{"id":77848,"date":"2024-08-08T10:25:47","date_gmt":"2024-08-08T08:25:47","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=77848"},"modified":"2024-08-23T11:22:27","modified_gmt":"2024-08-23T09:22:27","slug":"linfoma-cutaneo-de-celulas-t-sindrome-de-sezary","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/linfoma-cutaneo-de-celulas-t-sindrome-de-sezary\/","title":{"rendered":"Linfoma cut\u00e1neo de c\u00e9lulas T: S\u00edndrome de S\u00e9zary"},"content":{"rendered":"

Linfoma cut\u00e1neo de c\u00e9lulas T: S\u00edndrome de S\u00e9zary<\/strong><\/p>\n

Autor principal: Freddy Lizano Guevara<\/strong><\/p>\n

Vol. XIX; n\u00ba 15; 542<\/p>\n

Cutaneous T cell lymphoma: S\u00e9zary syndrome<\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n: 16\/07\/2024<\/p>\n

Fecha de aceptaci\u00f3n: 05\/08\/2024<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. N\u00famero 15 Primera quincena de Agosto de 2024 \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XIX; n\u00ba 15; 542<\/p>\n

Autores:<\/strong><\/p>\n

Dr. Freddy Lizano Guevara<\/strong>, M\u00e9dico General, Investigador Independiente, San Jos\u00e9, Costa Rica, ID: https:\/\/orcid.org\/0009-0003-2913-0722<\/p>\n

Dra Daniela FernandezVinocour<\/strong>, M\u00e9dico General, Investigador Independiente, San Jos\u00e9, Costa Rica, ID: https:\/\/orcid.org\/0009-0003-7784-2724<\/p>\n

Dra. Priscila Guevara Camargo, M\u00e9dico General<\/strong>, Investigador Independiente, Guanacaste, Costa Rica, ID: https:\/\/orcid.org\/0009-0002-7312-0209<\/p>\n

Dra. Jeacqueline Reina Canales<\/strong>, M\u00e9dico General, Investigador Independiente, Guanacaste, Costa Rica, ID: https:\/\/orcid.org\/0009-0002-2379-1987<\/p>\n

Dr. Jos\u00e9 Carlos Gonz\u00e1lez Rodr\u00edguez<\/strong>, Residente de Medicina Interna, Hospital M\u00e9xico, San Jos\u00e9, Costa Rica, ID: https:\/\/orcid.org\/0000-0002-1841-9884<\/p>\n

Dra. MariaJose Cristofori Da Silva, <\/strong>M\u00e9dico General, Investigador Independiente, San Jos\u00e9, Costa Rica, ID: https:\/\/orcid.org\/0000-0002-1393-8984<\/p>\n

Resumen<\/strong><\/p>\n

Los linfomas cut\u00e1neos primarios son considerados un grupo de enfermedades heterog\u00e9neas que se caracterizan por la proliferaci\u00f3n monoclonal de las c\u00e9lulas linfoc\u00edticas tipo T o B, con expresi\u00f3n principal a nivel cut\u00e1neo, que en estadios avanzados podr\u00edan presentar afectaci\u00f3n sist\u00e9mica. Entre las entidades conocidas de este grupo se encuentra la Micosis Fungoide y el S\u00edndrome de S\u00e9zary, siendo est\u00e1 primera la entidad m\u00e1s com\u00fan de los linfomas cut\u00e1neos primarios y la que mejor pron\u00f3stico presenta. El S\u00edndrome de S\u00e9zary se presenta como una enfermedad mucho m\u00e1s agresiva con un inmunofenotipo expansivo, por lo que presenta peor pron\u00f3stico y una supervivencia menor, se caracteriza por una triada cl\u00e1sica de eritrodermia, prurito intenso y presencia de c\u00e9lulas neopl\u00e1sicas de S\u00e9zary. De manera global el s\u00edntoma m\u00e1s molesto es el prurito incapacitante que se presenta en estos pacientes. Con respecto a las terapias, de manera general pueden ser dirigidas a la piel, terapias sist\u00e9micas o bien una combinaci\u00f3n de las mismas; cuyo objetivo terap\u00e9utico no es la curaci\u00f3n, sino, la mejora de la calidad de vida, la remisi\u00f3n mayor y menor cantidad de recidivas.<\/p>\n

Palabras clave<\/strong>: Linfoma, cut\u00e1neo, dermatolog\u00eda, eritrodermia<\/p>\n

Abstract<\/strong><\/p>\n

Primary cutaneous lymphomas are considered a group of heterogeneous diseases that are characterized by the monoclonal proliferation of type T or B lymphocytic cells, with main expression at the skin level, which in advanced stages could present systemic involvement. Among the known entities of this group are Mycosis Fungoides and S\u00e9zary Syndrome, the former being the most common entity of primary cutaneous lymphoma and the one with the best prognosis. S\u00e9zary Syndrome presents as a much more aggressive disease with an expansive immunophenotype, which is why it has a worse prognosis and shorter survival. It is characterized by a classic triad oferythroderma, intense pruritus, and the presence of neoplastic S\u00e9zarycells. Overall, the most annoying symptom is the disabling itching that occurs in these patients. As for therapies in general, they can be directed at the skin, systemic therapies or a combination there of; whose therapeutic objective is not cure, but rather improvement in quality ofl ife, greater remission and fewer recurrences.<\/p>\n

Keywords<\/strong>: Lymphoma, cutaneous, dermatology, erythroderma<\/p>\n

Introducci\u00f3n<\/strong><\/p>\n

Los linfomas cut\u00e1neos primarios son una entidad de enfermedades heterog\u00e9neas de entidad cl\u00ednico-patol\u00f3gica caracterizadas por la proliferaci\u00f3n monoclonal de las c\u00e9lulas T o B, se manifiestan de manera cut\u00e1nea principalmente y de manera general no presentan afectaci\u00f3n extracut\u00e1nea al momento del diagn\u00f3stico.\u00a0 El t\u00e9rmino linfoma cut\u00e1neo de c\u00e9lulas T, (CTCL) en sus siglas en ingl\u00e9s, es utilizado para incluir cualquier tipo de linfoma primario de origen de las c\u00e9lulas T. Sin embargo, hist\u00f3ricamente el t\u00e9rmino CTCL ha sido com\u00fanmente utilizado para referirse a la micosis fungoide, que es el tipo de linfoma cut\u00e1neo primario m\u00e1s com\u00fan y se encuentra estrechamente relacionado a su hom\u00f3logo el S\u00edndrome deS\u00e9zary. (1)<\/p>\n

