{"id":78084,"date":"2024-08-20T09:26:42","date_gmt":"2024-08-20T07:26:42","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=78084"},"modified":"2024-08-19T09:54:58","modified_gmt":"2024-08-19T07:54:58","slug":"sindrome-de-liddle-revision-bibliografica-de-una-causa-poco-comun-de-hipertension-secundaria","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/sindrome-de-liddle-revision-bibliografica-de-una-causa-poco-comun-de-hipertension-secundaria\/","title":{"rendered":"S\u00edndrome de Liddle:\u00a0 revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica de una causa poco com\u00fan de hipertensi\u00f3n secundaria"},"content":{"rendered":"

S\u00edndrome de Liddle:\u00a0 revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica de una causa poco com\u00fan de hipertensi\u00f3n secundaria<\/strong><\/p>\n

Autor principal: Jos\u00e9 Carlos Gonz\u00e1lez Rodr\u00edguez<\/p>\n

Vol. XIX; n\u00ba 16; 612<\/p>\n

Liddle Syndrome: a review of an uncommon cause of secondary hypertension<\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n: 19\/07\/2024<\/p>\n

Fecha de aceptaci\u00f3n: 16\/08\/2024<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. N\u00famero 16 Segunda quincena de Agosto de 2024 \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XIX; n\u00ba 16; 612<\/p>\n

Autores:<\/strong><\/p>\n

Dr. Jos\u00e9 Carlos Gonz\u00e1lez Rodr\u00edguez1<\/sup>, Dra. Mar\u00eda Jos\u00e9 Cristofori Da Silva2<\/sup>, Dr. Freddy Lizano Guevara3<\/sup>, Dra. Priscila Guevara Camargo4<\/sup>, Dra. Jeacqueline Reina Canales5<\/sup>, Dra. Montserrat Salas Alvarado6<\/sup><\/p>\n

    \n
  1. Dr. Jos\u00e9 Carlos Gonz\u00e1lez Rodr\u00edguez, Residente de Medicina Interna, Hospital M\u00e9xico, San Jos\u00e9, Costa Rica, ID: https:\/\/orcid.org\/0000-0002-1841-9884<\/li>\n
  2. Dra. Mar\u00eda Jos\u00e9 Cristofori Da Silva, M\u00e9dico General, Investigador Independiente, San Jos\u00e9, Costa Rica, ID: https:\/\/orcid.org\/0000-0002-1393-8984<\/li>\n
  3. Dr. Freddy Lizano Guevara, M\u00e9dico General, Investigador Independiente, San Jos\u00e9, Costa Rica, ID: https:\/\/orcid.org\/0009-0003-2913-0722<\/li>\n
  4. Dra. Priscila Guevara Camargo, M\u00e9dico General, Investigador Independiente, Guanacaste, Costa Rica, ID: https:\/\/orcid.org\/0009-0002-7312-0209<\/li>\n
  5. Dra. Jeacqueline Reina Canales, M\u00e9dico General, Investigador Independiente, Guanacaste, Costa Rica, ID: https:\/\/orcid.org\/0009-0002-2379-1987<\/li>\n
  6. Dra. Montserrat Salas Alvarado, M\u00e9dico General, Investigador Independiente, Alajuela, Costa Rica, ID: https:\/\/orcid.org\/0000-0002-5945-1653<\/li>\n<\/ol>\n

    Resumen<\/strong><\/p>\n

    El s\u00edndrome de Liddle es un trastorno gen\u00e9tico autos\u00f3mico dominante, caracterizado por la presencia de hipertensi\u00f3n de grado variable de aparici\u00f3n temprana, hipokalemia y alcalosis metab\u00f3lica. Es debido a mutaciones en los genes que codifican las subunidades que conforman el canal epitelial de sodio (ENaC), que son caracter\u00edsticamente de ganancia de funci\u00f3n. La activaci\u00f3n de los canales causa una reabsorci\u00f3n aumentada de sodio a la vez que se incrementa la excreci\u00f3n de potasio en la nefrona distal. Cl\u00ednicamente se presenta como hipertensi\u00f3n resistente al tratamiento y complicaciones por esta, adem\u00e1s de s\u00edntomas neuromusculares asociados al trastorno hidroelectrol\u00edtico. En an\u00e1lisis bioqu\u00edmicos, aparte de hipokalemia y acidosis metab\u00f3lica, se presenta con niveles bajos de renina y aldosterona. El diagn\u00f3stico definitivo se logra por medio de la confirmaci\u00f3n gen\u00e9tica de las mutaciones implicadas. El tratamiento incluye principalmente a los diur\u00e9ticos ahorradores de potasio como amilorida y triamterene, as\u00ed como ajustes en la ingesta de sodio.\u00a0 La sospecha inicial, que permite un abordaje apropiado e identificaci\u00f3n temprana, as\u00ed como el tratamiento apropiado son primordiales en la prevenci\u00f3n de complicaciones graves a largo plazo, como eventos cardiovasculares mayores y desenlaces renales desfavorables.<\/p>\n

    Palabras clave:<\/strong> hipertensi\u00f3n, secundaria, gen\u00e9tica, SCNN1, ENaC, hipokalemia, alcalosis, amiloride<\/p>\n

