular endotelial (FCVE) tipo A, B, C, D y el factor de crecimiento placentario (PIGF por sus siglas en ingl\u00e9s). Mediante el uso de c\u00f3rneas de ratas, se demostr\u00f3 que posterior a una noxa lesiva en la c\u00f3rnea, se da una inducci\u00f3n del ARNm del FCVE en altas concentraciones, por lo que se cree que participa en el proceso de invasi\u00f3n por parte de la conjuntiva tambi\u00e9n llamado conjuntivalizaci\u00f3n que se da espec\u00edficamente por el receptor del FCVE-1. Por otro lado las citoquinas como las interleucinas IL-1, IL-6, IL-7, IL-8, metaloproteinasas de matriz y el factor de necrosis tumoral alfa (FNT\u237a) tambi\u00e9n toman un papel en la patog\u00e9nesis de la DCML. Espec\u00edficamente la IL-6 puede amplificar las respuestas inflamatorias e inducir la secreci\u00f3n del FCVE por parte de fibroblastos. Adicionalmente en la DCML hay deposici\u00f3n de l\u00edpidos en la c\u00f3rnea que causan cambios en la integridad corneal.(1)<\/p>\n

El funcionamiento de las c\u00e9lulas madre es esencial para mantener la delicada homeostasis del epitelio corneal que puede ser afectada por m\u00faltiples factores tanto externos como intr\u00ednsecos. Las CML tienen alta capacidad de auto-regeneraci\u00f3n, proliferaci\u00f3n y capacidad de renovaci\u00f3n celular indefinida mientras se encuentren en su forma indiferenciada. En condiciones homeost\u00e1ticas dichas c\u00e9lulas se encuentran en estados inactivos por periodos prolongados por lo que el proceso de renovaci\u00f3n es realizado por las c\u00e9lulas progenitoras; en el evento de un da\u00f1o corneal se da una activaci\u00f3n de las c\u00e9lulas madre como mecanismo de defensa ante la p\u00e9rdida celular aumentada. Estudios realizados en el 2018 en ratones demostraron que ante una destrucci\u00f3n total de CML, mientras se mantenga el nicho de c\u00e9lulas limbares intacto, existe la posibilidad de restauraci\u00f3n epitelial posterior a un periodo de diferenciaci\u00f3n. Se destaca la importancia de los nichos de CML, definidos como estructuras tridimensionales de reservas de CML altamente organizados y usualmente ubicados en zonas de transici\u00f3n tisular. Estos se encuentran en contacto estrecho con sus microambientes que incluye comunicaci\u00f3n con c\u00e9lulas, factores solubles y componentes extracelulares para la regulaci\u00f3n de los procesos de proliferaci\u00f3n, migraci\u00f3n y diferenciaci\u00f3n. Los nichos de c\u00e9lulas madre limbares presentan una ventaja ante otros grupos de c\u00e9lulas madre dada la facilidad de su visualizaci\u00f3n directa ya sea por medio del uso de l\u00e1mpara de hendidura, tomograf\u00eda de coherencia \u00f3ptica o microscop\u00eda confocal in vivo. (2)<\/p>\n

El resultado de la disrupci\u00f3n de las CML y sus nichos, ya sea por condiciones gen\u00e9ticas, enfermedades sist\u00e9micas o trauma puede causar p\u00e9rdida de la barrera y de las funciones regenerativas culminando en DCML. Para asegurar un recambio adecuado, un 25-33% del limbo debe mantenerse intacto.<\/p>\n

La distinci\u00f3n de la fisiopatolog\u00eda del da\u00f1o corneal epitelial es necesaria para brindar un manejo adecuado. (2,3)<\/p>\n