Ambas entidades anteriormente descritas comparten un sistema de estratificaci\u00f3n com\u00fan. La \u00faltima clasificaci\u00f3n de tumores de piel determinada por la organizaci\u00f3n mundial de la salud (OMS) incluye la micosis fungoide foliculotropa, reticulosispagetoide, s\u00edndrome de piel fl\u00e1cida granulomatosa y otros menos comunes, sin embargo, para efectos de esta revisi\u00f3n se dar\u00e1 \u00e9nfasis en las entidades m\u00e1s comunes que lo son la micosis fungoide y el S\u00edndrome de S\u00e9zary. (2)<\/p>\n

La micosis fungoide (MF) es el tipo m\u00e1s com\u00fan de linfoma de todos los linfomas cut\u00e1neos.Se encuentra derivado de los remanentes maduros de las c\u00e9lulas T efectoras de memoria (CD4+), t\u00edpicamente se dice que presenta un curso indoloro en la mayor\u00eda de los pacientes en etapas tempranas. Cl\u00ednicamente se caracteriza por parches y placas con contenido linfoc\u00edtico de morfolog\u00eda cerebriforme de mediano tama\u00f1o, en su mayor\u00eda se encuentran confinados a la epidermis (epidermotropismo) y a la dermis papilar, sin embargo, estas lesiones pueden progresar a lesiones tumorales y afectaci\u00f3n sist\u00e9mica; las lesiones tumorales presentan menor epidermotropismo y con mayor tendencia a transformaci\u00f3n a c\u00e9lulas grandes. Al menos un tercio de los pacientes son diagnosticados en estadios avanzados de la enfermedad.En contexto de tumores dermatol\u00f3gicos, de manera global presentan una enfermedad previa de dermatitis cr\u00f3nica. Los pacientes portadores de micosis fungoide pueden aparentar un aspecto eritrod\u00e9rmico, en estadios avanzados la enfermedad puede cursar con o no compromiso de sangre perif\u00e9rica; esto va a depender del estadio cl\u00ednico en el que se encuentre, la clonalidad de las c\u00e9lulas T. Es importante destacar que el pron\u00f3stico de los pacientes con MF es dependiente cl\u00ednico de su estadio, es decir en un estadio temprano (IA – IIA) suelen tener buena supervivencia, mientras que en estadios avanzados (IIB- IVB) la supervivencia disminuye y presentan un peor pron\u00f3stico, siendo la supervivencia a 5 a\u00f1os menor del 40%. (1,3)<\/p>\n

El s\u00edndrome de S\u00e9zary (SS) es el subtipo m\u00e1s agresivo de los CTCL, representa del 3 al 5% de los linfomas cut\u00e1neos de c\u00e9lulas T. Su tr\u00edada cl\u00ednica se basa en eritrodermia, prurito gravemente incapacitante y la presencia de clonal de c\u00e9lulas neopl\u00e1sicas (c\u00e9lulas de S\u00e9zary). Los criterios seg\u00fan la OMS se requieren al menos uno o m\u00e1s de los siguientes: poblaci\u00f3n de c\u00e9lulas CD4 + expandida, en una proporci\u00f3n de CD4, CD8 \u2265 CD10 o bien la presencia de un fenotipo aberrante por citometr\u00eda de flujo en lo que b\u00e1sicamente consiste es en la p\u00e9rdida de uno o m\u00e1s de los ant\u00edgenos de las c\u00e9lulas T.\u00a0 Cl\u00ednicamente tiene un comportamiento mucho m\u00e1s agresivo y la supervivencia a 5 a\u00f1os en general oscila entre el 10-30%. (2,4)<\/p>\n

A diferencia de la morfolog\u00eda y cl\u00ednica de las c\u00e9lulas presentes en la MF, que estas son con fenotipo similar a las c\u00e9lulas T residentes en la piel (CD27-, CD62L-,CD45RA-, CD45RO + y CD 197-) , las c\u00e9lulas en SS presentan caracter\u00edsticas inmunofenot\u00edpicas de las c\u00e9lulas T CD4 + de memoria circulantes por lo que presentan expresi\u00f3n de quimiocina CCR7 y otras como CD27 +, CD62L +\/- , CD45RA- y CD45RO+; este perfil fenot\u00edpico descrito\u00a0 presenta expresi\u00f3n de mol\u00e9culas y receptores localizados en piel c\u00f3mo lo es el ant\u00edgeno de linfocitos cut\u00e1neos (CLA) y tambi\u00e9n los receptores de quimiocinas CCR4 ( CD194) y CCR10. Si bien es cierto son enfermedades que se relacionan de manera estrecha, se han postulado teor\u00edas en las que se ha encontrado que en MF y SS las c\u00e9lulas circulantes son frecuentemente heterog\u00e9neas en su perfil de maduraci\u00f3n. (1)<\/p>\n

En la actualidad, el SS y la MF contin\u00faan siendo un desaf\u00edo debido asu etiopatogenia, su abordaje y tratamiento de estos pacientes.Aunquees cierto que se consideran incurables, el objetivo terap\u00e9utico con estos pacientes es una remisi\u00f3n prolongada, evitar recidivas y sobre todo generar una calidad de vida buena a corto y largo plazo, por lo que es de suma importancia realizar una revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica extensa de estas entidades para que el p\u00fablico receptor adquiera una visi\u00f3n global con el fin de presentar mejoras para estos pacientes.<\/p>\n