    Abstract<\/strong><\/p>\n

    Liddle syndrome is a genetic autosomal dominant disorder characterized by the presence of hypertension of variable grade and early onset, hypokalemia, and metabolic alkalosis. This disease develops due to a genetic mutation in the genes that code for the epithelial sodium channels (ENaC), typically caused by a gain of function. The activation of the epithelial sodium channels increases sodium reabsorption while simultaneously increasing potassium excretion in the distal nephron. Clinically, it presents as treatment-resistant hypertension and its complications, as well as neuromuscular symptoms resulting from the electrolyte imbalance. Laboratory tests show hypokalemia, metabolic alkalosis, and decreased levels of renin and aldosterone. The definitive diagnosis is achieved through genetic confirmation of the implicated mutations. Treatment mainly includes potassium-sparing diuretics such as amiloride and triamterene, as well as adjustments in sodium intake. Initial suspicion, which allows for appropriate assessment and early identification, as well as appropriate treatment, is crucial in preventing serious long-term complications, such as major cardiovascular events and unfavorable renal outcomes.<\/p>\n

    Keywords:<\/strong> hypertension, secondary, genetic, SCNN1, ENaC, hypokalemia, alkalosis, amiloride<\/p>\n

    Declaraci\u00f3n de buenas pr\u00e1cticas<\/strong><\/p>\n

    Los autores de este manuscrito declaran que:<\/p>\n

    Todos ellos han participado en su elaboraci\u00f3n y no tienen conflictos de intereses
    \nLa investigaci\u00f3n se ha realizado siguiendo las pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS).
    \nEl manuscrito es original y no contiene plagio.
    \nEl manuscrito no ha sido publicado en ning\u00fan medio y no est\u00e1 en proceso de revisi\u00f3n en otra revista.
    \nHan obtenido los permisos necesarios para las im\u00e1genes y gr\u00e1ficos utilizados.
    \nHan preservado las identidades de los pacientes.<\/p>\n

    Conflicto de inter\u00e9s<\/p>\n

    Los autores declaran que no existe conflicto de inter\u00e9s ni beneficio econ\u00f3mico en la realizaci\u00f3n de este art\u00edculo<\/p>\n

    Introducci\u00f3n<\/strong><\/p>\n

    La hipertensi\u00f3n es el factor de riesgo cardiovascular de mayor prevalencia en el mundo, que afecta aproximadamente a 1 de cada 4 adultos, con una proyecci\u00f3n de afectaci\u00f3n al 2025 de m\u00e1s de 1.5 billones de personas a nivel mundial1<\/sup>. Con frecuencia se asocia a otros factores de riesgo cardiovascular. La hipertensi\u00f3n se clasifica en primaria, que abarca a la mayor\u00eda de los pacientes, y secundaria, que corresponde a los casos en que se logra establecer una causa espec\u00edfica causal del ascenso en las cifras tensionales2<\/sup>. El diagn\u00f3stico de la hipertensi\u00f3n secundaria es complejo, principalmente asociado a la necesidad de una sospecha cl\u00ednica para ampliar los estudios diagn\u00f3sticos en los pacientes. Es de suma importancia reconocer el diagn\u00f3stico espec\u00edfico en los casos de hipertensi\u00f3n secundaria, ya que con frecuencia se asocian a hipertensi\u00f3n resistente al tratamiento, y son en ocasiones potencialmente curables3<\/sup>.<\/p>\n

    El s\u00edndrome de Liddle, en ocasiones referido como pseudohiperaldosteronismo4<\/sup>, es una causa rara de hipertensi\u00f3n secundaria resistente al tratamiento de origen hereditario, con aparici\u00f3n principalmente en edad temprana, con algunos casos infrecuentes diagnosticados en adultos de mayor edad4, 5<\/sup>.<\/p>\n

    Es debida a mutaciones monog\u00e9nicas en los genes SCNN1A, SCNN1B y SCNN1G; con una herencia autos\u00f3mica dominante6, 7<\/sup>. Los genes implicados codifican para prote\u00ednas constituyentes de los canales epiteliales de socio (ENaC), presentes en el t\u00fabulo colector renal, que de forma inapropiada tendr\u00e1n un mayor flujo de sodio al interior de la c\u00e9lula tubular8<\/sup>.<\/p>\n

    La fisiopatolog\u00eda se caracteriza por la reabsorci\u00f3n aumentada de sodio en los ri\u00f1ones, lo que genera hipertensi\u00f3n y trastornos hidroelectrol\u00edticos m\u00faltiples, siendo el m\u00e1s caracter\u00edstico la hipokalemia6, 7<\/sup>. Adem\u00e1s, los pacientes cursan con alcalosis metab\u00f3lica, raz\u00f3n por la cual usualmente se presenta en sospecha de trastornos asociados a hiperaldosteronismo; sin embargo, con niveles de renina y aldosterona deprimidos 9<\/sup>.<\/p>\n

    La baja incidencia y presentaci\u00f3n cl\u00ednica inespec\u00edfica hacen que, en ausencia de estudios gen\u00e9ticos, su diagn\u00f3stico y abordaje sea retador 6, 7<\/sup>.<\/p>\n

    Esta revisi\u00f3n tiene como objetivo analizar la literatura cient\u00edfica existente sobre el s\u00edndrome de Liddle, para ofrecer al lector una perspectiva actualizada y detallada de la enfermedad. Se abarca el contexto hist\u00f3rico, los mecanismos implicados en la fisiopatolog\u00eda, el cuadro cl\u00ednico y el abordaje diagn\u00f3stico y terap\u00e9utico.<\/p>\n