Presentaci\u00f3n y estadiaje<\/strong><\/p>\n

Los pacientes con DCML pero con CML residuales pueden ser asintom\u00e1ticos de manera inicial, conforme avanza la enfermedad se desarrollan una serie de s\u00edntomas y signos tales como sensaci\u00f3n de cuerpo extra\u00f1o, irritaci\u00f3n, inyecci\u00f3n conjuntival, blefaroespasmo, fotofobia, dolor ocular y disminuci\u00f3n de la agudeza visual. (2,6)<\/p>\n

La DCML puede presentarse de manera unilateral o bilateral al asociarse a enfermedades como aniridia o disqueratosis cong\u00e9nita. La presentaci\u00f3n cl\u00ednica var\u00eda dependiendo de la severidad y extensi\u00f3n de la zona da\u00f1ada. La divisi\u00f3n que toma en cuenta la extensi\u00f3n de la enfermedad, divide la DCML en parcial y total como se muestra en la figura 1. La forma parcial se caracteriza por la conjuntivizaci\u00f3n incompleta de la c\u00f3rnea. Por otro lado, en la forma total se presenta una ausencia total de CML que se acompa\u00f1a con una conjuntivizaci\u00f3n total de la superficie corneal, en donde el ojo pierde la agudeza visual por completo. (1,5)<\/p>\n

Con respecto a la presentaci\u00f3n cl\u00ednica (Figura 1) se pueden clasificar como leves, moderados o severos. En los casos leves se observa en el test con fluoresce\u00edna un punteado corneal, donde la tinta se concentra en la zonas donde hay \u00e1reas conjuntivizadas debido al adelgazamiento del epitelio. En casos moderados se denota una demarcaci\u00f3n clara entre el epitelio afectado y el sano, adem\u00e1s, se puede observar desorden de las empalizadas de Vogt y de las arcadas vasculares, sin embargo, estos cambios no son patognom\u00f3nicos de DCML. En las formas m\u00e1s severas el epitelio anormal adopta un patr\u00f3n de v\u00f3rtex desde el limbo llamada queratopat\u00eda en v\u00f3rtex. (2, 5, 6)<\/p>\n

Algunas de las complicaciones (Figura 2) del DCML incluyen las erosiones epiteliales recurrentes, \u00falceras corneales o incluso perforaciones. La reducci\u00f3n de la visi\u00f3n puede ser severa y llegar hasta la ceguera legal. (5)<\/p>\n

Por otro lado, en el a\u00f1o 2019 el Limbal Stem Cell Working Group public\u00f3 un sistema de clasificaci\u00f3n, diagn\u00f3stico y estadiaje utilizado a nivel global (Tabla 2). Se mencionan 3 estad\u00edos basados en presentaci\u00f3n cl\u00ednica, los cuales se subdividen en A, B o C dependiendo del compromiso limbar.<\/p>\n

El estadiaje se toma en cuenta a la hora de elegir el plan terap\u00e9utico, en donde los factores m\u00e1s importantes a considerar son la invasi\u00f3n de la zona central de la retina y el porcentaje de afectaci\u00f3n de las c\u00e9lulas limbares. (6)<\/p>\n

Diagn\u00f3stico <\/strong><\/p>\n

El diagn\u00f3stico se puede basar en la cl\u00ednica y los hallazgos descritos en el apartado de presentaci\u00f3n cl\u00ednica, sin embargo, muchos de estos signos est\u00e1n presentes en otras condiciones y por lo tanto no son espec\u00edficos. Es necesario realizar pruebas de laboratorio como la citolog\u00eda de impresi\u00f3n, la microscop\u00eda confocal in vivo o la tomograf\u00eda de coherencia \u00f3ptica de segmento anterior para confirmar el diagn\u00f3stico.(5)<\/p>\n