Metodolog\u00eda<\/strong><\/p>\n

Se realiz\u00f3 extensa revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica de car\u00e1cter descriptivo, en idiomas ingl\u00e9s y espa\u00f1ol ,limitada en intervalo de tiempo entre los a\u00f1os 2018 y 2023 con el fin de excluir la informaci\u00f3n con antig\u00fcedad mayor , dicha\u00a0 revisi\u00f3n se obtuvo mediante la exploraci\u00f3n de distintos buscadores y fuentes bibliogr\u00e1ficas\u00a0 como Pubmed, Google Scholar, Elsevier, con terminolog\u00eda alusiva al presente estudio\u201d hemat\u00f3geno\u201d, \u201cprurito \u201d, \u201cS\u00edndrome de S\u00e9zary \u201d, \u201c linfoma\u201d, \u201c linfoma cut\u00e1neo\u201d \u201c c\u00e9lulas linfoc\u00edticas T\u201d. Se seleccionaron distintos art\u00edculos que cumplieran los requisitos anteriores para fundamentar la presente revisi\u00f3n.<\/p>\n

Epidemiolog\u00eda<\/strong><\/p>\n

En un estimado actual la incidencia de los linfomas cut\u00e1neos de c\u00e9lulas T se presentan en un n\u00famero inferior de 10 por cada 100.000 habitantes, siendo predominante en el g\u00e9nero masculino. Actualmente, hay un estudio prospectivo internacional del \u00edndice de linfomas cut\u00e1neos (PROCLIPI), que proporciona datos epidemiol\u00f3gicos de estas enfermedades, entre ellas el SS y la micosis fungoide; se estratifica con una puesta en escena del TNMB compartida con las patolog\u00edas mencionadas relacionadas con su pron\u00f3stico.Se dice que en las primeras etapas de la enfermedad es decir los estadios IA y II A; de manera global la supervivencia despu\u00e9s de los 5 a\u00f1os de enfermedad se encuentra entre un 90-100% y que en estados avanzados de la enfermedad dicho pron\u00f3stico es inferior al 50%; aunque en la actualidad a\u00fan no se cuenta con evidencia cient\u00edfica s\u00f3lida que estime el riesgo de progresi\u00f3n de la enfermedad en estos pacientes, uno de los objetivos que presenta el PROCLIPI es estimar en estadios iniciales de la enfermedad un \u00edndice basado en par\u00e1metros cl\u00ednicos.\u00a0 (3)<\/p>\n

Etiopatogenia<\/strong><\/p>\n

En la actualidad la etiopatogenia de la enfermedad contin\u00faa siendo desconocida sin embargo, se proponen distintas teor\u00edas, se presume que las c\u00e9lulas de S\u00e9zary o tambi\u00e9n llamadas c\u00e9lulas de la micosis, c\u00e9lulas de Lutzner o c\u00e9lulas monstruosas; son un tipo de linfocitos at\u00edpicos presentan relevancia en dicha patolog\u00eda, sin embargo estas no son espec\u00edficas del SS ya que estas pueden estar presentes en otras entidades c\u00f3mo la micosis fungoide o bien otras dermatosis c\u00f3mo dermatitis at\u00f3pica, psoriasis, carcinomas basocelulares, queratosis act\u00ednica, lupus discoide, liquen plano o pueden estar presentes en un bajo porcentaje aproximado del 5% de la poblaci\u00f3n sana; s\u00ed bien es cierto no son espec\u00edficas del s\u00edndrome , su presencia pueden despertar una sospecha cl\u00ednica de esta patolog\u00eda. Las c\u00e9lulas neopl\u00e1sicas tienen fenotipo de c\u00e9lulas T maduras CD3+, CD4+, CD45RO +, CD8 – y presentan p\u00e9rdida variable de la expresi\u00f3n de CD7. (5,6)<\/p>\n

Morfol\u00f3gicamente estas c\u00e9lulas se distinguen por tener un n\u00facleo cerebriforme, con n\u00facleo que abarca 4\u20445 partes de la c\u00e9lula, con cromatina condensada, presencia de indentaciones y citoplasma con escasas organelas. Por otra parte, se dice que en cuanto a la patogenia molecular del s\u00edndrome de S\u00e9zary se ven implicadas alteraciones gen\u00e9ticas importantes que demuestran expresi\u00f3n alterada en cinco genes implicados en el reordenamiento (TOX, RNF123, MTMR2, EHDI, TMEM 244) adem\u00e1s de estas se observaron tambi\u00e9n alteraciones en genes supresores c\u00f3mo el PTEN y TP53. (7)<\/p>\n

El gen TOX presente en el cromosoma 8q, tiene importancia para realizar diferencial con otras eritrodermatitis, autores estudiaron que la fuerte expresi\u00f3n de este gen se presenta en m\u00e1s del 50% de los linfocitos de los pacientes portadores del SS, por otra parte, se afirma una d\u00e9bil expresi\u00f3n de este en otras dermatitis eritrod\u00e9rmicas. Adem\u00e1s del gen TOX, las mutaciones del TP53 y NCOR1 en el cromosoma 17, tambi\u00e9n son frecuentemente encontradas en el SS, por lo general con una prevalencia mayor en la mutaci\u00f3n del TP53 y ausencia de \u00e9ste en otras dermatosis cr\u00f3nicas eritrod\u00e9rmicas. (8)<\/p>\n

