{"id":77710,"date":"2024-08-02T10:06:11","date_gmt":"2024-08-02T08:06:11","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=77710"},"modified":"2024-08-01T09:26:03","modified_gmt":"2024-08-01T07:26:03","slug":"causas-y-tratamiento-de-la-colitis-pseudomembranosa-asociada-a-la-infeccion-por-clostridioides-difficile-en-el-periodo-del-2010-al-2020","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/causas-y-tratamiento-de-la-colitis-pseudomembranosa-asociada-a-la-infeccion-por-clostridioides-difficile-en-el-periodo-del-2010-al-2020\/","title":{"rendered":"Causas y tratamiento de la colitis pseudomembranosa asociada a la infecci\u00f3n por Clostridioides difficile en el per\u00edodo del 2010 al 2020"},"content":{"rendered":"

Causas y tratamiento de la colitis pseudomembranosa asociada a la infecci\u00f3n por Clostridioides difficile <\/em>en el per\u00edodo del 2010 al 2020 <\/strong><\/p>\n

Autor principal: Juan Carlos Uma\u00f1a Z\u00e1rate<\/p>\n

Vol. XIX; n\u00ba 15; 502<\/p>\n

Causes and Treatment of the Pseudomembranous Colitis Associated to Clostridioides difficile <\/em>in the period from 2010 to 2020 <\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n: 10\/07\/2024<\/p>\n

Fecha de aceptaci\u00f3n: 30\/07\/2024<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. N\u00famero 15 Primera quincena de Agosto de 2024 \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XIX; n\u00ba 15; 502<\/p>\n

Autores principales: <\/strong>Dr. Juan Carlos Uma\u00f1a Z\u00e1rate1<\/sup> y Dra. Daniela Secades Mes\u00e9n2<\/sup><\/p>\n

Autores secundarios: <\/strong>Dra. Daniela Poveda Garro3<\/sup>, Dr. Mauro Quir\u00f3s Salas4<\/sup> y Natalia Guerrero Vargas5<\/sup><\/p>\n

    \n
  1. Doctor e investigador independiente de la Universidad de Costa Rica, San Jos\u00e9, Costa Rica<\/li>\n
  2. Doctora e investigadora independiente de la Universidad de Costa Rica, San Jos\u00e9, Costa Rica<\/li>\n
  3. Doctora e investigadora independiente de la Universidad de Costa Rica, San Jos\u00e9,\u00a0 Costa Rica<\/li>\n
  4. Doctor e investigador independiente de la Universidad de Costa Rica, San Jos\u00e9, Costa Rica<\/li>\n
  5. Estudiante de Medicina y Cirug\u00eda de la Universidad de Costa Rica, San Jos\u00e9, Costa Rica<\/li>\n<\/ol>\n

    \u00a0<\/strong><\/p>\n

    Abstract: <\/strong>Pseudomembranous colitis is a multicausal disease, whose increase in incidence has been attributed mainly to the C. difficile<\/em> bacillus, coupled with the increase in the use of antimicrobial therapies. This bacteria is capable of releasing two toxins (A and B), which are responsible for generating inflammation that ultimately triggers the secretion of substances that cause the formation of pseudomembranes. The indiscriminate use of antibiotics alters the intestinal microbiota, which facilitates the colonization of the colonic mucosa by this bacteria, in addition to stimulating the resistance of pathogens to these medications. Although any antibiotic is capable of triggering this condition, those most commonly associated with pseudomembranous colitis due to C. difficile are fluoroquinolones, clindamycin, penicillins, and broad-spectrum cephalosporins. C. difficile infection is one of the most common nosocomial infections, and is the most frequent cause of nosocomial diarrhea, and its incidence has been increasing, so it is of utmost importance to optimize therapies that effectively help in the control of these infections in current clinical practice; as well as maintenance techniques that effectively help in recovery and allow remission. This review makes an updated analysis of studies in the clinical setting of Costa Rica and other countries and compares the findings regarding the use of effective antibiotic therapies in the treatment of pseudomembranous colitis caused by C. difficile<\/em> in the period from 2010 to 2020.<\/p>\n

    Keywords: <\/strong>antibiotics, Clostridioides difficile, diarrhea, pseudomembranous colitis<\/p>\n

    Resumen: <\/strong>La colitis pseudomembranosa es una enfermedad multicausal, cuyo aumento en la incidencia se ha atribuido principalmente al bacilo C. difficile<\/em>, aunado al incremento en el uso de terapias antimicrobianas. Esta bacteria es capaz de liberar dos toxinas (A y B), las cuales son las encargadas de generar la inflamaci\u00f3n que, en \u00faltima instancia, desencadena la secreci\u00f3n de sustancias que provocan la formaci\u00f3n de pseudomembranas. El uso indiscriminado de antibi\u00f3ticos altera la microbiota intestinal, lo que facilita la colonizaci\u00f3n de la mucosa col\u00f3nica por parte de esta bacteria, adem\u00e1s de estimular la resistencia de los pat\u00f3genos a estos medicamentos. A pesar de que cualquier antibi\u00f3tico es capaz de desencadenar esta condici\u00f3n, los que m\u00e1s com\u00fanmente se asocian a colitis pseudomembranosa por C. difficile <\/em>son las fluoroquinolonas, clindamicina, penicilinas y cefalosporinas de amplio espectro. La infecci\u00f3n por C. difficile<\/em> es una de las infecciones nosocomiales m\u00e1s comunes, y es la causa m\u00e1s frecuente de diarreas nosocomiales, y su incidencia ha ido en aumento, por lo que es de suma importancia la optimizaci\u00f3n de terapias que ayuden de forma efectiva en el control de estas infecciones en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica actual; as\u00ed como t\u00e9cnicas de mantenimiento que ayuden eficazmente en la recuperaci\u00f3n y permitan la remisi\u00f3n. Esta revisi\u00f3n hace un an\u00e1lisis actualizado de estudios en el \u00e1mbito cl\u00ednico costarricense y de otros pa\u00edses y compara los hallazgos en cuanto al uso de terapias antibi\u00f3ticas efectivas en el tratamiento de la colitis pseudomembranosa causada por C. difficile<\/em> en el per\u00edodo del 2010 al 2020.<\/p>\n