Los cambios de adelgazamiento epitelial, reducci\u00f3n de la densidad nerviosa sub basal y densidad de c\u00e9lulas basales corneales no son espec\u00edficos para la DCML, sin embargo la combinaci\u00f3n de estos tres cambios microestructurales son principalmente visualizados en DCML y de manera colectiva se deben considerar como signos de DCML. El AS-OCT o tomograf\u00eda de coherencia \u00f3ptica de segmento anterior se encuentra ampliamente disponible por lo que es \u00fatil como estadiaje inicial en la detecci\u00f3n de adelgazamiento epitelial, mientras que la IVCM o microscop\u00eda confocal in vivo y la citolog\u00eda de impresi\u00f3n usualmente se encuentran en centros especializados y requieren de personal entrenado. (2)<\/p>\n

Citolog\u00eda de impresi\u00f3n: <\/strong>Es el Gold Standard para el diagn\u00f3stico de DCML. Se utiliza un papel de filtro de acetato de nitrocelulosa, se coloca en la superficie ocular, a la hora de retirar el papel este remueve de 1 a 3 capas de c\u00e9lulas las cuales pueden ser histol\u00f3gicamente analizadas. Se eval\u00faa la morfolog\u00eda epitelial y la presencia de c\u00e9lulas caliciformes en la c\u00f3rnea. La existencia de c\u00e9lulas caliciformes en la superficie corneal indica invasi\u00f3n del epitelio conjuntival. Hay que individualizar los casos ya que, en quemaduras qu\u00edmicas o t\u00e9rmicas el 36% de los casos presentan p\u00e9rdida de c\u00e9lulas caliciformes pudiendo llevar a un resultado falso negativo. (2,5,9)<\/p>\n

Para ser analizada, la muestra se ti\u00f1e con tinciones como la hematoxilina y eosina o giemsa, sin embargo, en la mayor\u00eda de ocasiones solo las tinciones no son suficiente para diferenciar las c\u00e9lulas y se requiere de la inmunohistoqu\u00edmica.<\/p>\n

Con la inmunohistoqu\u00edmica se pueden identificar tipos de citoquinas espec\u00edficas para las c\u00e9lulas corneales y c\u00e9lulas conjuntivales. Las citoquinas 7, 13 y 19 son marcadores expresados en las c\u00e9lulas conjuntivales, mientras que la citoquina 12 se encuentra en el epitelio corneal maduro. Para la identificaci\u00f3n de las c\u00e9lulas caliciformes se identifica la mucina MUC5AC, en la cual se utiliza la prueba de reacci\u00f3n en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa para incrementar la sensibilidad hasta un 98%.(5,6,9)<\/p>\n

Microscop\u00eda confocal in vivo (IVCM): <\/strong>Es una t\u00e9cnica no invasiva que permite observar una imagen de las estructuras de la c\u00f3rnea de manera microsc\u00f3pica, dentro de las cuales se puede identificar la presencia de c\u00e9lulas caliciformes, las medidas del epitelio basal de la c\u00f3rnea y del limbo y los cambios en plexos nerviosos corneales, utilizados para el diagn\u00f3stico de DCML. En estad\u00edos iniciales las c\u00e9lulas basales epiteliales presentan menor visualizaci\u00f3n de sus bordes, conforme avanza la enfermedad los n\u00facleos se agrandan y se observan cambios metapl\u00e1sicos.(2, 5)<\/p>\n

Al igual que en la citolog\u00eda de impresi\u00f3n, en la IVCM se utiliza la identificaci\u00f3n de c\u00e9lulas caliciformes como diagn\u00f3stico de DCML, sin embargo, hay muchos factores que pueden influenciar en la detecci\u00f3n de estas c\u00e9lulas por lo cual, tiene baja sensibilidad. Con respecto a los cambios epiteliales corneales y limbares, se toma en cuenta la disminuci\u00f3n de la densidad de las c\u00e9lulas basales as\u00ed como el aumento en tama\u00f1o de estas mismas c\u00e9lulas para el diagn\u00f3stico de DCML, un conteo menor de 7930 c\u00e9lulas\/mm2\u00a0 tiene una sensibilidad del 95.5% para el diagn\u00f3stico de esta condici\u00f3n. Las manifestaciones encontradas en los nervios corneales se manifiestan con una disminuci\u00f3n en la densidad del plexo subbasal, la cual va aumentando con la severidad del cuadro, con una densidad de 53 nervios\/mm2 se tiene una sensibilidad del 87% para DCML. Por su nivel de detalle a nivel celular, la IVCM se utiliza para estadiaje y para monitorizar la progresi\u00f3n de la enfermedad. (2, 4, 5)<\/p>\n