    Metodolog\u00eda<\/strong><\/p>\n

    Para la elaboraci\u00f3n de este art\u00edculo se llevaron a cabo b\u00fasquedas en las bases de datos de PubMed, ClinicalKey, Science Direct y Google Scholar para obtener la bibliograf\u00eda, con preferencia de publicaciones de menos de 5 a\u00f1os de antig\u00fcedad. Posteriormente se ampli\u00f3 la b\u00fasqueda a publicaciones de hasta 10 a\u00f1os de antig\u00fcedad para ampliar conceptos y contextualizaci\u00f3n hist\u00f3rica. Adem\u00e1s se tuvo acceso al libro de fisiolog\u00eda titulado \u201cBoron: fisiolog\u00eda m\u00e9dica\u201d8<\/sup>. Se utilizaron t\u00e9rminos espec\u00edficos como \u00abs\u00edndrome de Liddle\u00bb, \u00abhipertensi\u00f3n monog\u00e9nica\u00bb, \u00abENaC\u00bb, \u00abmutaciones SCNN1A\u00bb, \u00abSCNN1B\u00bb, \u00abSCNN1G\u00bb, y \u00abtratamiento del s\u00edndrome de Liddle\u00bb. Se incluyeron estudios originales, gu\u00edas de manejo, revisiones bibliogr\u00e1ficas y reportes de casos relevantes para proporcionar una visi\u00f3n completa y actualizada de la literatura.<\/p>\n

    Antecedentes hist\u00f3ricos<\/strong><\/p>\n

    La primera descripci\u00f3n del s\u00edndrome de Liddle se dio en 1963, en la Universidad de Vanderbilt, por parte del doctor Grant Liddle, endocrin\u00f3logo, y su equipo de trabajo10<\/sup>. Dicha descripci\u00f3n se dio sobre una familia con un desorden en ese tiempo desconocido, caracterizado por una cl\u00ednica similar al hiperaldosteronismo con concentraciones normales de aldosterona; contrario a lo esperado en la gran mayor\u00eda de casos de hipertensi\u00f3n10<\/sup>. La diferencia a las alteraciones usuales en hipertensi\u00f3n permiti\u00f3 la hip\u00f3tesis de una afectaci\u00f3n de los ENaC, con un origen gen\u00e9tico.10<\/sup> Hip\u00f3tesis posteriormente apoyada por estudios en pacientes de trasplante renal que ten\u00edan resoluci\u00f3n en el cuadro cl\u00ednico posterior a recibir el injerto 11<\/sup>.<\/p>\n

    Fue en 1994, que se relaciona el S\u00edndrome de Liddle con mutaciones en la subunidad \u03b2 de los ENaC, por medio de an\u00e1lisis gen\u00e9tico de los pacientes que pertenecen a la familia descrita en el art\u00edculo original del Dr. Liddle12<\/sup>. Desde ese hallazgo se han identificado al menos 20 mutaciones diferentes que afectan tanto a la subunidad \u03b2 (gen SCNN1B) y la subunidad \u0194 (gen SCNN1G) 13, 14<\/sup>. Hoy en d\u00eda, se siguen identificando nuevas mutaciones infrecuentes causales del s\u00edndrome, con mayor disponibilidad de estudios de exoma 14<\/sup>.<\/p>\n

    En 2017 se identific\u00f3 una mutaci\u00f3n en el gen SCNN1A, codificador para la subunidad \u2c80 del ENaC. Esto demuestra que mutaciones en todas las subunidades que conforman los ENaC tienen la capacidad de producir aumento de funci\u00f3n y fenotipo t\u00edpico de s\u00edndrome de Liddle15<\/sup>.<\/p>\n

    Prevalencia<\/strong><\/p>\n

    El s\u00edndrome de Liddle es una patolog\u00eda muy infrecuente. En una revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica previa, se encontraron \u00fanicamente 30 casos formalmente diagnosticados entre 2008 y 2019 6<\/sup>. En subgrupos se encontr\u00f3 una prevalencia de 1.5% en una poblaci\u00f3n China de entre 14 y 40 a\u00f1os que padecen de hipertensi\u00f3n, y de hasta un 6% en un grupo de veteranos en Estados Unidos; tomando en cuenta los sesgos asociados al ser un padecimiento con herencia mendeliana, y estudios realizados en poblaciones peque\u00f1as16, 17<\/sup>.<\/p>\n

    Se supone que el hecho de que los estudios poblacionales se limiten a pacientes menores de 40 a\u00f1os, y la m\u00ednima posibilidad de que pacientes mayores a esta edad al debutar con hipertensi\u00f3n sean estudiados por causas gen\u00e9ticas, sugiere un importante subdiagn\u00f3stico del s\u00edndrome de Liddle 6<\/sup>.<\/p>\n

    ENaC<\/strong><\/p>\n

    Los canales Epiteliales de sodio est\u00e1n constituidos por una unidad \u2c80, una \u03b2 y una \u0194, cada una compuesta por dos segmentos transmembrana, un asa extracelular larga, un dominio C-terminal citoplasm\u00e1tico corto y un dominio N- terminal 6, 8, 13<\/sup>. Existe una secuencia de prolina muy preservada en la cola C-terminal, conocida como el motivo de internalizaci\u00f3n, adem\u00e1s de una secuencia previa llamada motivo PY, implicada en la interacci\u00f3n prote\u00edna \u2013 prote\u00edna de relevancia en la fisiopatolog\u00eda del S\u00edndrome de Liddle 13<\/sup>. Entre s\u00ed las subunidades, comparten su estructura en al menos un 30%. La evidencia sugiere que para que los ENaC sean funcionales, se requiere la expresi\u00f3n de las 3 subunidades. Las caracter\u00edsticas fisiol\u00f3gicas espec\u00edficas de estos canales son: 1) alta selectividad por sodio, 2) conductancia baja, 3) sensibilidad a la amilorida 6, 8, 13<\/sup>.<\/p>\n

    Manejo del sodio en el t\u00fabulo colector y su regulaci\u00f3n<\/strong><\/p>\n