    Palabras clave: <\/strong>Clostridioides difficile, colitis pseudomembranosa, diarrea, f\u00e1rmacos antibacterianos, trasplante fecal.<\/p>\n

    DECLARACI\u00d3N DE BUENAS PR\u00c1CTICAS<\/strong><\/p>\n

    Los autores de este manuscrito declaran que:<\/p>\n

    Todos ellos han participado en su elaboraci\u00f3n y no tienen conflictos de intereses.
    \nLa investigaci\u00f3n se ha realizado siguiendo las Pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS).<\/p>\n

    El manuscrito es original y no contiene plagio.
    \nEl manuscrito no ha sido publicado en ning\u00fan medio y no est\u00e1 en proceso de revisi\u00f3n en otra revista.
    \nHan obtenido los permisos necesarios para las im\u00e1genes y gr\u00e1ficos utilizados.
    \nHan preservado las identidades de los pacientes.<\/p>\n

    Introducci\u00f3n <\/strong><\/p>\n

    La colitis pseudomembranosa (CPM) es una afecci\u00f3n inflamatoria del intestino grueso que se describi\u00f3 por primera vez en 1893 por Finney con la publicaci\u00f3n de un caso. Era un cuadro poco frecuente en la era pre-antibi\u00f3tica. Posteriormente en 1970, se aisl\u00f3 el Clostridium difficile<\/em> (ahora Clostridioides difficile<\/em>) con sus toxinas en las heces de pacientes con CPM, y \u00e9stas se identificaron como las causantes de dicha entidad. 1<\/sup><\/p>\n

    Cabe mencionar que, si bien la CPM es m\u00e1s frecuente debido a la infecci\u00f3n por C. difficile,<\/em> existe una variedad de otras causas como otras infecciones, isquemia, trombosis microvascular, qu\u00edmicos, medicamentos y enfermedades inflamatorias de la mucosa intestinal. Estas otras causas se deben considerar si, tras la aparici\u00f3n de pseudomembranas, las pruebas para C. difficile<\/em> son negativas o si la terapia contra C. difficile<\/em> no genera respuesta. 2<\/sup><\/p>\n

    C. difficile<\/em> forma parte de la microbiota intestinal en aproximadamente 3-5% de los adultos sanos y en 8-10% de adultos hospitalizados por per\u00edodos prolongados. En una persona sana, es una bacteria inofensiva y compite con otras por alimento y sitios para asentarse en la pared intestinal. 1<\/sup><\/p>\n

    Esta bacteria es un bacilo anaerobio Gram positivo, productor de toxinas y formador de esporas. Puede existir en forma de esporas y vegetativas, seg\u00fan d\u00f3nde se encuentre. Fuera del colon, sobreviven en forma de esporas; son resistentes al calor, los \u00e1cidos y los antibi\u00f3ticos. Una vez en el intestino, las esporas se convierten a su forma vegetativa completamente funcional, productora de esporas y se vuelven susceptibles a ser destruidas por agentes antimicrobianos. 3<\/sup><\/p>\n

    Las exotoxinas liberadas por la bacteria que median la colitis y diarrea son: la toxina A (TcdA) y la toxina B (TcdB). Cuando est\u00e1n de forma intracelular, ambas inactivan las v\u00edas reguladoras mediadas por prote\u00ednas de la familia Rho, conduciendo a ulceraciones superficiales en la superficie de la mucosa intestinal. Adem\u00e1s, ambas alteran las uniones estrechas intercelulares; dando paso a la entrada de neutr\u00f3filos, lo cual genera la inflamaci\u00f3n caracter\u00edstica de la CPM. 3, 4<\/sup> El mecanismo se detalla a continuaci\u00f3n:<\/p>\n

    \u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 El mecanismo de patogenicidad inicia cuando TcdA y TcdB se unen a sus receptores en la c\u00e9lula hu\u00e9sped. Se han implicado dos prote\u00ednas de superficie para el dominio CROP de ambas toxinas: 1. la sucrosa-isomaltasa la cual es una glicoprote\u00edna de las c\u00e9lulas del intestino delgado y 2. la glicoprote\u00edna 96, localizada en los colonocitos humanos. Se ha demostrado que la uni\u00f3n al receptor no se limita al dominio CROP, sino que se han identificado otros dominios como CSPG4, NECTIN3 y FDZs.5<\/sup><\/p>\n

    \u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Tras la uni\u00f3n a sus receptores, TcdA y TcdB son endocitados por la c\u00e9lula. Ambos usan un mecanismo de entrada dinamina dependiente. La dinamina es una GTPasa que facilita la escisi\u00f3n y la liberaci\u00f3n de estructuras endocitadas de la membrana plasm\u00e1tica al citosol. Adem\u00e1s, la TcdA es independiente de clatrina y la TcdB es dependiente de la misma. 5<\/sup><\/p>\n

    \u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Una vez internalizadas las toxinas, requieren de un pH bajo para actuar. Dicho pH se consigue en los endosomas, donde un dominio especializado en formaci\u00f3n de poros y translocaci\u00f3n, lleva a la inserci\u00f3n en la membrana de segmentos hidrof\u00f3bicos, creando un poro permanente para el paso de iones, el cual act\u00faa como conducto para que las toxinas lleguen al citosol. Se sabe que las regiones m\u00e1s hidrof\u00f3bicas de la TcdA est\u00e1n entre los amino\u00e1cidos 958 y 1130, mientras que las de la TcdB est\u00e1n entre los amino\u00e1cidos 956 y 1128. Estas regiones son las implicadas en la inserci\u00f3n en la membrana, la formaci\u00f3n del poro y la translocaci\u00f3n. 5<\/sup><\/p>\n