Prueba de tomograf\u00eda de coherencia \u00f3ptica de segmento anterior (AS-OCT): <\/strong>Es una prueba de imagen no invasiva del segmento anterior y sus estructuras. Se enfoca en la visualizaci\u00f3n del epitelio corneal y limbar de manera tridimensional, en donde se puede tomar la medida de estos mismos. En este estudio, al igual que en el IVCM, se observa el adelgazamiento de ambos epitelios, corneal y limbar en pacientes con DCML cuya disminuci\u00f3n correlaciona con la severidad de la enfermedad, sin embargo este fen\u00f3meno se presenta en otras condiciones como el queratocono. En aproximadamente 20%-30% de los pacientes con DCML se observa este adelgazamiento en contraste a otras enfermedades donde el porcentaje es menor al 10%. Adem\u00e1s de medir el grosor de los epitelios, con esta prueba se pueden observar las empalizadas de Vogt aun en personas donde no se pueden observar macrosc\u00f3picamente. (2, 4, 5)<\/p>\n

Tratamiento<\/strong><\/p>\n

La terapia de elecci\u00f3n var\u00eda seg\u00fan la etiolog\u00eda causante del s\u00edndrome de insuficiencia limbar, el grado de severidad y la lateralidad, dichos factores se consideran indicadores pron\u00f3stico de la enfermedad. (1) La terapia m\u00e9dica puede ser suficiente para revertir la enfermedad en casos donde a\u00fan se encuentran c\u00e9lulas madre limbares residuales en conjunto con medidas de optimizaci\u00f3n de la superficie ocular, eliminaci\u00f3n del factor causal y el tratamiento de las comorbilidades. Por otro lado, las intervenciones quir\u00fargicas son seleccionadas conforme a criterios diagn\u00f3sticos estandarizados que son necesarios para evaluar de manera objetiva los hallazgos de cada paciente. (2)<\/p>\n

En el 2020 durante el Congreso Mundial de Oftalmolog\u00eda Virtual se realiz\u00f3 el primer consenso global en cuanto al manejo m\u00e9dico y quir\u00fargico de la DCML(Figura 3). Se menciona que el diagn\u00f3stico preciso es el primer paso necesario para el manejo adecuado de pacientes con DML. Adem\u00e1s es esencial establecer si la patolog\u00eda es activa o inactiva, limitada o progresiva, parcial o total y la lateralidad ya sea unilateral o bilateral. (1,2) En todos los casos, primeramente se debe tomar tiempo en la optimizaci\u00f3n de la superficie ocular y el control de factores causales y comorbilidades. Esto incluye el tratamiento de enfermedades autoinmunes, estados de inflamaci\u00f3n cr\u00f3nica y erradicaci\u00f3n de infecciones o causas iatrog\u00e9nicas. Una vez se complete la optimizaci\u00f3n de la superficie ocular, se presentan opciones terap\u00e9uticas individualizadas que var\u00edan desde conservadoras hasta invasivas. Las recomendaciones en cuanto al manejo a seguir seg\u00fan el estad\u00edo de la enfermedad se presentan en la figura 3. Los estad\u00edos I y IIA se controlan con manejo m\u00e9dico y se puede considerar realizar queratectom\u00eda superficial con membranas amni\u00f3ticas en casos donde hay afecci\u00f3n de la visi\u00f3n. Las estrategias quir\u00fargicas son reservadas para estad\u00edos IIB y III. (2)<\/p>\n