    Del total de sodio filtrado en el glom\u00e9rulo, aproximadamente se reabsorbe un 99% del total, del cual al menos un 90% ocurre en el t\u00fabulo proximal. La reabsorci\u00f3n de sodio en el t\u00fabulo conector, t\u00fabulo colector inicial y cortical ocurre por medio de la v\u00eda transcelular, a trav\u00e9s de las c\u00e9lulas principales, que corresponden al tipo celular predominante en esa regi\u00f3n de la nefrona. Se encarga de la reabsorci\u00f3n de menos del 5% del sodio filtrado. El sodio atraviesa la membrana apical por medio de los ENaC. El paso del sodio a trav\u00e9s de la membrana basolateral, ocurre a trav\u00e9s de la bomba sodio-potasio ATPasa (Na-K ATPasa), que transporta el sodio en contra de gradiente, a la vez que proporciona la fuerza impulsora para el ingreso de sodio a trav\u00e9s del ENaC8<\/sup>.<\/p>\n

    En el t\u00fabulo colector tambi\u00e9n se encuentran canales de potasio en ambas membranas, apical y basolateral, lo que genera de forma secuencial, que el ingreso de sodio por la membrana apical (genera carga negativa tubular), potencia el efecto de salida de potasio por la membrana apical (recupera parcialmente la neutralidad de la carga tubular). De forma neta, existe una carga negativa en el t\u00fabulo8<\/sup>. \u00a0Como se mencionaba de previo, en la nefrona distal se da \u00fanicamente la reabsorci\u00f3n de <5% de la masa filtrada, pero trastornos en la reabsorci\u00f3n de sodio distal afectan los mecanismos de regulaci\u00f3n proximales, como lo es la retroalimentaci\u00f3n t\u00fabulo-glomerular, modificando la capacidad de reabsorci\u00f3n de sodio en la nefrona distal 8, 18<\/sup>.<\/p>\n

    El eje renina-angiotensina-aldosterona tiene una funci\u00f3n reguladora en la reabsorci\u00f3n distal de sodio 8<\/sup>. Por medio de interacci\u00f3n en kinasas intracelulares (WNK4, SPAK), la angiotensina II aumenta la expresi\u00f3n de ENaC en la membrana 8, 13, 18<\/sup>. De la misma manera, la aldosterona act\u00faa en los receptores mineralocorticoides (MR) citoplasm\u00e1ticos, que al activarse se translocan al n\u00facleo y se aumenta la s\u00edntesis proteica, que aumenta de forma total la presencia de ENaC apicales, canales de potasio apicales, y bombas Na-K ATPasa en la membrana basolateral. Como mecanismo secundario de la aldosterona en la regulaci\u00f3n, se aumenta la kinasa inducida por suero y glucocorticoides (SGK), que fosforila e inhibe a la ubiquitina ligasa Nedd4-2, lo cual disminuye la ubiquitinaci\u00f3n y por ende menor endocitosis de los ENaC 8, 13, 18<\/sup>. La SGK adem\u00e1s activa de forma directa la subunidad alfa de los ENaC, lo que aumenta la actividad de estos en la membrana 8, 13<\/sup>.<\/p>\n

    El efecto que tiene la aldosterona sobre los MR, tambi\u00e9n se genera a trav\u00e9s del cortisol, ya que los MR son sensibles a las concentraciones elevadas de este (importante en el pseudohiperaldosteronismo por esteroides). En condiciones normales, las c\u00e9lulas tubulares expresan 11-B-hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo II, enzima encargada de la conversi\u00f3n de cortisol en cortisona, raz\u00f3n por la cual, a pesar de estar en concentraciones mayores fisiol\u00f3gicamente, el efecto de aldosterona es predominante en las c\u00e9lulas tubulares 8, 18<\/sup>.<\/p>\n

    Fisiopatolog\u00eda<\/strong><\/p>\n

    Bases gen\u00e9ticas<\/strong><\/p>\n

    El s\u00edndrome de Liddle se debe a mutaciones en las subunidades proteicas que conforman los ENaC, codificadas en los genes SCNN1A, SCNN1B y SCNN1G. SCNN1A se ubica en 12p13.31, mientras que SCNN1B y SCNN1G se ubican en 16p12.2 a una distancia de solo 400kb entre s\u00ed 7, 13<\/sup>. Las mutaciones m\u00e1s frecuentes en los genes SCNN1B y SCNN1G, se encuentran en el ex\u00f3n 13 13<\/sup>.<\/p>\n

    Las mutaciones implicadas en el S\u00edndrome de Liddle, son del tipo de ganancia de funci\u00f3n. \u00a0Cl\u00e1sicamente se han identificado m\u00faltiples mutaciones en SCNN1B y SCNN1G. estructuralmente las mutaciones son del tipo de p\u00e9rdida de sentido, sin sentido, o cambio del marco de lectura. Usualmente generan alteraci\u00f3n en el motivo PY 7, 13<\/sup>. Las mutaciones identificadas en el SCNN1A, son de reciente descubrimiento, y usualmente afectan los dominios extracelulares 15<\/sup>. No se ha identificado mutaciones en la subunidad \u2c80 que comprometan el motivo PY 7<\/sup>.<\/p>\n

    Mecanismos moleculares<\/strong><\/p>\n

    Aumento de la presencia de ENaC<\/u><\/p>\n

      \n
    • Disminuci\u00f3n en la ubiquitinaci\u00f3n: la ubiquitina ligasa Nedd4-2, se encarga del proceso de ubiquitinaci\u00f3n de los ENaC. Esta ligasa se une en condiciones normales a una lisina en el C-terminal de las subunidades \u2c80, \u03b2 y \u0194, a trav\u00e9s del motivo PY. Las mutaciones pueden alterar o eliminar este motivo, dando como resultado una disminuci\u00f3n en la endocitosis y aumento de la vida media en membrana de los ENaC, y por ende un aumento en el influjo de sodio tubular 7, 13, 14<\/sup>.<\/li>\n
    • Aumento de la bios\u00edntesis: mutaciones en las subunidades \u03b2 y \u0194, se han visto asociadas con aumento en la producci\u00f3n nuclear de las subunidades, asociado a la ubiquitinaci\u00f3n inefectiva en el ret\u00edculo endopl\u00e1smico, conllevan un aumento de la traslocaci\u00f3n de subunidades y ENaC a la membrana 13, 14<\/sup>.<\/li>\n<\/ul>\n