    \u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 El inductor de la escisi\u00f3n es el inositol hexaquifosfato (InsP6) el cual mediante un residuo de leucina concluye con la liberaci\u00f3n del dominio GTD N-terminal de las toxinas (subunidades enzim\u00e1ticas de ambas toxinas), generando el procesamiento proteol\u00edtico. la TcdB es m\u00e1s sensible\u00a0 que la TcdA a dicha escisi\u00f3n. 5<\/sup><\/p>\n

    La GTD N-terminal inactiva GTPasas de la familia Rho, estas GTPasas son \u201cinterruptores moleculares\u201d, que cambian entre los estados activo (GTP) e inactivo (GDP). En su estado activo, las prote\u00ednas Rho interact\u00faan con mol\u00e9culas como kinasas, fosfatasas, lipasas, entre otras, por lo que puede regular muchas funciones celulares incluyendo el ensamblado y organizaci\u00f3n del citoesqueleto, adem\u00e1s son un componente importante en el mantenimiento de la morfolog\u00eda y polaridad celular. Por esta raz\u00f3n la glucosilaci\u00f3n que resulta en la inactivaci\u00f3n de las GTPasas mediada por las toxinas, resulta en la p\u00e9rdida de la estructura citoesquel\u00e9tica, la inhibicio\u0301n del intercambio de nucleo\u0301tidos por los GEFs, la unio\u0301n de los GDI, la interaccio\u0301n con las protei\u0301nas efectoras y la muerte de las c\u00e9lulas epiteliales, gener\u00e1ndose los efectos citop\u00e1ticos y citot\u00f3xicos observados. 5<\/sup><\/p>\n

    Adem\u00e1s la inactivaci\u00f3n de GTPasas afecta al ciclo celular ya que se produce una reducci\u00f3n de la expresi\u00f3n de ciclina D1, requerida en la progresi\u00f3n de la fase G1 a la fase G1-S. 5<\/sup><\/p>\n

    Al interrumpir las uniones estrechas epiteliales e inducir su muerte, las toxinas causan una lesi\u00f3n directa al epitelio col\u00f3nico. Seguidamente se reclutan neutr\u00f3filos y se da la liberaci\u00f3n de mediadores proinflamatorios como citocinas e interleucinas-1, -6 y -8. Una barrera desgastada sumada con inflamaci\u00f3n activa conllevan a un aumento en la permeabilidad intestinal y vascular, promoviendo as\u00ed la secreci\u00f3n de fluidos, lo que lleva finalmente a la formaci\u00f3n de pseudomembranas. 5<\/sup><\/p>\n

    En resumen, las toxinas conducen a la muerte de los colonocitos, p\u00e9rdida de la funci\u00f3n de barrera intestinal y colitis neutrof\u00edlica. 3<\/sup><\/p>\n

    Cuando se administran antibi\u00f3ticos, la mayor\u00eda de microbiota muere, lo que favorece la proliferaci\u00f3n desproporcionada de C. difficile<\/em> y consecuente producci\u00f3n de toxinas, instaur\u00e1ndose mediante los mecanismos de las toxinas ya\u00a0 descritos, la CPM. De este modo, tanto la enfermedad como los s\u00edntomas son causados por las toxinas y no por la bacteria misma. 1<\/sup><\/p>\n

    Se ha visto un aumento en la frecuencia de CPM en los \u00faltimos a\u00f1os por el amplio e indiscriminado uso de antibi\u00f3ticos.1<\/sup> Los antibi\u00f3ticos implicados con mayor frecuencia en la predisposici\u00f3n a la infecci\u00f3n por C. difficile<\/em> (ICD) son las fluoroquinolonas, la clindamicina y las penicilinas y cefalosporinas de amplio espectro. Sin embargo, cualquier antibi\u00f3tico puede predisponer a la colonizaci\u00f3n por C. difficile<\/em>, incluidos el metronidazol y la vancomicina, que son los principales antibi\u00f3ticos utilizados para tratar la ICD. 3<\/sup><\/p>\n

    Se han descrito dos funciones principales de los antibi\u00f3ticos en la patogenia de C. difficile<\/em>. En primer lugar, alteran la funci\u00f3n de la barrera de la microbiota col\u00f3nica normal, proporcionando un nicho que permite que la bacteria se multiplique y elabore toxinas. En segundo lugar, el desarrollo de resistencia de C. difficile<\/em> a clindamicina o fluoroquinolonas parecen desempe\u00f1ar un papel importante en la enfermedad debido a las cepas con mayor virulencia. 3<\/sup><\/p>\n

    De este modo, el uso de antibi\u00f3ticos es el factor de riesgo m\u00e1s ampliamente reconocido y modificable para la ICD. Otros factores de riesgo ya establecidos son edad avanzada, hospitalizaci\u00f3n y la enfermedad com\u00f3rbida grave. Adicionalmente se incluyen alimentaci\u00f3n enteral, cirug\u00eda gastrointestinal, obesidad, quimioterapia contra el c\u00e1ncer, trasplante de c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas, enfermedad inflamatoria intestinal, cirrosis y posiblemente supresi\u00f3n del \u00e1cido g\u00e1strico, ya que son factores que alteran los mecanismos de defensa (tanto innatos como adaptativos), as\u00ed como su capacidad de respuesta ante la infecci\u00f3n por el pat\u00f3geno.3<\/sup><\/p>\n

    Con respecto a factores protectores, los anticuerpos antitoxina s\u00e9ricos son el factor del hu\u00e9sped mejor descrito. Los portadores asintom\u00e1ticos muestran niveles s\u00e9ricos m\u00e1s elevados de anticuerpos de IgG contra la toxina A que aquellos pacientes que desarrollan ICD cl\u00ednica; adem\u00e1s el montaje de una respuesta de anticuerpos s\u00e9ricos a la toxina A durante un episodio inicial de ICD se asoci\u00f3 con una protecci\u00f3n relativa frente a ICD recurrente. La colonizaci\u00f3n con cepas no toxig\u00e9nicas tambi\u00e9n proporciona protecci\u00f3n, se sugiere que la cepa colonizadora inicial puede ocupar un nicho microbiano en el intestino grueso que protege contra la superinfecci\u00f3n con una nueva cepa de C. difficile<\/em> productora de toxinas. 3<\/sup><\/p>\n