Manejo M\u00e9dico: <\/strong>Busca controlar los factores desencadenantes, manejo del dolor, control de comorbilidades (ojo seco, queratopat\u00edas por exposici\u00f3n) y restauraci\u00f3n de la superficie ocular. Empleado en estad\u00edos tempranos, incluye la aplicaci\u00f3n de gotas lubricantes, lentes de contacto terap\u00e9uticos, antiinflamatorios, terapias anti angiog\u00e9nicas. Entre las gotas oft\u00e1lmicas se encuentran las de tipo seroso que act\u00faa como lubricantes y contienen factores de crecimiento por lo que promueven la regeneraci\u00f3n del epitelio corneal y revertir casos avanzados de s\u00edndrome de insuficiencia limbar. Se ha demostrado que las gotas oft\u00e1lmicas con altas concentraciones tienen mejor efecto en estabilizar la pel\u00edcula lagrimal y reducci\u00f3n de los s\u00edntomas. Los lentes de contacto terap\u00e9uticos son efectivos en mejorar la regeneraci\u00f3n epitelial y eliminar irritaci\u00f3n cr\u00f3nica presente en defectos epiteliales persistentes. Estos incluyen los lentes de contacto r\u00edgidos permeables a gas, suaves de hidrogel y los de hidrogel del silic\u00f3n. (1, 3)<\/p>\n

En casos donde la DCML es causada por inflamaci\u00f3n cr\u00f3nica\u00a0 con cambios inmunes concomitantes, como lo es en el S\u00edndrome de Stevens-Johnson, penfigoide o conjuntivitis se recomienda tratar de manera agresiva el componente inflamatorio. (2) Dentro de las opciones farmacol\u00f3gicas se encuentran los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) y los esteroides oft\u00e1lmicos, \u00fatiles para combatir la respuesta inflamatoria inicial y prevenir el s\u00edndrome de insuficiencia limbar. Los tratamientos con lubricantes y antiinflamatorios requieren un r\u00e9gimen prolongado en el cual la adherencia del paciente toma gran importancia, adem\u00e1s de que la exposici\u00f3n frecuente a dichos f\u00e1rmacos incrementa la incidencia de efectos adversos tales como infecciones, glaucoma o cataratas. (1)<\/p>\n

Manejo Quir\u00fargico: <\/strong><\/p>\n

El uso de membranas amni\u00f3ticas es una alternativa en el manejo del s\u00edndrome de insuficiencia limbar moderada, no se evidencia mejor\u00eda significativa en casos severos en comparaci\u00f3n con el uso de terapia m\u00e9dica exclusiva. Las membranas amni\u00f3ticas cuentan con importantes propiedades antiinflamatorias, antiangiog\u00e9nicas y antifibrobl\u00e1sticas adem\u00e1s de mejorar la viabilidad de las c\u00e9lulas epiteliales, su proliferaci\u00f3n y migraci\u00f3n. Algunas de las membranas poseen medios que contienen factores de crecimiento epitelial, factor de crecimiento fibrobl\u00e1stico, IL-6 e IL-8 que pueden ser utilizados en defectos epiteliales corneales de dif\u00edcil manejo. (1)<\/p>\n

Trasplante C\u00e9lulas Madre Limbares <\/strong><\/p>\n

Actualmente existen m\u00faltiples t\u00e9cnicas utilizadas en el trasplante de CML para el manejo de casos severos del DCML, se pueden dividir en trasplantes aut\u00f3logos y alog\u00e9nicos. Los trasplantes aut\u00f3logos son empleados en casos unilaterales de DCML moderada o quemaduras qu\u00edmicas severas, mientras que los alog\u00e9nicos son m\u00e1s recomendados en DCML bilateral como se presenta en el SJS o en quemaduras bilaterales. Los trasplantes aut\u00f3logos se han reportado con mayores tasas de retenci\u00f3n y menores complicaciones en comparaci\u00f3n con los aloinjertos y son preferidos en tratamiento de DCML unilateral. (1, 2, 3)<\/p>\n