      Aumento de la probabilidad de apertura de los ENac<\/u><\/p>\n

        \n
      • Aumento del transporte de sodio por escisi\u00f3n proteol\u00edtica: la probabilidad de apertura del ENaC es variable y se modifica por m\u00faltiples factores, incluyendo el estado de escisi\u00f3n de las asas extracelulares. La prote\u00f3lisis de tractos inhibitorios aumenta la probabilidad de apertura de los ENaC 13, 15<\/sup>. Las mutaciones llevan a un aumento en la escisi\u00f3n de tractos inhibitorios, de la mano con el aumento en la vida media de membrana ya descrita, lo que aumenta el transporte de sodio transmembrana de forma neta 13<\/sup>.<\/li>\n
      • Alteraci\u00f3n en el retrocontrol inhibitorio: en condiciones normales el aumento en la concentraci\u00f3n luminal de sodio y posterior ingreso a la c\u00e9lula, genera la saturaci\u00f3n de las Na-K ATPasa, por lo que se da como resultado un descenso en la actividad de los ENaC. Se ha demostrado que, si bien este mecanismo tambi\u00e9n se presenta en los ENaC mutados, ocurre con menor intensidad, y las corrientes de sodio hacia el espacio intracelular se mantienen constitutivamente m\u00e1s elevadas en presencia de las mutaciones 7, 13<\/sup>.<\/li>\n<\/ul>\n

        Factor de crecimiento epitelial<\/u><\/p>\n

        El factor de crecimiento epitelial tiene una funci\u00f3n reguladora (principalmente inhibitoria) en la funci\u00f3n de los ENaC, que ocurre a trav\u00e9s de fosforilaci\u00f3n. Se ha identificado un punto de fosforilaci\u00f3n muy cercano al motivo PY, que en ocasiones ante presencia de mutaciones, pueden impedir la interacci\u00f3n con la kinasa, dando como resultado sobreexpresi\u00f3n aguda y cr\u00f3nica de los ENaC; en especial en presencia de dietas altas en sodio, como se ha comprobado en estudios con ratas 13, 19<\/sup>.<\/p>\n

        Aldosterona <\/u><\/p>\n

        Como se menciona en el apartado regulaci\u00f3n del manejo del sodio en el t\u00fabulo colector, la aldosterona es un factor hormonal de gran importancia en la regulaci\u00f3n de la reabsorci\u00f3n de sodio en la nefrona distal 8<\/sup>, a trav\u00e9s de la SGK, la cual fosforila el Nedd4-2 y disminuye la ubiquitinaci\u00f3n de los ENaC. La aldosterona es capaz de regular los canales mutados, sin embargo, su efecto se ve atenuado en el s\u00edndrome de Liddle ante la presencia de valores de aldosterona bajos a largo plazo 13<\/sup>.<\/p>\n

        Efectos en la fisiolog\u00eda<\/strong><\/p>\n

        Hipertensi\u00f3n arterial<\/u><\/p>\n

        La reabsorci\u00f3n de sodio aumentada es causal de retenci\u00f3n de volumen cr\u00f3nica. El aumento en la volemia produce hipertensi\u00f3n en contexto de actividad de renina y aldosterona disminuida. Es un factor de relevancia en la respuesta disminuida a las terapias antihipertensivas usuales 4, 7, 8<\/sup> .<\/p>\n

        Hipokalemia<\/u><\/p>\n

        El aumento en la actividad de los ENaC de la membrana luminal aumenta la de la bomba Na-K ATPasa de la membrana basolateral, que lleva a un flujo de potasio mayor a trav\u00e9s de la membrana basolateral. Como resultado, la concentraci\u00f3n intracelular de potasio aumenta, y con ello la secreci\u00f3n de potasio a trav\u00e9s de los canales provistos en la membrana apical. El potasio excretado en la orina tiene como efecto la producci\u00f3n de hipokalemia 4, 7, 8, 13<\/sup>.<\/p>\n

        Alcalosis metab\u00f3lica<\/u><\/p>\n

        La hipokalemia es causa directa de alcalosis metab\u00f3lica 8<\/sup>. Se debe al aumento en el intercambio K-H que se da en la c\u00e9lulas principales del t\u00fabulo colector, por medio de la bomba K-H ATPasa. La depleci\u00f3n de potasio intracelular produce aumento en la expresi\u00f3n de estas bombas, dando como resultado la reabsorci\u00f3n aumentada de potasio, a expensas de p\u00e9rdida significativa de hidrogeniones, manifiesta cl\u00ednicamente como alcalosis metab\u00f3lica 4, 7, 8, 13<\/sup>.<\/p>\n

        Manifestaciones cl\u00ednicas<\/strong><\/p>\n

        Como se ha abordado en los apartados previos, respecto a las manifestaciones cl\u00ednicas, las m\u00e1s comunes son hipertensi\u00f3n, hipokalemia y alcalosis metab\u00f3lica 3, 4, 6, 7<\/sup> . Estudios en grupos de familias afectadas por el S\u00edndrome de Liddle, han demostrado la heterogeneidad cl\u00ednica del padecimiento, tanto en edad de aparici\u00f3n como severidad de la sintomatolog\u00eda 5, 6<\/sup>.<\/p>\n