    Con respecto a la ICD, se definen distintas gravedades de la presentaci\u00f3n cl\u00ednica. La ICD leve\/moderada es aquella que tiene diarrea como \u00fanico s\u00edntoma. La ICD grave se define en t\u00e9rminos cl\u00ednicos (fiebre, inestabilidad hemodin\u00e1mica, signos de \u00edleo, dolor abdominal, entre otros), en t\u00e9rminos de laboratorio (leucocitosis marcada, creatinina y lactato s\u00e9ricos aumentados, alb\u00famina disminuida), t\u00e9rminos radiol\u00f3gicos (distensi\u00f3n del colon, engrosamiento de la pared col\u00f3nica) y en t\u00e9rminos endosc\u00f3picos con la presencia de pseudomembranas. Basados en esto, la colitis pseudomembranosa es una de las presentaciones de ICD grave. 6<\/sup><\/p>\n

    Justificaci\u00f3n y pertinencia<\/strong><\/p>\n

    La infecci\u00f3n por C. difficile<\/em> es una de las infecciones nosocomiales m\u00e1s comunes y una causa importante de morbilidad y mortalidad, especialmente en pacientes adultos mayores.3 <\/sup>A nivel mundial, C. difficile <\/em>es la entidad m\u00e1s frecuente de diarreas nosocomiales. El n\u00famero de casos asociados a este bacilo ha incrementado, en las \u00faltimas d\u00e9cadas, gracias al uso de antibi\u00f3ticos y a la contaminaci\u00f3n con esporas. 7<\/sup><\/p>\n

    En Costa Rica, se han observado brotes importantes gracias a este agente etiol\u00f3gico, principalmente en el Hospital San Juan de Dios en los a\u00f1os 2008 y 2009. 7 <\/sup>, por estas razones resulta de suma importancia conocer los antibi\u00f3ticos relacionados con el desarrollo de la CPM, datos en la historia cl\u00ednica de un paciente que pudiesen orientar a su uso (como antecedente de infecci\u00f3n de tejidos blandos o de cirug\u00eda), as\u00ed como el tratamiento indicado seg\u00fan la gravedad de la presentaci\u00f3n cl\u00ednica.<\/p>\n

    Objetivo general<\/strong><\/p>\n

    Identificar las manifestaciones cl\u00ednicas, la patog\u00e9nesis y los abordajes terape\u00faticos de la colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile<\/em>.<\/p>\n

    Objetivos espec\u00edficos<\/strong><\/p>\n

      \n
    1. Describir la cl\u00ednica de la colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile<\/em>.<\/li>\n
    2. Explicar los mecanismos fisiopatol\u00f3gicos involucrados con las toxinas de Clostridium difficile<\/em> en la generaci\u00f3n de la colitis pseudomembranosa.<\/li>\n
    3. Reconocer los antibi\u00f3ticos \u00fatiles en el tratamiento de infecciones por Clostridium difficile<\/em>.<\/li>\n
    4. Indicar las terapias no farmacol\u00f3gicas utilizadas en infecciones por Clostridium difficile<\/em>.<\/li>\n<\/ol>\n

      Metodolog\u00eda<\/strong><\/p>\n

      La presente revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica pretende recopilar y analizar investigaciones recientes relacionadas con la fisiopatolog\u00eda de la colitis pseudomembranosa causada por C. difficile<\/em>, as\u00ed como los f\u00e1rmacos utilizados actualmente, a la luz de su relaci\u00f3n con tratamientos antibi\u00f3ticos inefectivos, as\u00ed como la resistencia antibacteriana asociada a la enfermedad.<\/p>\n

      Para la elaboraci\u00f3n de dicha revisi\u00f3n, se utilizaron varias fuentes documentales\u00a0 tanto en ingl\u00e9s como en espa\u00f1ol, principalmente art\u00edculos publicados en revistas cient\u00edficas y libros, encontrados en las bases de datos suscritas por la Universidad de Costa Rica, como Access Medicine, Access Pharmacy, American Physiological Society Journals, Clinical Key, SCIELO, ScienceDirect, adem\u00e1s de otras como MEDLINE y el motor de b\u00fasqueda PubMed. Se realiz\u00f3 una b\u00fasqueda de bibliograf\u00eda entre los meses de Septiembre y Noviembre del 2020 utilizando los descriptores: C. difficile, clostridioides, Colitis Pseudomembranosa, Colitis post antibioticoterapia, tratamientos en colitis pseudomembranosa.\u00a0 Adem\u00e1s se complementa con una b\u00fasqueda en Google Acad\u00e9mico con los mismos t\u00e9rminos. Se seleccionaron los documentos sobre los criterios de una revisi\u00f3n descriptiva como lo son una actualizaci\u00f3n en el tratamiento de colitis pseudomembranosa causada por C. difficile.<\/em><\/p>\n

      Se bas\u00f3 la elecci\u00f3n de los documentos seg\u00fan su nivel de actualizaci\u00f3n ya que se seleccionan documentos publicados\u00a0 desde 2012 al 2020, principalmente documentos con un fin acad\u00e9mico e informativo desde el punto de vista del campo m\u00e9dico. Adem\u00e1s se seleccionan documentos que contengan estad\u00edsticas relevantes nacionales e internacionales. Asimismo, se excluyen documentos publicados en un periodo previo al seleccionado, y todas aquellas investigaciones dedicadas a otros tipos de colitis diferentes a la pseudomembranosa o por pat\u00f3genos distintos a C. difficile.<\/p>\n