Trasplantes aut\u00f3logos: <\/strong>Existen dos tipos de trasplantes aut\u00f3logos que difieren en el origen de la muestra siendo el CLAU el autoinjerto conjuntival-limbar y el KLAU el autoinjerto querato-limbar. El CLAU es uno de los m\u00e1s exitosos en el tratamiento de DCML unilateral o casos de quemaduras qu\u00edmicas severas corneales. Este consiste en el trasplante de tejido limbar originario del ojo contralateral sano, tomando dos injertos en el eje de las 6 y las 12, cuenta con un porcentaje de \u00e9xito de hasta un 100%. (3) Inicialmente se elimina el tejido fibrovascular del ojo afectado por medio de una queratectom\u00eda superficial. Estudios han reportado el seguimiento de 1 a\u00f1o posterior a CLAU, cuyos resultados mostraron estabilidad visual y de la superficie corneal a largo plazo en un 77.8% de los pacientes con s\u00edndrome de insuficiencia limbar unilateral. Para dicho procedimiento es necesario 1\/3 del tejido limbar aut\u00f3logo, present\u00e1ndose como una limitante dado que se corre el riesgo potencial de insuficiencia limbar iatrog\u00e9nica del ojo sano. El uso de CLAU en combinaci\u00f3n con membranas amni\u00f3ticas mejora la visi\u00f3n y mantiene la estabilidad de la superficie ocular a largo plazo. (1,3,4,9)<\/p>\n

Otro tipo de trasplante aut\u00f3logo es el SLET o transplante limbar epitelial simple, es un m\u00e9todo modificado del CLAU que requiere poca muestra del ojo sano y no utiliza equipo especializado. (1, 10) Se toma una muestra o tira de 2×2 mm del epitelio limbar que es dividida en 8-10 piezas que se colocan en una membrana amni\u00f3tica con adhesivo de fibrina y se coloca en el ojo afectado con un lente de contacto. Este m\u00e9todo permite la expansi\u00f3n celular en la superficie ocular, a diferencia de otros que requieren que el proceso se de en un laboratorio, con un porcentaje de \u00e9xito del 84% brindando los mismos beneficios del CLAU y CLET o trasplante de c\u00e9lulas limbares epiteliales cultivadas. (1,3) El SLET tambi\u00e9n ha probado ser una excelente opci\u00f3n para DCML unilateral causada por quemaduras qu\u00edmicas. (10) El CLET aut\u00f3logo ha demostrado ser una fuente efectiva en la repoblaci\u00f3n de la superficie corneal a partir de muestras de c\u00e9lulas epiteliales, sin embargo no hay suficiente evidencia de la supervivencia a largo plazo de los injertos y requieren el uso de equipo especializado disponible en pocos centros. (3)<\/p>\n

Durante el 2020 se realiz\u00f3 un estudio comparativo entre las t\u00e9cnicas aut\u00f3logas CLAU, CLET y SLET en casos unilaterales de DCML que reporta tasas de \u00e9xito tanto anat\u00f3mico como funcional en un 81% y 74.4% para CLAU, 61.4% y 53% con el uso de CLET y finalmente un 78% y 68.6%\u00a0 con SLET. (1) El uso de CLAU es superior en resultados anat\u00f3micos y funcionales, seguido por el SLET y el CLET.<\/p>\n