        Respecto a la hipertensi\u00f3n en estos pacientes, cl\u00e1sicamente se da la aparici\u00f3n temprana de cifras tensionales elevadas. En algunos grupos familiares se ha diagnosticado hipertensi\u00f3n en pacientes de apenas 2 a\u00f1os 6, 7<\/sup>. Sin embargo, usualmente se presenta como hipertensi\u00f3n de inicio en la adolescencia 4, 6, 7<\/sup> . Constituye el rasgo cl\u00ednico m\u00e1s prevalente en el padecimiento, reportado al menos en un 90% de los pacientes, con gran heterogeneidad en severidad entre grupos familiares 4<\/sup>. Es el factor de riesgo determinante de la mayor\u00eda de las complicaciones a largo plazo, siendo la presentaci\u00f3n de estos proporcional al grado de severidad de hipertensi\u00f3n 4, 6, 7<\/sup>. En algunos casos de hipertensi\u00f3n severa, las manifestaciones cl\u00ednicas pueden ser leves, como cefalea, fatiga, astenia y alteraciones visuales 7<\/sup>. Otras manifestaciones de mayor severidad, en general asociadas a la hipertensi\u00f3n cr\u00f3nica y conocidas como da\u00f1o a \u00f3rgano blanco incluyen la hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad cardiovascular y cerebrovascular isqu\u00e9mica, da\u00f1o renal cr\u00f3nico (principalmente nefroesclerosis) y retinopat\u00eda hipertensiva 4, 6, 14<\/sup>.<\/p>\n

        La hipokalemia y alcalosis metab\u00f3lica se presentan en frecuencia y severidad variable, al igual que la hipertensi\u00f3n. La hipokalemia se presenta en aproximadamente un 71% de los pacientes con s\u00edndrome de Liddle, siendo en ocasiones severa 4<\/sup>. Las manifestaciones asociadas son propias del trastorno hidroelectrol\u00edtico y se caracterizan por debilidad muscular, parestesias y molestias abdominales inespec\u00edficas; adem\u00e1s de presentar en ocasiones trastornos de la conducci\u00f3n cardiaca, principalmente depresi\u00f3n del segmento ST, aplanamiento de ondas T y presencia de ondas U; en algunos casos se ha documentado la presencia de arritmias letales 4, 7<\/sup>. \u00a0El hipoaldosteronismo en el s\u00edndrome de Liddle, caracterizado por niveles bajos de aldosterona y renina plasm\u00e1tica, se ha documentado en cerca del 58% de los pacientes 4<\/sup>, teniendo m\u00faltiples reportes de caso de grupos familiares que cursan con concentraciones no suprimidas de aldosterona 20<\/sup>. Existe reportes de casos de pacientes que debutan con las caracter\u00edsticas cl\u00ednicas propias del s\u00edndrome de Liddle en edad avanzada. En algunos de estos casos no ha sido posible establecer las mutaciones relacionadas por lo que se han denominado fenotipo de s\u00edndrome de Liddle 5<\/sup>.<\/p>\n

        En s\u00edntesis, la hipertensi\u00f3n con debut en edad temprana, en conjunto con hipokalemia, alcalosis metab\u00f3lica y concentraci\u00f3n baja de renina y aldosterona, constituyen el cuadro cl\u00ednico cl\u00e1sico del s\u00edndrome de Liddle 4, 5, 6, 7, 13<\/sup>.<\/p>\n

        Diagn\u00f3stico<\/strong><\/p>\n

        El diagn\u00f3stico de todo tipo de hipertensi\u00f3n secundaria es un desaf\u00edo para el cl\u00ednico. El abordaje debe iniciar con una historia cl\u00ednica detallada y un examen f\u00edsico completo 1, 2<\/sup> . En general, seg\u00fan las gu\u00edas de manejo de hipertensi\u00f3n de la Sociedad Europea del Coraz\u00f3n de 2024, se debe sospechar de hipertensi\u00f3n secundaria en los siguientes contextos 2<\/sup>:<\/p>\n

          \n
        • Hipertensi\u00f3n en la ni\u00f1ez o hipertensi\u00f3n grado 2-3 en pacientes de edad menor a 40 a\u00f1os.<\/li>\n
        • Debut s\u00fabito de hipertensi\u00f3n en pacientes previamente normotensos.<\/li>\n
        • Deterioro agudo en el control de presi\u00f3n arterial en pacientes previamente controlados.<\/li>\n
        • Hipertensi\u00f3n resistente al tratamiento. (3 o m\u00e1s f\u00e1rmacos, al menos 1 diur\u00e9tico).<\/li>\n
        • Emergencia hipertensiva.<\/li>\n
        • Hipertensi\u00f3n severa (grado 3) o cl\u00ednica de hipertensi\u00f3n maligna.<\/li>\n
        • Da\u00f1o a \u00f3rgano blanco extenso y\/o severo, en especial si es discordante al tiempo de evoluci\u00f3n y severidad de la enfermedad.<\/li>\n
        • Caracter\u00edsticas cl\u00ednicas o bioqu\u00edmicas de sospecha de causa endocrinol\u00f3gica.<\/li>\n
        • Caracter\u00edsticas cl\u00ednicas o bioqu\u00edmicas de sospecha de hipertensi\u00f3n renovascular o displasia fibromuscular.<\/li>\n
        • Caracter\u00edsticas cl\u00ednicas sugestivas de apnea obstructiva del sue\u00f1o.<\/li>\n
        • Hipertensi\u00f3n severa en el embarazo o deterioro agudo en el control de presi\u00f3n arterial en pacientes previamente hipertensas.<\/li>\n<\/ul>\n