Autores describen que en el SS existe alteraci\u00f3n de la inmunidad humoral y celular ya que se presenta una disminuci\u00f3n de la activaci\u00f3n de las c\u00e9lulas NK (natural killers) y de los linfocitos T CD8+, por lo que es producida una consecuente disminuci\u00f3n de la s\u00edntesis del interfer\u00f3n gamma (INF- \u01b3), y de la respuesta antitumoral; adem\u00e1s se presenta alteraci\u00f3n de las c\u00e9lulas dendr\u00edticas generando una disminuci\u00f3n de la s\u00edntesis de IL-12, IL-15 y (INF- \u03b1). Las teor\u00edas apuntan que las c\u00e9lulas neopl\u00e1sicas son altamente responsables de la disfunci\u00f3n inmunitaria, ya que la mayor\u00eda de estas son linfocitos de perfil TH2 con producci\u00f3n de IL-4, IL- 5, IL-10; de hecho, el aumento de la expresi\u00f3n de IL-5 es la responsable del prurito presentado en estos pacientes. La expresi\u00f3n de citoquinas como la IL-10, el sistema de fagocitosis fas- ligando PD 1 y CTLA 4, permiten una respuesta escapatoria de las c\u00e9lulas tumorales del sistema inmunitario del hu\u00e9sped; la citoquina IL-15 es una citoquina que ayuda a la supervivencia y proliferaci\u00f3n del clon maligno de las c\u00e9lulas por medio de la inhibici\u00f3n de la apoptosis de las mismas. La p\u00e9rdida del ant\u00edgeno de membrana CD26 permite la invasi\u00f3n cut\u00e1nea generando la interacci\u00f3n del CXCR 4 de los linfocitos at\u00edpicos con su ligando SDF-1 que es un factor derivado de las c\u00e9lulas estromales y hace relaci\u00f3n al compromiso hematol\u00f3gico presente. Todo lo anterior descrito produce una serie de cambios que llevan a una falla en la respuesta antitumoral y en la respuesta inmunitaria contra pat\u00f3genos, generando una respuesta disminuida en la defensa contra infecciones, la cual podr\u00eda conllevar a la primera causa de muerte de estos pacientes.<\/p>\n

Por otra parte, se cree que la estimulaci\u00f3n cr\u00f3nica con ant\u00edgenos o superant\u00edgenos conduce a una expansi\u00f3n clonal de las c\u00e9lulas T y consecuente transformaci\u00f3n maligna. (9)<\/p>\n

Manifestaciones cl\u00ednicas <\/strong><\/p>\n

En cuanto a las manifestaciones cl\u00ednicas la mayor\u00eda de los pacientes con MF presentan manifestaciones cut\u00e1neas, lesiones lentamente progresivas pero persistentes. El s\u00edntoma que produce m\u00e1s molestia en estos pacientes es el prurito; se presenta en un aproximado de \u2154 de los pacientes con la enfermedad y afecta significativamente la calidad de vida de estos ya que se asocia a otras molestias c\u00f3mo lo son el insomnio, depresi\u00f3n y ansiedad; las lesiones cut\u00e1neas en la MF son heterog\u00e9neas, ya que estas var\u00edan en tama\u00f1o y forma. De manera inicial se presentan c\u00f3mo parches, placas y\/o p\u00e1pulas localizadas o de distribuci\u00f3n generalizada, que presentan potencial de posible tumoraci\u00f3n o eritrodermia localizada; por lo general lo anterior descrito se presenta en etapas avanzadas de la enfermedad, en un 15% de los pacientes se presenta eritrodermia localizada y en un aproximado del 20% pueden desarrollar un tumor s\u00f3lido en forma de c\u00fapula con tama\u00f1o igual o mayor a un 1 cm de di\u00e1metro. Otros hallazgos acompa\u00f1antes resultan la hipo\/ hiperpigmentaci\u00f3n, alopecia erosiones, lesiones ampollosas y descamaci\u00f3n seca.\u00a0 (10)<\/p>\n

Los pacientes que presentan SS t\u00edpicamente cursan con eritrodermia generalizada y tambi\u00e9n comparten caracter\u00edsticas cl\u00ednicas con la otra entidad; sin embargo, la gravedad de los s\u00edntomas es mayor en SS en comparaci\u00f3n a la MF; as\u00ed tambi\u00e9n la pobre respuesta al tratamiento es mayor en el SS, pero se presenta una peor supervivencia en los pacientes con MF. (8,11)<\/p>\n

Las lesiones cut\u00e1neas en el SS son generalmente difusas y presentan con frecuencia linfadenopat\u00eda y prurito.\u00a0 La extensi\u00f3n a MO es rara, pero la afectaci\u00f3n de la sangre perif\u00e9rica se da por extensi\u00f3n de las lesiones cut\u00e1neas.Las lesiones extra cut\u00e1neas son poco frecuentes y, si se presentan, suelen afectar bazo, h\u00edgado, intestino y SNC; si sucede, se relacionan especialmente a pacientes con eritrodermia generalizada. (12, 13,14)<\/p>\n

T\u00edpicamente el SS se caracteriza por una triada de eritrodermia, que consiste en eritema y exfoliaci\u00f3n que afecta aproximadamente un 80% de la superficie corporal, linfadenopat\u00eda y la presencia de c\u00e9lulas de S\u00e9zary en sangre perif\u00e9rica, es requerido para su diagn\u00f3stico uno o m\u00e1s de los siguientes criterios: recuento absoluto de c\u00e9lulas de S\u00e9zary de al menos 1000 c\u00e9lulas\/ mm3, una poblaci\u00f3n de c\u00e9lulas T CD4+ expandida. (15)<\/p>\n

Se ha descrito en la literatura que en casos avanzados del SS se pueden observar cambios a nivel ungueal, el engrosamiento de las u\u00f1as, el color amarillento, la hiperqueratosis subungueal, distrofia y la onicolisisson consistentemente algunos de los hallazgos ungueales m\u00e1s comunes en los pacientes con SS, s\u00ed bien es cierto no es lo t\u00edpico que se presenta en los pacientes SS, al presentarlos pueden dar una pista cl\u00ednica al examinador de esta entidad. (14)<\/p>\n

Diagn\u00f3stico y estratificaci\u00f3n<\/strong><\/p>\n

El diagn\u00f3stico del SS y MF consiste en todo un desaf\u00edo que se basa en la informaci\u00f3n recolectada en la historia cl\u00ednica meticulosa, examen f\u00edsico que documente las lesiones cut\u00e1neas, o bien su presentaci\u00f3n cl\u00ednica as\u00ed tambi\u00e9n el respaldo de estudios histopatol\u00f3gicos y moleculares. (9)<\/p>\n