Aloinjerto: <\/strong>Los trasplantes alog\u00e9nicos de donantes vivos o bancos de c\u00f3rnea son considerados como tratamiento en casos bilaterales, que aunque presenta menor riesgo de rechazo del injerto hay que tomar en cuenta la necesidad de inmunosupresi\u00f3n sist\u00e9mica de por vida tras estos procedimientos. (2,3) Se report\u00f3 mejor\u00eda de la superficie ocular en un 57.8% de los ojos con trasplante alog\u00e9nico directo y un 63.2% en trasplantes alog\u00e9nicos cultivados, con resultados menos favorables al compararse con t\u00e9cnicas de trasplante aut\u00f3logo, los trasplantes alog\u00e9nicos presentan una menor tasa de \u00e9xito a largo plazo en comparaci\u00f3n a t\u00e9cnicas aut\u00f3logas como el CLAU (2,10) Existen diferentes tipos de t\u00e9cnicas de aloinjertos, el aloinjerto queratolimbal o KLAL y el aloinjerto limbal-conjuntival o CLAL y aquellos que son cultivados como el CLET o cultivo ex vivo de c\u00e9lulas epiteliales limbares. En general tienen una tasa de \u00e9xito que var\u00eda del 33% al 77% dependiendo de la causa de DCML. (1,3,4)<\/p>\n

El KLAL consiste la toma de tejido limbar de un donante cadav\u00e9rico para un transplante limbar completo con una alta carga de c\u00e9lulas madre epiteliales, con un porcentaje de \u00e9xito cercano al 83%.(3)Es utilizado en casos de deficiencia limbar relacionadas al uso de lentes de contacto, iatrogenia y aniridia, adem\u00e1s, se emplea mayormente en casos bilaterales. Sin embargo, este procedimiento presenta mayor riesgo de fallo en pacientes con da\u00f1os qu\u00edmicos severos, s\u00edndrome de Stevens-Johnson y penfigoide de membranas mucosas. La mayor complicaci\u00f3n en el postoperatorio es el rechazo inmunol\u00f3gico por lo que la terapia de inmunosupresi\u00f3n es necesaria para su prevenci\u00f3n y disminuci\u00f3n de la inflamaci\u00f3n cr\u00f3nica. Se recomienda el uso de m\u00faltiples terapias para lograr mayor nivel de inmunosupresi\u00f3n con menor toxicidad. (1,4,9)<\/p>\n

El CLAL puede practicarse con la toma de tejido limbar sano de un portador vivo relacionado con el paciente, brindando una muestra limitada de tejido para el trasplante con porcentaje de \u00e9xito de hasta 87%. (3). Este es utilizado en pacientes con s\u00edndrome de insuficiencia limbar bilateral, su ventaja es que brinda inmunidad y reduce el uso de inmunosupresores sist\u00e9micos. La elecci\u00f3n del donante se toma realizando pruebas de ant\u00edgeno leucocitario humano y pruebas ABO a los familiares inmediatos, con el fin de buscar mayor compatibilidad; sin embargo siempre existe la posibilidad de rechazo inmunol\u00f3gico incluso con resultados positivos en las pruebas mencionadas anteriormente. Resultados informan que al comparar el CLAL de donantes vivos y KLAL, aquellos que fueron tratados con CLAL presentaron menores tasas de rechazo y mayores tasas de supervivencia del injerto, adem\u00e1s de que el uso de triple agentes de inmunosupresi\u00f3n sist\u00e9mica son efectivos para mejorar la vitalidad del injerto a largo plazo. (1, 10)<\/p>\n

Adem\u00e1s se han desarrollado procedimientos combinados como lo son el procedimiento de Cincinnati que combina e KLAL con CLAL fue desarrollado para el tratamiento de pacientes con da\u00f1o de la superficie ocular severo unilateral; adem\u00e1s del Cincinnati modificado que combina KLAL y CLAU que brinda una toma de muestra m\u00e1s grande del tejido para pacientes con defectos totales o severos unilaterales. (1)<\/p>\n