      Para la selecci\u00f3n de palabras clave indexadas acordes a la investigaci\u00f3n, se utiliz\u00f3 la herramienta Descriptores en Ciencias de la Salud<\/em>, de la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud y la Organizaci\u00f3n Panamericana de la Salud, en colaboraci\u00f3n con otras instituciones.<\/p>\n

      Resultados<\/strong><\/p>\n

      Con respecto a los antibi\u00f3ticos relacionados con el desarrollo de colitis pseudomembranosa por C. difficile <\/em>en Costa Rica, seg\u00fan una revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica realizada en el 2017, se gener\u00f3 una clasificaci\u00f3n de agentes frecuentes y agentes muy frecuentes la cual se muestra en el Cuadro 1<\/strong>. 8 <\/sup>\u00a0En el estudio realizado por Barber, se tomaron en cuenta 4126 pacientes, de los cuales s\u00f3lo 120 (2,9%) desarroll\u00f3 ICD posterior a la hospitalizaci\u00f3n. Se determin\u00f3 que los antibi\u00f3ticos m\u00e1s frecuentemente utilizados, que dichos pacientes ten\u00edan en com\u00fan, fueron los betalact\u00e1micos (52.6%) y las quinolonas (59.0%). 9<\/sup><\/p>\n

      Cuadro 1.<\/strong> Antibi\u00f3ticos relacionados con el desarrollo de diarrea por C. difficile<\/em> colitis pseudomembranosa.<\/p>\n\n\n\n\n
      Muy frecuentes<\/strong><\/td>\nFrecuentes<\/strong><\/td>\n<\/tr>\n
      Ampicilina<\/p>\n

      Amoxicilina<\/p>\n

      Cefalosporina<\/p>\n

      Clindamicina<\/td>\n

      		Quinolonas<\/p>\n

      Betalact\u00e1micos<\/p>\n

      Macr\u00f3lidos<\/p>\n

      Tetraciclinas<\/p>\n

      Cloranfenicol<\/p>\n

      Trimetoprim<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

      La ICD puede presentarse de manera leve, moderada o severa y, para cada una de estas, se plantea un tratamiento. La colitis pseudomembranosa se ubica en la categor\u00eda de presentaci\u00f3n grave. Este se puede observar en el Cuadro 2<\/strong>. 10, 11, 12<\/sup> Los tratamientos m\u00e1s frecuentes son el metronidazol oral y la vancomicina. En el caso de que no se tolere la v\u00eda oral, se debe utilizar la v\u00eda endovenosa y regresar a la v\u00eda oral cuando sea posible. En cuanto a la recurrencia de la patolog\u00eda con el uso de vancomicina es de un 20,2% y metronidazol 18,4% por lo que no se encuentra una diferencia estad\u00edsticamente significativa. 11<\/sup><\/p>\n

      Cuadro 2.<\/strong> Antibi\u00f3ticos para el tratamiento de colitis pseudomembranosa seg\u00fan la gravedad de la enfermedad.<\/p>\n\n\n\n\n\n\n
      Gravedad<\/strong><\/td>\nTratamiento Planteado <\/strong><\/td>\n<\/tr>\n
      \u00a0<\/strong><\/p>\n

      Leve\/Moderada<\/strong><\/td>\n

      		Metronidazol oral durante 10 a 14 d\u00edas<\/p>\n

      Vancomicina\u00a0 oral durante 10 a 14 d\u00edas (de no tolerar o no obtener respuesta ante la administraci\u00f3n de metronidazol )<\/td>\n<\/tr>\n

      \u00a0<\/strong><\/p>\n

      Severa<\/strong><\/td>\n

      		Vancomicina oral 250-500 mg QID (4 veces al d\u00eda) y Metronidazol 500 mg IV.<\/p>\n

      Si tuviera \u00edleo severo se hacen enemas de vancomicina rectal.<\/td>\n<\/tr>\n

      ICD Fulminante o Refractaria al tratamiento <\/strong><\/td>\nTrasplante fecal VO o rectal<\/p>\n

      Colostom\u00eda<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n

      Estos tratamientos se deben aplicar en conjunto con la reposici\u00f3n de l\u00edquidos y electrolitos y el aislamiento del paciente; esto para evitar contagios de los dem\u00e1s individuos hospitalizados. Adem\u00e1s, se debe suspender los antibi\u00f3ticos utilizados por otra causa en cuanto sea posible, y se ha visto que se puede llegar a una remisi\u00f3n hasta del 20-25% de los casos en las siguientes 48-72 horas posteriores a la suspensi\u00f3n del antibi\u00f3tico. 11<\/sup><\/p>\n

      En alguna literatura se mencionan otros tratamientos, sin embargo en los diversos casos cl\u00ednicos y art\u00edculos analizados no se utilizaron. Estos tratamientos alternativos podr\u00edan ser el uso de inmunoglobulinas, nitazoxanida y la rifaximina. 10, 11<\/sup><\/p>\n

      Finalmente, se realiz\u00f3 un an\u00e1lisis de casos de pacientes con presencia de pseudomembranas causadas por C. difficile<\/em>. Entre ellos, un paciente de 5 a\u00f1os fue tratado exitosamente con vancomicina oral e intra col\u00f3nica. 13\u00a0 <\/sup>Tambi\u00e9n un paciente de 71 a\u00f1os con antecedente de una cirug\u00eda reciente y tratado con antibacterianos, desarroll\u00f3 pseudomembranas. Este fue tratado en m\u00faltiples intentos con vancomicina y metronidazol sin mostrar mejor\u00eda cl\u00ednica, por lo que se recomend\u00f3 una colectom\u00eda total, la cual rechaz\u00f3. Como opci\u00f3n alternativa surgi\u00f3 un trasplante de materia fecal (TMP) al cual respondi\u00f3 satisfactoriamente. 14 <\/sup><\/p>\n