Cuando se analiza la histopatolog\u00eda de las m\u00e1culas iniciales se puede apreciar un infiltrado de peque\u00f1os linfocitos de morfolog\u00eda cerebriformes que suelen distribuirse a lo largo de la capa basal a nivel de la epidermis (epidermotropismo), conforme las lesiones avanzan se transforman en placas se da lugar a un infiltrado denso en forma de banda en la dermis papilar con aparici\u00f3n de los microabscesos intrad\u00e9rmicos de Pautrier. Los estudios anal\u00edticos de estos pacientes se realizan citometr\u00eda de flujo de c\u00e9lulas mononucleares de sangre perif\u00e9rica y clonalidad de las c\u00e9lulas T, adem\u00e1s de bioqu\u00edmica est\u00e1ndar con inclusi\u00f3n de LDH s\u00e9rica y recuento completo de serie roja y blanca. (10)<\/p>\n

En cuanto a los estudios gen\u00e9ticos los pacientes con MF\/ SS presentan alteraciones gen\u00e9ticas complejas, heterog\u00e9neas y no espec\u00edficas de los genes implicados en la activaci\u00f3n de las c\u00e9lulas T, as\u00ed como en genes reguladores del ciclo celular c\u00f3mo el TP53.<\/p>\n

La estratificaci\u00f3n de esta entidad se basa en el sistema internacional de linfomas cut\u00e1neos (ISCL) y la Organizaci\u00f3n Europea para la Investigaci\u00f3n y Tratamiento del c\u00e1ncer (EORTC) bas\u00e1ndose en el sistema de TNMB dados los hallazgos cut\u00e1neos (T) tumor primario, (N) afectaci\u00f3n ganglionar, (M) met\u00e1stasis remotas y (B) detecci\u00f3n de linfocitos at\u00edpicos o c\u00e9lulas de S\u00e9zary en sangre perif\u00e9rica. (9)<\/p>\n

Tratamiento<\/strong><\/p>\n

El tratamiento tiene como objetivo mejorar la sintomatolog\u00eda, lograr la menor cantidad de recidivas, lograr remisiones prolongadas y optimizar la calidad de vida. Es importante recalcar que el objetivo terap\u00e9utico no va en pro curativo.\u00a0 La terap\u00e9utica a\u00fan contin\u00faa siendo multidisciplinaria con distintas especialidades c\u00f3mo dermatolog\u00eda, onco- hematolog\u00eda\u00a0 y radioterapia, las opciones terap\u00e9uticas van desde terapias dirigidas a la piel as\u00ed como tambi\u00e9n el uso de terapias sist\u00e9micas; las terapias dirigidas presentan tasas de respuesta realmente variables, se ha descrito en la literatura que dichas tasas van desde un 30 a un 67% de respuesta; las terapias sist\u00e9micas asocian beneficios a corto plazo sin embargo se asocian a peores resultados generales. (13)<\/p>\n

Otra de las terapias descritas es el alotrasplante tradicional de c\u00e9lulas madre no mieloablativo; el cual se ha descrito c\u00f3mo el \u00fanico potencialmente curativo para el CTCL. Sin embargo, actualmente contin\u00faa siendo un desaf\u00edo ya que se cuenta con escasos estudios controlados que avalan las decisiones terap\u00e9uticas de estas entidades por lo que, en gran manera, en reiteradas ocasiones el tratamiento se basa en el expertis de los profesionales tratantes. Ante esta situaci\u00f3n la EuropeanOrganisationforresearchand treatmentofcancer\u00a0 (EORTC) estableci\u00f3 recomendaciones para el manejo del SS y micosis fungoide; por otra parte, la gu\u00eda cl\u00ednico- pr\u00e1ctica de la National Comprehensive C\u00e1ncer Network (NCCN) ha establecido estrategias para el abordaje de los linfomas cut\u00e1neos de c\u00e9lulas T. Al tratarse de la expresi\u00f3n leuc\u00e9mica de un linfoma cut\u00e1neo de c\u00e9lulas T, se prefiere el uso de terapias sist\u00e9micas de manera inicial, por lo que se propone inmunomoduladores asociados a terapias dirigidas a la piel. La NCCN establece que entre los tratamientos de primera l\u00ednea para el SS est\u00e1n los inhibidores de la histona deacetilasa, estos f\u00e1rmacos pueden ser viables de monoterapia o bien pueden utilizarse de forma combinada con otros f\u00e1rmacos. El tratamiento es cr\u00f3nico y si un paciente responde de una manera oportuna, se debe continuar la terapia para optimizar su duraci\u00f3n y en casos de recidivas lo recomendado es reiniciar la terapia ya que se obtienen respuestas favorables. En pacientes que responden de manera parcial se deben evaluar distintas variantes terap\u00e9uticas y un eventual cambio de terapia. Para la enfermedad resistente o bien en caso de recidivas con progresi\u00f3n de la enfermedad se deben considerar las terapias de segunda l\u00ednea, en lo que se puede destacar terapias c\u00f3mo Alemtuzumab, Clorambucilo asociado a un glucocorticoide, doxorrubicina liposomal, Gemcitabina,\u00a0 altas dosis de metrotexato > 100 mg semanal, trasplante alog\u00e9nico entre otras. (15,16,17)<\/p>\n

Terapias dirigidas a piel<\/strong><\/p>\n

En las opciones terap\u00e9uticas descritas como tratamientos dirigidos a la piel se encuentran los glucocorticoides t\u00f3picos y los sist\u00e9micos, esta opci\u00f3n de tratamiento resulta un pilar en el tratamiento del SS yaque presentan un efecto antiinflamatorio y apopt\u00f3tico de los linfocitos tumorales; sin embargo, cabe destacar que presentan un empeoramiento de la patolog\u00eda una vez que se suspende su uso. (3)<\/p>\n