Cultivo Ex Vivo de C\u00e9lulas Epiteliales Limbares (CLET): <\/strong>El trasplante mediante cultivo ex vivo de c\u00e9lulas epiteliales limbares muestra ventajas dado el menor tama\u00f1o de muestra necesaria del donador, menor tiempo de epitelizaci\u00f3n corneal y menor riesgo de rechazo del injerto. Son utilizados en DCML tanto unilaterales como bilaterales. La toma de muestra consiste en 1-2 mm que son cultivados in-vitro, dichos injertos son colocados en un lente de contacto suave o un ap\u00f3sito de petrolato para ser colocados en el ojo previamente preparado y luego cubierto por un lente de contacto terap\u00e9utico. En casos bilaterales se utilizan los alo-CLET con una muestra de tejido cadav\u00e9rico con un porcentaje de \u00e9xito de hasta un 70% y en los unilaterales se realizan auto-CLET con \u00e9xito del 72%. (3) Estudios prospectivos reportan mayores tasas de \u00e9xito cl\u00ednico en CLET alog\u00e9nico en un 85.7% mientras que el CLET aut\u00f3logo present\u00f3 66.7% con mayores anormalidades en el p\u00e1rpado. Adem\u00e1s se reporta un fallo de\u00a0 hasta un 20-30% al utilizar t\u00e9cnicas de auto-CLET. (1)<\/p>\n

Transplantes No-LESC: <\/strong>Son aquellos trasplantes que no toman la muestra del donante de las c\u00e9lulas limbares epiteliales, llamados No-LESC por sus siglas en ingl\u00e9s. Dicha t\u00e9cnica aplica el concepto de un trasplante de mucosa epitelial de origen no ocular en casos donde no hay tejido conjuntival sano. (1, 3) El COMET o trasplante de epitelio cultivado de la mucosa oral se utiliza por las similitudes encontradas en las uniones epiteliales de origen mucoso y ocular como los desmosomas, hemidesmosomas y uniones estrechas demostradas por microscop\u00eda electr\u00f3nica. (1) Los injertos de membranas mucosas aumentan la lubricaci\u00f3n de la superficie ocular al mejorar el movimiento palpebral y la distribuci\u00f3n de la pel\u00edcula lagrimal sobre la c\u00f3rnea, reduciendo la exposici\u00f3n y evaporaci\u00f3n de la misma. Adem\u00e1s brindan una matriz extracelular adecuada para la migraci\u00f3n y adhesi\u00f3n de las c\u00e9lulas epiteliales. (3)<\/p>\n

El COMET se realiz\u00f3 por primera vez en el 2004 por medio de un trasplante aut\u00f3logo de c\u00e9lulas epiteliales de la mucosa oral en pacientes con s\u00edndrome de insuficiencia limbar bilateral por medio de cultivos ex-vivo durante 2-3 semanas con resultados de c\u00f3rneas libres de defectos epiteliales a las 48h posteriores al trasplante. M\u00faltiples estudios realizados entre 2004-2019 del uso de COMET reportaron que 172\/243 o un 70.8% de ojos con s\u00edndrome de insuficiencia limbar bilateral obtuvieron epitelizaci\u00f3n estable con tasas de mejor\u00eda visual del 68.2%. (1)<\/p>\n

Conclusiones<\/strong><\/p>\n

Las c\u00e9lulas del epitelio corneal son estructuras las cuales se encuentran en una constante regeneraci\u00f3n, esta misma mediada por el \u00e1rea limbar y sus c\u00e9lulas madres limbares, por lo tanto el mantenimiento del estado fisiol\u00f3gico de la c\u00f3rnea es esencial.<\/p>\n

Ante la sospecha de DCML se recomienda enviar al paciente a centros especializados con equipamiento necesario tanto para el correcto diagn\u00f3stico como para el manejo. La variedad de opciones terap\u00e9uticas postula un desaf\u00edo en cuanto a la elecci\u00f3n de un tratamiento adecuado tomando en cuenta la etiolog\u00eda, grado de severidad y lateralidad del s\u00edndrome de insuficiencia limbar.<\/p>\n

Ver anexo<\/strong><\/a><\/p>\n

Bibliograf\u00eda<\/strong><\/p>\n

    \n
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