      Tambi\u00e9n se analiz\u00f3 un estudio de una serie de casos de 56 pacientes con ICD refractaria a vancomicina y metronidazol. Estos se dividieron en dos grupos de 28 personas de manera aleatoria. En el primer grupo hubo 17 pacientes con presencia de pseudomembranas, mientras que en el segundo hubo 19. El primer grupo recibi\u00f3 una u\u0301nica infusio\u0301n fecal mediante colonoscopia seguida de un ciclo de vancomicina de 14 di\u0301as, mientras que el segundo grupo recibi\u00f3 mu\u0301ltiples infusiones ma\u0301s un curso de vancomicina de 14 di\u0301as, aquellos con colitis pseudomembranosa se sometieron a ma\u0301s infusiones hasta la desaparicio\u0301n de las pseudomembranas. El primer grupo tuvo un 75% de \u00e9xito, mientras que el segundo grupo tuvo un 100% de \u00e9xito. Con este estudio se concluy\u00f3 que mu\u0301ltiples infusiones fecales y vancomicina concomitante fueron ma\u0301s eficaces que un u\u0301nico trasplante fecal seguido de vancomicina para curar casos graves de ICD refractarios al tratamiento. 8<\/sup><\/p>\n

      Otro caso fue un masculino de 54 a\u00f1os portador de insuficiencia renal cr\u00f3nica de quien se sospecha colitis pseudomembranosa posterior a la administraci\u00f3n de quimioterapia por un c\u00e1ncer colorrectal y se le administra vancomicina oral (24.4 mg\/kg\/d\u00eda), sin observar mejor\u00eda. Se comenz\u00f3 a monitorear los niveles de vancomicina en suero que llegaron a estar hasta 30.6mg\/mL 96 horas posterior al inicio. Tras una evaluaci\u00f3n endosc\u00f3pica a los 36 d\u00edas posteriores a la administraci\u00f3n de la vancomicina oral se vio que no hab\u00eda mejorado la colitis. Finalmente, 3 meses despu\u00e9s de la administraci\u00f3n, el paciente entr\u00f3 en falla multiorg\u00e1nica. 15<\/sup><\/p>\n

      Otro de los casos contemplados fue el de una paciente femenina de 69 a\u00f1os con diarrea con moco y dolor abdominal bajo persistente por 5 meses. Se le trat\u00f3 con vancomicina y metronidazol sin \u00e9xito. Posteriormente se decidi\u00f3 realizar un TMP, se le trasplant\u00f3 50 g de heces frescas + 500 ml de\u00a0 soluci\u00f3n salina. Un mes despu\u00e9s de TMP se realiz\u00f3 una colonoscopia y no se observaron signos de reca\u00edda. 16<\/sup><\/p>\n

      Tras el an\u00e1lisis de los casos mencionados, se puede objetivar que el tratamiento en el caso de colitis pseudomembranosa grave utilizando \u00fanicamente vancomicina podr\u00eda o no ser efectivo. Por otro lado, en cuanto al TMP se ha visto que es una alternativa adecuada y eficaz para tratar la colitis pseudomembranosa que no responde a farmacoterapia.<\/p>\n

      Discusi\u00f3n <\/strong><\/p>\n

      La colitis pseudomembranosa es la inflamaci\u00f3n del colon, caracterizada por la formaci\u00f3n de pseudomembranas llenas de fibrina, componentes necr\u00f3ticos, mucina y c\u00e9lulas inflamatorias. 2<\/sup> En esta, hay una leucocitosis importante y se puede presentar fiebre y dolor abdominal. Los casos m\u00e1s severos incluyen hipovolemia, hipotensi\u00f3n, hipoalbuminemia, insuficiencia renal y artritis. 4<\/sup><\/p>\n

      Esta puede deberse a diferentes causas, dentro de las cuales se encuentran medicamentos (como antiinflamatorios no esteroideos y vasopresores), qu\u00edmicos (exposici\u00f3n a glutaraldeh\u00eddo), colitis colagenosa, enfermedad del intestino irritable y\u00a0 exposici\u00f3n a pat\u00f3genos infecciosos (Clostridium difficile, Campylobacter, Escherichia coli <\/em>0157:H7, Salmonella<\/em>, citomegalovirus y Strongyloides<\/em>). Estos se asocian con da\u00f1o endotelial e isquemia y, posteriormente, necrosis de la mucosa gastrointestinal; lo cual predispone a la formaci\u00f3n de pseudomembranas.2 <\/sup><\/p>\n

      Sin embargo, la principal causa de la CPM es la infecci\u00f3n por Clostridium difficile<\/em>.\u00a0 Un factor de riesgo importante, que predispone a la ICD, es el uso de antibi\u00f3ticos. 2<\/sup> Como se observ\u00f3 en el Cuadro 1<\/strong>, los antibi\u00f3ticos m\u00e1s frecuentemente relacionados con el desarrollo de una ICD en Costa Rica son: ampicilina, amoxicilina, cefalosporinas, clindamicina, quinolonas, macr\u00f3lidos, tetraciclinas, cloranfenicol y trimetropim. Esto se debe a que el uso indiscriminado de los antibi\u00f3ticos, principalmente los de amplio espectro, causa una alteraci\u00f3n en la microflora intestinal y da paso a que se generen infecciones por pat\u00f3genos oportunistas. 8<\/sup><\/p>\n

      Como se explic\u00f3 previamente, C. difficile<\/em> lleva al desarrollo de la CPM por la acci\u00f3n de sus toxinas A y B. Dado que estas se unen a receptores en la superficie de las c\u00e9lulas y, al final de todo el proceso, inactivan las GTPasas (Rac y la Rho), alterando las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n intracelulares.5 <\/sup>La inactivaci\u00f3n de las GTPasas es lo que lleva a alteraciones en el citoesqueleto, cambios morfol\u00f3gicos celulares, activaci\u00f3n de citoquinas, muerte celular, entre otros. Adem\u00e1s, se afectan las uniones estrechas entre las c\u00e9lulas epiteliales col\u00f3nicas, por lo que ocurre la infiltraci\u00f3n de neutr\u00f3filos y, as\u00ed, se genera la inflamaci\u00f3n de la CPM. 4<\/sup><\/p>\n