Por otra parte, la fototerapia provoca un da\u00f1o controlado al ADN de las c\u00e9lulas, produciendo apoptosis de las c\u00e9lulas tumorales y disminuci\u00f3n de las c\u00e9lulas de Langerhans y de la secreci\u00f3n de citoquinas de los queratinocitos. Esta terapia es efectiva junto al tratamiento sist\u00e9mico. Entre las opciones de la fototerapia se encuentran UVB de banda angosta (311 – 312 nm) de manera global se utiliza en un tiempo bisemanal sin embargo presentan resultados m\u00e1s lentos. Otra opci\u00f3n es la puvaterapia (320 – 400 nm) est\u00e1 opci\u00f3n se basa en la ingesta de 8- metoxipsoraleno (0.6 mg\/ Kg) o bien metoxaleno 0.5 mg \/ Kg, previo a la exposici\u00f3n de la radiaci\u00f3n UVA, trisemanal separadas por un tiempo >48h. Dichas terapias pueden ser combinadas con retinoides o interfer\u00f3n alfa (INF- \u03b1) para optimizar la respuesta terap\u00e9utica de estos pacientes. (17)<\/p>\n

La terapiaelectron- beam corporal total (TSEB) es una opci\u00f3n segura y efectiva de utilizar en pacientes con SS, esto porque los linfocitos T (LT) tumorales suelen responder a dosis bajas de radioterapia por lo que finalmente terminan en apoptosis de los mismos. De manera general suelen obtenerse altas tasas de remisi\u00f3n con tratamientos de 8-10 semanas con una dosis total est\u00e1ndar de 30-36 Gy, sin embargo, se han descrito tambi\u00e9n resultados con dosis menores 10-12 Gy, con mejor tolerancia y a pesar de una menor duraci\u00f3n de la respuesta. Sin embargo, su uso como monoterapia a\u00fan est\u00e1 en discusi\u00f3n por presentar recidivas por lo que se recomienda en combinaci\u00f3n con otras opciones terap\u00e9uticas. (13,16)<\/p>\n

Tratamientos sist\u00e9micos<\/strong><\/p>\n

Entre los tratamientos sist\u00e9micos se tienen distintas terapias c\u00f3mo la fotof\u00e9resis extracorp\u00f3rea, terapia con interfer\u00f3n alfa (INF- \u03b1), Bexaroteno, inhibidores de la histona – deacetilasa (iHDAC), clorambucilo m\u00e1s prednisona, anticuerpos mononucleares, metrotexato, trasplante de m\u00e9dula alog\u00e9nico y quimioterapia. (3)<\/p>\n

Quimioterapia <\/strong><\/p>\n

En cuanto la quimioterapia se describen esquemas de mono quimioterapia y poliquimioterapia, entre sus ventajas se destacan tiempos de respuesta r\u00e1pidos sin embargo esto se presenta a expensas de la inmunosupresi\u00f3n y toxicidad sin repercusi\u00f3n en la supervivencia del individuo.\u00a0 Distintos autores concluyen que la quimioterapia debe utilizarse o considerarse en aquellos pacientes refractarios al resto de opciones terap\u00e9uticas. (17)<\/p>\n

Metrotexato<\/strong><\/p>\n

Por otra parte, el uso de metotrexato se ha descrito que a dosis bajas de 10-35 mg\/ semana v\u00eda intramuscular o v\u00eda oral en un lapso de tratamiento de 5 a\u00f1os, se presenta una respuesta completa entre el 35-41 %, y un 50% de mejor\u00eda cl\u00ednica, esto se relaciona a la disminuci\u00f3n de las c\u00e9lulas de S\u00e9zary circulantes; se describe que la supervivencia de estos pacientes con el uso de este f\u00e1rmaco fue en un 71% aproximadamente. M\u00e1s se destaca en el EORTC que la dosis sugerida de este medicamento es de 5 – 25 mg\/ semana. Aunque suena ser una opci\u00f3n factible sus efectos adversos suelen rechazar su uso por la calidad de vida del sujeto, entre ellos destacan n\u00e1useas, anemia, mucositis, \u00falceras bucales, v\u00f3mitos, leucopenia, trombocitopenia y aumento de las transaminasas. (17)<\/p>\n

Clorambucilo m\u00e1s prednisona<\/strong><\/p>\n

Se dice que est\u00e1 combinaci\u00f3n de f\u00e1rmacos ha sido utilizado a lo largo de la historia desde 1970 para tratar pacientes con SS; el clorambucilo utilizado en dosis de 2 a 6 mg\/d\u00eda en asociaci\u00f3n con prednisona de 20 mg\/d\u00eda, se utiliza de manera inicial con tendencia al descenso a 0-10 mg\/d\u00eda, obteniendo una resoluci\u00f3n completa de estos pacientes que var\u00eda desde 0% hasta el 45% pero la tasa de respuesta a este tratamiento es verdaderamente alta entre 88-100%. (3)<\/p>\n

Inhibidores de la histona- deacetilasa (iHDAC)<\/strong><\/p>\n

Es importante destacar que en el s\u00edndrome de S\u00e9zary existe una expresi\u00f3n aumentada y aberrante de la histona – deacetilasa en las c\u00e9lulas cancerosas, por tanto, la terapia de los inhibidores de esta misma resulta de gran utilidad en estos pacientes. Entre los f\u00e1rmacos utilizados cabe mencionar el vorinostat, romidepsina y belinostat. Estas terapias adem\u00e1s de mejorar el compromiso cut\u00e1neo y hematol\u00f3gico logran disminuir uno de los s\u00edntomas m\u00e1s molestos y desafiantes para estos pacientes que es el prurito. (7)<\/p>\n

Entre los efectos adversos de estos f\u00e1rmacos destacan efectos gastrointestinales, fatiga, trombocitopenia, arritmias cardiacas por prolongaci\u00f3n del segmento ST-T, fibrilaciones auriculares y con menos frecuencia taquiarritmias ventriculares que ameritan control cardiol\u00f3gico y trombosis siendo el que presenta mayor gravedad. (11)<\/p>\n