          Una vez establecida la sospecha cl\u00ednica de hipertensi\u00f3n secundaria se debe abordar las posibles etiolog\u00edas del cuadro hipertensivo. Al tratarse de un grupo poblacional en edad temprana, se deber\u00e1 sospechar de causas hereditarias, aunque su prevalencia es en general baja 1, 2, 3, 7<\/sup>.<\/p>\n

          Las enfermedades renales y la coartaci\u00f3n de aorta causan un 70-80% de casos de hipertensi\u00f3n secundaria en ni\u00f1os y adolescentes. En adultos la disfunci\u00f3n tiroidea y displasia muscular son causas frecuentes; adem\u00e1s del hiperaldosteronismo, presente en hasta 20% de adultos con hipertensi\u00f3n resistente 7<\/sup>. Respecto a la hipertensi\u00f3n secundaria de causa hereditaria, se debe comprender los patrones de herencia en las causas monog\u00e9nicas, como lo es el s\u00edndrome de Liddle, caracterizado por herencia mendeliana dominante. Al tener penetrancia variable, la historia familiar y sintomatolog\u00eda suelen ser insuficientes para establecer el diagnostico 3, 4, 7<\/sup>.<\/p>\n

          Diagnostico diferencial<\/strong><\/p>\n

          Otras formas de hipertensi\u00f3n secundaria pueden compartir caracter\u00edsticas cl\u00ednicas y patrones de herencia con el S\u00edndrome de Liddle, dificultando el diagn\u00f3stico oportuno 3<\/sup>.<\/p>\n

          El hiperaldosteronismo en forma primaria o secundaria tienen caracter\u00edsticas cl\u00ednicas y bioqu\u00edmicas casi id\u00e9nticas, en ocasiones siendo solo diferenciadas por la concentraci\u00f3n de renina (alta en causas secundarias, baja en causa primaria) y de aldosterona. La presencia de una relaci\u00f3n aldosterona\/renina >30ng\/dl por ng\/ml, sugiere una producci\u00f3n aumentada de aldosterona 4, 7<\/sup> .<\/p>\n

          Otro padecimiento similar es el pseudohiperaldosteronismo, tambi\u00e9n con patr\u00f3n de herencia dominante en el tipo II. \u00a0Se diferencia por la presencia de hiperkalemia como trastorno electrol\u00edtico usual, debido a una insuficiente secreci\u00f3n de potasio en la nefrona distal 7<\/sup>.<\/p>\n

          El exceso aparente de mineralocorticoides es una condici\u00f3n cl\u00ednica en la cual los receptores de mineralocorticoides se ven activados por exceso de otros esteroides, como lo es el cortisol. Existen formas hereditarias del padecimiento secundarias a mutaciones de la 11-B-hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo II, en donde se presenta un d\u00e9ficit en la conversi\u00f3n de cortisol a cortisona. La hiperplasia suprarrenal cong\u00e9nita por alteraci\u00f3n en 11 o 17-hidroxilasa, presenta un patr\u00f3n cl\u00ednico similar 3, 4, 7<\/sup>. En estas condiciones el reto diagn\u00f3stico es a\u00fan mayor, ya que todas cursan con niveles bajos de actividad de renina y concentraci\u00f3n de aldosterona plasm\u00e1tica 7<\/sup>.<\/p>\n

          La exposici\u00f3n a regaliz puede generar inhibici\u00f3n de11-B-hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo II, dando como resultado aumento en las concentraciones de cortisol. Se encuentra presente en t\u00e9 y medicinas herbales 7, 21<\/sup>.<\/p>\n

          Diagn\u00f3stico definitivo<\/strong><\/p>\n

          El estudio gen\u00e9tico de los genes SCNN1A, SCNN1B y SCNN1G permite el diagn\u00f3stico definitivo del s\u00edndrome de Liddle. Como se menciona de previo, se han documentado m\u00e1s de 20 mutaciones distintas, en donde la gran mayor\u00eda corresponden a mutaciones del tipo de p\u00e9rdida de sentido, sin sentido, o por cambio del marco de lectura; todas con efecto de ganancia de funci\u00f3n 3, 4, 6, 7, 13<\/sup>.<\/p>\n

          El estudio gen\u00e9tico se sugiere en todas las personas que se consideren de riesgo y presenten un cuadro cl\u00ednico sugestivo. Se recomienda realizar estudios gen\u00e9ticos a todos los familiares de primer grado de un portador de mutaci\u00f3n que ocasiona s\u00edndrome de Liddle 4, 7<\/sup>.<\/p>\n

          Con el paso del tiempo se describen nuevas mutaciones causales de s\u00edndrome de Liddle, y a la fecha no es posible asegurar que ya todas hayan sido identificadas, por lo que la presencia de una prueba negativo en un ensayo que solo eval\u00fae por mutaciones conocidas no descarta la presencia del s\u00edndrome de Liddle 4, 7<\/sup>. En esos casos, es de utilidad los estudios de exoma completo para la identificaci\u00f3n de nuevas mutaciones patog\u00e9nicas 22<\/sup>.<\/p>\n

          Manejo<\/strong><\/p>\n

          El abordaje terap\u00e9utico tiene como objetivo controlar la hipertensi\u00f3n, corregir los trastornos electrol\u00edticos y dar manejo preventivo y correctivo a las complicaciones, principalmente cardiovasculares 4, 7<\/sup>.<\/p>\n

          Dentro de las medidas no farmacol\u00f3gicas, la m\u00e1s efectiva es la restricci\u00f3n de sal en la dieta.\u00a0 Se recomienda un consumo menor a 2 gramos de NaCl diario 4<\/sup>. No se recomienda tener una dieta elevada en potasio, con especial precauci\u00f3n en presencia de deterioro renal. El control de factores de riesgo cardiovascular siempre tendr\u00e1 utilidad 4, 6, 7<\/sup>.<\/p>\n