      Adicionalmente, la activaci\u00f3n de macr\u00f3fagos y monocitos provoca la liberaci\u00f3n de citoquinas inflamatorias (interleuquinas 1 y 8, factor de necrosis tumoral y leucotrieno-B4). Esto da\u00f1a m\u00e1s la mucosa y tambi\u00e9n predispone a la formaci\u00f3n de pseudomembranas. 4<\/sup><\/p>\n

      Debido a los factores expuestos, y a la aparici\u00f3n de la CPM asociada con el uso de los antibi\u00f3ticos expuestos en el Cuadro 1<\/strong>, se han realizado esfuerzos para dar con una terapia antimicrobiana adecuada para el tratamiento. El antimicrobiano deseable debe apegarse a una serie de criterios que lo vuelvan elegible, entre estos\u00a0 destacan que este logre frenar la producci\u00f3n de toxinas, erradicar el microorganismo, atenuar la sintomatolog\u00eda y disminuir la recurrencia. Para este fin, y como se observa en el Cuadro 2<\/strong>, se cuenta actualmente con dos tratamientos principales que han demostrado la mayor eficacia: metronidazol y vancomicina.8<\/sup><\/p>\n

      El metronidazol, en este caso, ha demostrado ser el prototipo adecuado dentro de los antibi\u00f3ticos imidaz\u00f3licos para este fin, siendo este el tratamiento de elecci\u00f3n en primer episodio o ante un episodio de gravedad leve a moderada, en este caso, se debe seguir el esquema propuesto en el Cuadro 2,<\/strong> en el que\u00a0 la dosis es 500 mg v\u00eda oral 3 veces al d\u00eda durante 10-14 d\u00edas, este esquema\u00a0 se ha recomendado debido a que se espera resoluci\u00f3n de la diarrea en 2 semanas en el 80% de los pacientes.8<\/sup><\/p>\n

      Su actividad bactericida parece ser dependiente de la formaci\u00f3n de un metabolito intermedio que favorece una reacci\u00f3n de reducci\u00f3n-oxidaci\u00f3n en la bacteria. Este metabolito t\u00f3xico puede interactuar principalmente con el ADN, ARN o prote\u00ednas intracelulares. Sin embargo, su efecto principal es la ruptura del ADN bacteriano; en cuanto a resistencia tanto cl\u00ednica como microbiol\u00f3gica, se ha descrito s\u00f3lo en raras ocasiones para C. difficile<\/em>. 8<\/sup><\/p>\n

      Las formas farmac\u00e9uticas disponibles incluyen la v\u00eda oral, intravenosa, vaginal y t\u00f3pica; para el caso de la CPM, la m\u00e1s empleada suele ser la v\u00eda oral. Posterior a la administraci\u00f3n oral, el f\u00e1rmaco es bien absorbido y su biodisponibilidad es mayor al 90%, presentando su pico de concentraci\u00f3n plasm\u00e1tica de 1 a 2 horas posteriores a su ingesta. La ruta de eliminaci\u00f3n principal es renal (75% aproximadamente); el resto se excreta mediante la v\u00eda fecal.8<\/sup><\/p>\n

      Un aspecto, sin embargo, que se debe tomar en cuenta, es que el metronidazol es metabolizado en el h\u00edgado, por lo cual la administraci\u00f3n simult\u00e1nea con f\u00e1rmacos que aumentan o disminuyan la actividad microsomal de enzimas hep\u00e1ticas podr\u00eda conducir a concentraciones plasm\u00e1ticas alteradas. Adem\u00e1s, cuando no se puede recurrir a la v\u00eda oral, la administraci\u00f3n IV ser\u00eda la elecci\u00f3n porque sufre circulaci\u00f3n enterohep\u00e1tica, con lo cual provee concentraciones comparables a nivel intestinal con las obtenidas con la administraci\u00f3n oral. Sin embargo, se debe descartar cualquier tipo de da\u00f1o o insuficiencia hep\u00e1tica en el paciente, ya que esto implicar\u00eda la necesidad de ajustar la dosis o incluso replantear el tratamiento.8<\/sup><\/p>\n

      Por otro lado, la vancomicina ha sido categorizada como la segunda opci\u00f3n antimicrobiana, especialmente para casos de CPM resistente al tratamiento con metronidazol y para casos severos, tal como se demuestra en el Cuadro 2. <\/strong>Este medicamento es un antibi\u00f3tico tipo glucop\u00e9ptido tric\u00edclico complejo con actividad principalmente contra bacterias gram positivas, act\u00faa inhibiendo la s\u00edntesis de la pared celular al unirse con gran afinidad a la terminal D-ala-D-ala de unidades precursoras, con lo que inhibe la transglicosilasa y la posterior s\u00edntesis de peptidoglicano. 8,9<\/sup><\/p>\n

      Su biodisponibilidad con la administraci\u00f3n oral, a diferencia del metronidazol, es m\u00ednima, no obstante, con esta se ha documentado que se logran concentraciones en heces que exceden los valores de concentraci\u00f3n inhibitoria m\u00ednima para este agente. La otra forma de administraci\u00f3n es la intravenosa, misma que debe darse en un periodo estimado de 1 hora con el fin de reducir al m\u00ednimo los efectos adversos.9<\/sup> La ruta de eliminaci\u00f3n es principalmente por la v\u00eda renal, recuper\u00e1ndose en la orina m\u00e1s del 80-90% de forma inalterada a las 24 horas posteriores a la administraci\u00f3n de una dosis \u00fanica.8<\/sup><\/p>\n