Anticuerpos mononucleares<\/strong><\/p>\n

Brentuximabvedotina es un anticuerpo humanizado conjugado anti- CD3, que emite su efecto provocando un arresto del ciclo celular; su v\u00eda de administraci\u00f3n es intravenosa en un periodo trisemanal con una dosis de 1,8 mg\/kg en un periodo de 16 ciclos aproximadamente.\u00a0 Estudios han demostrado en ensayos cl\u00ednicos c\u00f3mo el ensayo de ALCANZA que es un estudio cl\u00ednico internacional que se presenta actualmente en fase III, aleatorizado y multic\u00e9ntrico, cuyo fin es evaluar la seguridad y eficacia del brentuximab compar\u00e1ndolo con otras alternativas como la terapia con metrotexato o bexaroteno en pacientes con linfoma cut\u00e1neo de c\u00e9lulas T con CD30+, se ha demostrado una respuesta objetiva del 56% de aquellos pacientes tratados con brentuximab frente a una respuesta del 12% del grupo control, teniendo una mejor tasa de respuesta completa, no progresi\u00f3n de la enfermedad, supervivencia y disminuci\u00f3n de los s\u00edntomas en los pacientes con terapia de brentuximab. Entre los efectos adversos m\u00e1s frecuentes mencionados fueron neuropat\u00eda perif\u00e9rica, fatiga, n\u00e1useas, alopecia y neutropenia. (7,13)<\/p>\n

Bexaroteno<\/strong><\/p>\n

El bexaroteno es un agonista sint\u00e9tico de los retinoides que efect\u00faa su funci\u00f3n sobre el receptor RXR, lo que conduce a una inhibici\u00f3n de la proliferaci\u00f3n tumoral y a la inducci\u00f3n de la apoptosis de las c\u00e9lulas de S\u00e9zary, provocando una disminuci\u00f3n de las citoquinas Th2. De manera general se administra v\u00eda oral en dosis de 300 mg\/m2\/ d\u00eda; se titula seg\u00fan respuesta cl\u00ednica y sus efectos adversos m\u00e1s no se debe superar los 650 mg\/m2\/d\u00eda. (11)<\/p>\n

Los efectos adversos m\u00e1s frecuentes son la hipertrigliceridemia e hipotiroidismo central, por lo que se recomienda el inicio, previo o bien concomitante del tratamiento para la dislipidemia y tratamiento de las hormonas tiroideas; por lo que algunos autores sugieren el inicio de fibratos una semana antes de comenzar el retinoide y la reposici\u00f3n de hormonas tiroideas desde el d\u00eda 1 de uso, con dosis de 25-50 \u03bcg\/d\u00eda as\u00ed tambi\u00e9n recomendaciones diet\u00e9ticas bajas en grasa. En otros efectos adversos por el uso de este f\u00e1rmaco se describe teratogenicidad, leucopenia, neutropenia, anemia, astenia, cefalea, n\u00e1useas, fotosensibilidad, diarrea y erupciones cut\u00e1neas. (14)<\/p>\n

Las tasas de respuesta de este medicamento son variables con respuesta objetiva completa + parcial entre 0 y 100%, de manera general se dice que combinado con otros tratamientos se considera seguro a largo plazo. Entre las asociaciones m\u00e1s frecuentemente utilizadas con este medicamento son fotof\u00e9resis extracorp\u00f3rea, terapia con INF- \u03b1 y PUVA. Se considera triple terapia al uso de fotof\u00e9resis extracorp\u00f3rea, en combinaci\u00f3n con bexaroteno\u00a0 e INF- \u03b1. (7)<\/p>\n

Interfer\u00f3n alfa (INF- \u03b1)<\/strong><\/p>\n

Existen dos opciones de INF- \u03b1 2a y el INF- \u03b1 2b, son los que difieren en el amino\u00e1cido en posici\u00f3n 23, por lo que no se afecta la uni\u00f3n al receptor y ambos poseen el mismo mecanismo de acci\u00f3n. Su dosis puede variar entre 3 y 18 millones de unidades inyectables v\u00eda subcut\u00e1nea, en un periodo diario o bien trisemanal. Si en un periodo de seis meses no se observa respuesta objetiva, se debe aumentar la dosis, si el paciente tiene cantidades m\u00e1ximas de tolerancia, se recomienda agregar o cambiar la terapia. En los casos que se obtiene una respuesta completa, se indica mantener la dosis por al menos tres meses m\u00e1s y luego realizar descenso de forma lenta o bien su frecuencia de duraci\u00f3n entre 6 a 12 meses.\u00a0 las tasas reportadas de respuesta son variables y pueden llegar hasta a\u00fan 80%. Los efectos secundarios son dosis dependientes es decir se describen pseudo- gripales, leucopenia, depresi\u00f3n, alteraci\u00f3n de las transaminasas, y en otros pacientes se ha descrito leucopenia, trombocitopenia arritmias card\u00edacas o incluso disfunci\u00f3n tiroidea. (17)<\/p>\n

Fotof\u00e9resis extracorp\u00f3rea. <\/strong><\/p>\n

La fotof\u00e9resis extracorp\u00f3rea se considera uno de los tratamientos iniciales de elecci\u00f3n en los pacientes con s\u00edndrome de S\u00e9zary, consiste en una terapia inmunomoduladora que consiste en leucof\u00e9resis extracorp\u00f3rea, con irradiaci\u00f3n de los leucocitos con rayos UVA en presencia de 8-metoxipsoraleno y posterior su reinyecci\u00f3n al paciente.\u00a0 Est\u00e1 terapia produce un da\u00f1o al ADN que da como resultado la apoptosis de los leucocitos, especialmente a las c\u00e9lulas natural killer (NK) y los linfocitos, estos suelen ser fagocitados por c\u00e9lulas presentadoras de ant\u00edgenos y en consecuencia se produce una activaci\u00f3n del sistema inmunitario, lo que hace una restauraci\u00f3n de la relaci\u00f3n Th1\/Th2 sin provocar inmunosupresi\u00f3n del sujeto.\u00a0 Seg\u00fan la gu\u00eda europea de fotof\u00e9resis extracorp\u00f3rea es recomendado un ciclo de 2 d\u00edas consecutivos cada dos semanas de tratamiento durante los primeros tres meses; posteriormente se debe continuar con un ciclo cada tres a cuatro semanas. Se interpreta como una buena respuesta al tratamiento cuando se presenta mejor\u00eda mayor del 50% en: conteo de las c\u00e9lulas de S\u00e9zary CD4 + o de su clon maligno en sangre perif\u00e9rica, as\u00ed tambi\u00e9n c\u00f3mo la disminuci\u00f3n de las escalas de evaluaci\u00f3n cut\u00e1nea. Por otra parte, los predictores de buena respuesta son leucocitos < 20.000\/ micro\/L, c\u00e9lulas de S\u00e9zary entre 10- 20%, ausencia de compromiso visceral, no haber recibido quimioterapia previa y que no se presente aumento de las c\u00e9lulas CD8 o NK. (12)<\/p>\n