          En el manejo farmacol\u00f3gico el tratamiento de primera l\u00ednea consiste en el uso de diur\u00e9ticos ahorradores de potasio, particularmente el amiloride a dosis de 5 a 20mg cada d\u00eda, y en ocasiones el triamterene 4, 6, 7<\/sup>. Estos f\u00e1rmacos act\u00faan de forma directa bloqueando los ENaC. Establecer una dieta hipos\u00f3dica es de vital importancia al utilizar este grupo farmacol\u00f3gico, ya que se encuentra descrita la competencia entre las mol\u00e9culas de sodio y del f\u00e1rmaco por el poro del canal, lo que puede limitar el efecto terap\u00e9utico esperado 4<\/sup>. En caso de no lograr un apropiado control de la presi\u00f3n arterial se deber\u00e1 recurrir a otras l\u00edneas de tratamiento 2<\/sup>. Otros medicamentos como los beta-bloqueadores y vasodilatadores son de utilidad 2, 4, 6, 7<\/sup>. Los antagonistas de mineralocorticoides tienen limitado efecto terap\u00e9utico propio de la fisiopatolog\u00eda del s\u00edndrome. Se debe tener precauci\u00f3n ante la alta frecuencia de diur\u00e9ticos tiaz\u00eddicos que forma parte de poli-p\u00edldoras (estos acent\u00faan hipokalemia) 7, 13<\/sup>.<\/p>\n

          Pron\u00f3stico<\/strong><\/p>\n

          La respuesta al tratamiento con diur\u00e9ticos ahorradores de potasio suele ser satisfactoria. Debido a lo infrecuente del diagn\u00f3stico, no se cuenta con estudios que valoren de forma apropiada la mortalidad a largo plazo del s\u00edndrome de Liddle 3, 4, 6, 7<\/sup>.<\/p>\n

          Se considera que la mortalidad ser\u00e1 mayor en aquellos que tengan un diagn\u00f3stico tard\u00edo, esto relativo a las complicaciones que se presentan en hipertensi\u00f3n cr\u00f3nica no controlada, sin embargo, no es posible asegurar con certeza esa relaci\u00f3n con el tiempo de diagn\u00f3stico 6, 7<\/sup>.<\/p>\n

          En el seguimiento del paciente es primordial mantener vigilancia de los electrolitos. El manejo de esta patolog\u00eda debe ser individualizado ante la falta de evidencia que permita estandarizar el manejo 2,7<\/sup>.<\/p>\n

          Las complicaciones cardiovasculares constituyen la principal causa de eventos fatales en estos pacientes, y su presentaci\u00f3n var\u00eda del tiempo de evoluci\u00f3n y de la severidad del fenotipo que padezca cada paciente 4, 13<\/sup>.<\/p>\n

          Conclusi\u00f3n<\/strong><\/p>\n

          El s\u00edndrome de Liddle es una enfermedad gen\u00e9tica muy infrecuente, sin embargo, con una significancia cl\u00ednica importante. Se presenta como hipertensi\u00f3n en edad temprana, hipokalemia y alcalosis metab\u00f3lica. La patog\u00e9nesis est\u00e1 estrechamente relacionada con la disfunci\u00f3n de los ENaC que presentan aumento de funci\u00f3n. Por su ubicaci\u00f3n hay reabsorci\u00f3n de sodio aumentada y excreci\u00f3n de potasio incrementada en los ri\u00f1ones.<\/p>\n

          Como se plante\u00f3, el diagn\u00f3stico de esta condici\u00f3n es complejo, debido al traslape en el cuadro cl\u00ednico de otras etiolog\u00edas m\u00e1s frecuentes de hipertensi\u00f3n secundaria. La triada cl\u00ednica cl\u00e1sica en conjunto con niveles de renina y aldosterona disminuidos, debe despertar un alto \u00edndice de sospecha en los cl\u00ednicos, para proceder a realizar pruebas gen\u00e9ticas, y as\u00ed potencialmente confirmar el diagn\u00f3stico. Se desconoce acerca de la existencia de otras mutaciones a\u00fan no identificadas a la fecha, por lo que ante alta sospecha cl\u00ednica, se debe ampliar con estudios de exoma completo; y as\u00ed tener certeza diagn\u00f3stica.<\/p>\n

          El manejo farmacol\u00f3gico se centra en el uso de diur\u00e9ticos ahorradores de potasio, como amiloride y triamterene, ambos inhibidores directos de los ENaC, que permiten alcanzar un apropiado control de las cifras tensionales y los trastornos electrol\u00edticos. M\u00e1s all\u00e1 de los efectos inmediatos, el monitoreo es esencial para asegurar una disminuci\u00f3n en las complicaciones a largo plazo.<\/p>\n

          Es de rescatar que el verdadero reto a futuro con respecto al s\u00edndrome de Liddle, es lograr identificar tempranamente el padecimiento, para establecer tratamiento de forma oportuna. La investigaci\u00f3n en el campo de la gen\u00e9tica es continua, con el objetivo de simplificar y acelerar el diagn\u00f3stico, a la vez que es v\u00eda para poner al alcance de m\u00e1s grupos poblacionales los estudios espec\u00edficos de alta complejidad requeridos en el diagn\u00f3stico del s\u00edndrome de Liddle.<\/p>\n

          Referencias<\/strong><\/p>\n

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          21. Shibata T, Yoshinuma H, Sugiyama D, Kobayashi O. Severe hypokalemia and metabolic alkalosis caused by licorice discovered during the treatment of intraoperative hypoxemia. Cureus [Internet]. 2022;14(5). Disponible en: http:\/\/dx.doi.org\/10.7759\/cureus.25432<\/li>\n
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