      De acuerdo con la clasificaci\u00f3n terap\u00e9utica del cuadro 2, este glucop\u00e9ptido es el tratamiento de elecci\u00f3n en el primer episodio severo y en la infecci\u00f3n recurrente; la dosis para primer episodio severo es de 125 mg 4 veces al d\u00eda por 10-14 d\u00edas, v\u00eda oral; se usa la misma dosis en el episodio complicado con la adici\u00f3n de 500 mg de metronidazol IV cada 8 horas. Otras gu\u00edas recomiendan dosis de vancomicina de 500 mg 4 veces al d\u00eda en pacientes con infecci\u00f3n severa y complicada, pero no se ha demostrado una eficacia contundente en estos casos con este esquema.8<\/sup> Por otro lado, tal como se describi\u00f3 para el experimento del paciente masculino de 54 a\u00f1os, se ha propuesto recurrir al uso de vancomicina intrarrectal con el fin de lograr una concentraci\u00f3n m\u00e1s elevada de f\u00e1rmaco en el sitio de infecci\u00f3n, sin embargo, estos resultados no han sido contundentes en demostrar una diferencia significativa respecto a las v\u00edas empleadas cl\u00e1sicamente.15<\/sup><\/p>\n

      Estos tratamientos, si bien han resultado ser los m\u00e1s efectivos, no han sido eficaces en el 100% de los casos. Los fracasos del tratamiento con metronidazol y vancomicina se han asociado con la aparici\u00f3n de una cepa hipervirulenta denominada BI\/NAP1\/027 durante el cambio de siglo. As\u00ed como el aumento en los casos de colitis pseudomembranosa, megacolon t\u00f3xico, colectom\u00eda y la muerte secundarios a la infecci\u00f3n.8<\/sup> Esto implica replantear los esquemas ante una eventual diseminaci\u00f3n de cepas at\u00edpicas, como la descrita anteriormente. A su vez, se recomienda mantener la vigilancia ante el surgimiento de nuevas cepas resistentes.<\/p>\n

      Dicho lo anterior, se debe tener presente que el objetivo terap\u00e9utico es alcanzar una respuesta sostenida, que logre la resoluci\u00f3n de los s\u00edntomas durante el tratamiento, as\u00ed como ausencia de recurrencia durante el mes posterior a la finalizaci\u00f3n del esquema antibi\u00f3tico. metronidazol generalmente es recomendado como terapia inicial por dos razones principales: su bajo costo y la preocupaci\u00f3n porque el uso generalizado de vancomicina pueda promover el desarrollo de enterococos resistentes dentro del ambiente hospitalario. Si bien en cuanto a efectividad metronidazol y vancomicina han mostrado resultados equivalentes durante la infecci\u00f3n leve, cuando la infecci\u00f3n es catalogada como severa, vancomicina es el tratamiento de elecci\u00f3n por su superioridad terap\u00e9utica.8<\/sup><\/p>\n

      Algunas terapias no farmacol\u00f3gicas han sido utilizadas para tratar ICD, como lo son el trasplante fecal VO o rectal (TMF) y las colostom\u00edas. Estas se usan especialmente en pacientes con ICD fulminantes o refractarias al tratamiento.11<\/sup><\/p>\n

      Con respecto al trasplante fecal VO o rectal se han realizado m\u00faltiples estudios con el fin de comprobar la eficacia de esta terapia. Se han descrito v\u00edas de administraci\u00f3n a trav\u00e9s de enemas, por v\u00eda endosc\u00f3pica o sonda nasoyeyunal. As\u00ed mismo, se recomienda que el donador sea un familiar o un individuo cercano al paciente, obteni\u00e9ndose los mejores resultados en el caso de los c\u00f3nyuges.8<\/sup><\/p>\n

      Los estudios reportan resoluci\u00f3n de la ICD de un 85-91% posterior a un solo tratamiento y de un 5% adicional en caso de retratamiento posterior a fallo terap\u00e9utico o reca\u00edda. Adem\u00e1s, se ha observado cambios en la microbiota del paciente posterior al tratamiento, asemej\u00e1ndose esta a la microbiota del donador.8 <\/sup><\/p>\n

      Aunque en distintos estudios experimentales se han observado algunos eventos adversos relacionados con este procedimiento (calambres, n\u00e1useas, dolor abdominal, mareo y fiebre transitoria), no se han atribuido efectos adversos mayores al uso de esta terapia. Por lo que se establece que el trasplante fecal puede ser seguro, bien tolerado y con pocos efectos adversos asociados. 8,16<\/sup><\/p>\n

      Importante es destacar que dos organizaciones de salud internacionales han establecido su criterio en relaci\u00f3n con este tratamiento. Las gu\u00edas europeas establecen que el trasplante fecal es fuertemente recomendado, con un nivel de evidencia A-I posterior a la segunda recurrencia de infecci\u00f3n por Clostridium difficile.8<\/sup> Sin embargo, el Colegio Americano de Gastroenterolog\u00eda propone una recomendaci\u00f3n m\u00e1s cautelosa en la cual establece que posterior a una tercera recurrencia se podr\u00eda considerar el TMF.8<\/sup><\/p>\n

      Como se observ\u00f3 en los resultados, el TMF y sus m\u00faltiples infusiones proveen una respuesta satisfactoria en pacientes que no responden a la vancomicina y el metronidazol y disminuye el riesgo de reca\u00eddas. 14 <\/sup><\/p>\n

      El tratamiento quir\u00fargico de colectom\u00eda, como se observa en el Cuadro 2<\/strong>, est\u00e1 indicado en situaciones de colitis fulminante refractaria a tratamiento m\u00e9dico, en megacolon t\u00f3xico y ante evidencias o sospecha de perforaci\u00f3n del intestino, toxicidad sist\u00e9mica con fracaso del tratamiento m\u00e9dico dentro de 48 horas. Es importante indicar que la mortalidad postoperatoria es alta para la colectom\u00eda (35% a 80%).17<\/sup> Por el riesgo de esta intervenci\u00f3n, se han propuesto medidas quir\u00fargicas alternativas, sin embargo, no existe evidencia suficiente para dar recomendaciones contundentes. 17<\/sup><\/p>\n

      Conclusiones<\/strong><\/p>\n