La respuesta debe ser evaluada cada tres meses y debe mantenerse por lo menos seis meses para ser considerada eficaz; al lograr su m\u00e1xima respuesta, se realiza un proceso de descenso progresivo a un ciclo cada 4 – 8 semanas hasta lograr un mantenimiento.\u00a0 (17)<\/p>\n

Es aconsejado realizar combinaciones posteriores a los tres meses de monoterapia con fotof\u00e9resis extracorp\u00f3rea para combinar con terapias coadyuvantes como retinoides o terapias dirigidas a la piel. En cuanto los efectos adversos de esta terapia realmente cuentan con un buen perfil de seguridad sin embargo se han descrito efectos adversos infrecuentes en los que se pueden destacar cefalea, fatiga, pirexia, leve hipotensi\u00f3n,re-infusi\u00f3n de leucocitos y empeoramiento transitorio del prurito, siendo este el m\u00e1saquejado. (13)<\/p>\n

Trasplante de m\u00e9dula alog\u00e9nico<\/strong><\/p>\n

Se considera el \u00fanico tratamiento que podr\u00eda llegar a ser curativo; con esta terapia se han descrito periodos de remisi\u00f3n mucho m\u00e1s prolongados en comparaci\u00f3n a otras terapias en pacientes con SS o micosis fungoide. Sin embargo, una de sus grandes desventajas es la morbimortalidad significativa que se presenta en estos pacientes. En los \u00faltimos a\u00f1os el consenso de la EORTC describe que no aconseja el trasplante aut\u00f3logo ya que no presentan remisiones duraderas y presenta una alta tasa de morbimortalidad. (15,17)<\/p>\n

Terapia de mantenimiento <\/strong><\/p>\n

Actualmente no se cuenta con evidencia suficiente, sin embargo, la EORTC recomienda una medida terap\u00e9utica de mantenimiento luego de la respuesta eficaz de la terapia instaurada, con el objetivo de mantener durante periodos prolongados al paciente sin actividad de la enfermedad. Entre las terapias que se han descrito con este fin son: PUVA, fotof\u00e9resis extracorp\u00f3rea, INF- \u03b1, dosis bajas de metotrexato, mecloretamina, retinoides, glucocorticoides t\u00f3picos y UVB.\u00a0 (16)<\/p>\n

Entre los s\u00edntomas que m\u00e1s refieren c\u00f3mo molestia en estos pacientes es el prurito, por lo que se han valorado terapias antipruriginosos que se observa mejor\u00eda de est\u00e1 sintomatolog\u00eda, como antihistam\u00ednicos, doxepina y gabapentina consider\u00e1ndose estos medicamentos c\u00f3mo antipruriginosos de primera l\u00ednea, estos se consideran beneficiosos tambi\u00e9n con su efecto de sedaci\u00f3n que puede estar siendo buscado en algunos pacientes con SS los cuales no logran conciliar el sue\u00f1o; c\u00f3mo terapias alternativas se encuentra la mirtazapina y naltrexona como \u00faltima l\u00ednea. Otras terapias alternativas es la combinaci\u00f3n con glucocorticoides, sinembargo, estos presentan efectos adversos a largo plazo por lo que a\u00fan se cuestiona su riesgo beneficio. (17,14)<\/p>\n

Conclusiones<\/strong><\/p>\n

Frecuentemente el S\u00edndrome de S\u00e9zary se considera una entidad infrecuente catalogada como una enfermedad \u201chu\u00e9rfana\u201d; en la actualidad no es com\u00fan que los profesionales de salud est\u00e9n altamente relacionados con dicha patolog\u00eda por lo que es importante presentar una revisi\u00f3n que refresque conocimientos acad\u00e9micos, etiol\u00f3gicos y de pautas terap\u00e9uticas que orienten al p\u00fablico receptor a una idea global acerca de esta entidad.<\/p>\n

Si bien es cierto que es una patolog\u00eda poco revisada, no deja de haber una gran poblaci\u00f3n que lo padece por lo que es importante realizar una b\u00fasqueda bibliogr\u00e1fica y revisi\u00f3n de estudios controlados con el fin de encontrar mejoras para la calidad de vida de estos pacientes.<\/p>\n

Cabe destacar que los estudios a\u00fan siguen siendo escasos y que autores a\u00fan difieren el abordaje y tratamiento de estos pacientes, as\u00ed tambi\u00e9n no se cuenta con evidencia cient\u00edfica suficiente sobre la terapia de mantenimiento recomendada por la EORTC, por lo que contin\u00faa siendo un desaf\u00edo para el profesional de salud en el intento de tratar una enfermedad incurable; cuyo objetivo es la sobrevida y calidad de la misma con la menor cantidad de recidivas y la mejor remisi\u00f3n cl\u00ednica de estos pacientes; por tanto este trabajo presenta un objetivo de educar a la poblaci\u00f3n con evidencia actual.<\/p>\n

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  17. Dermatolog\u00eda Argentina Vol. 26 N\u00ba 2 Abril-junio de 2020: 50-57 ISSN 1515-8411 (impresa) ISSN 1669-1636 (en l\u00ednea), Disponible en DOI: <\/strong>https:\/\/doi.org\/10.47196\/da.v26i2.2074<\/a><\/li>\n<\/ol>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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