{"id":78343,"date":"2024-09-02T08:21:15","date_gmt":"2024-09-02T06:21:15","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=78343"},"modified":"2024-09-13T08:33:15","modified_gmt":"2024-09-13T06:33:15","slug":"farmacovigilancia-de-los-medicamentos-biologicos-en-la-edad-pediatrica-y-la-adolescencia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/farmacovigilancia-de-los-medicamentos-biologicos-en-la-edad-pediatrica-y-la-adolescencia\/","title":{"rendered":"Farmacovigilancia de los medicamentos biol\u00f3gicos en la edad pedi\u00e1trica y la adolescencia"},"content":{"rendered":"<p style=\"text-align: justify;\"><a name=\"_Toc8742721\"><\/a><a name=\"_Toc886354\"><\/a><strong>Farmacovigilancia de los medicamentos biol\u00f3gicos en la edad pedi\u00e1trica y la adolescencia<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Autora principal: Julia L\u00f3pez de la Cruz<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Vol. XIX; n\u00ba 17; 691<!--more--><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Pharmacovigilance of biological drugs in pediatric and adolescent populations<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Fecha de recepci\u00f3n: 12\/07\/2024<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Fecha de aceptaci\u00f3n: 29\/08\/2024<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. N\u00famero 17 Primera quincena de Septiembre de 2024 \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XIX; n\u00ba 17; 691<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><u>Autores<\/u>: L\u00f3pez de la Cruz Julia; Aso Gonzalvo Mar\u00eda Concepci\u00f3n; Mart\u00ed Pi Mar\u00eda; Sanz Valer, Eugenia Mercedes; Larrosa Moles, Marcos, Dionisio Cheli Gracia, Paulina Montserrath Almeida Zurita<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Hospital Cl\u00ednico Lozano Blesa, Zaragoza, ESPA\u00d1A.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>INTRODUCCI\u00d3N<\/strong>: Los f\u00e1rmacos biol\u00f3gicos son aquellos medicamentos cuyo principio activo es extra\u00eddo de una fuente biol\u00f3gica y son usados para multitud de patolog\u00edas durante la infancia y la adolescencia. Los ni\u00f1os pueden tener diferentes farmacocin\u00e9ticas y farmacodin\u00e1micas a las de los adultos y, por lo tanto, pueden presentar una vulnerabilidad particular en las reacciones adversas. La farmacovigilancia se encarga de recoger y procesar la informaci\u00f3n referente a reacciones adversas. <strong>MATERIAL Y M\u00c9TODOS<\/strong><u>:<\/u> Se realiz\u00f3 un estudio descriptivo, sobre las notificaciones espont\u00e1neas de reacciones adversas graves incluidas en FEDRA\u00ae 3.0 en los \u00faltimos 10 a\u00f1os (desde el 1 de enero de 2009 al 31 de diciembre de 2018) durante la edad pedi\u00e1trica y la adolescencia en el cual los f\u00e1rmacos sospechosos o sospechosos por interacci\u00f3n fueron los biol\u00f3gicos. <strong>RESULTADOS<\/strong>: Las vacunas antidift\u00e9rica y frente al neumococo, meningoco y papilomavirus son los f\u00e1rmacos biol\u00f3gicos que m\u00e1s reacciones adversas graves producen durante la edad pedi\u00e1trica y la adolescencia.\u00a0 Debido a que las vacunas biol\u00f3gicas son el grupo m\u00e1s implicado, los m\u00e9dicos de Atenci\u00f3n Primaria son los principales notificadores de las reacciones adversas. La mayor\u00eda de las reacciones adversas eran conocidas y por lo tanto evitables lo que refleja una carencia de informaci\u00f3n acerca del uso de biol\u00f3gicos durante la edad pedi\u00e1trica y la adolescencia por parte del personal sanitario. Algunos interferones, f\u00e1rmacos anti-TNF, pueden provocar casos mortales de necrol\u00edsis epid\u00e9rmica t\u00f3xica en sujetos predispuestos (HLA-DQB1*0201). La reacci\u00f3n adversa m\u00e1s frecuente de los biol\u00f3gicos en la infancia fue la pirexia, evento adverso muy frecuente para cualquier tipo de f\u00e1rmaco en esta edad. Las reacciones de hipersensibilidad son un evento adverso a tener en cuenta puesto que su estructura qu\u00edmica est\u00e1 formada principalmente por prote\u00ednas y glicoprote\u00ednas que fomentan la inmunogenicidad.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><u>Palabras clave<\/u>: Biol\u00f3gicos; Pediatr\u00eda; Adolescencia; Farmacovigilancia; Vacunas; Reacciones Adversas a medicamentos<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>INTRODUCTION<\/strong>: Biological drugs are medications whose active ingredient is extracted from a biological source and are used for a multitude of conditions during childhood and adolescence. Children can have different pharmacokinetics and pharmacodynamics compared to adults and, therefore, may present a particular vulnerability to adverse reactions. Pharmacovigilance is responsible for collecting and processing information regarding adverse reactions. <strong>MATERIAL AND METHODS:<\/strong> A descriptive study was conducted on spontaneous reports of serious adverse reactions included in FEDRA\u00ae 3.0 over the past 10 years (from January 1, 2009, to December 31, 2018) during childhood and adolescence in which the suspect or interaction-suspect drugs were biologicals. <strong>RESULTS<\/strong>: Diphtheria, pneumococcal, meningococcal, and human papillomavirus vaccines are the biological drugs that produce the most serious adverse reactions during childhood and adolescence. Since biological vaccines are the most implicated group, primary care physicians are the main reporters of adverse reactions. Most adverse reactions were known and therefore avoidable, reflecting a lack of information about the use of biologicals during childhood and adolescence among healthcare personnel. Some interferons and anti-TNF drugs can cause fatal cases of toxic epidermal necrolysis in predisposed individuals (HLA-DQB1*0201). The most frequent adverse reaction to biologicals in childhood was pyrexia, a very common adverse event for any type of drug at this age. Hypersensitivity reactions are an adverse event to consider since their chemical structure is mainly composed of proteins and glycoproteins that promote immunogenicity.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><u>Keywords: <\/u>Biologics; Pediatrics; Adolescence; Pharmacovigilance; Vaccines; Adverse Drug Reactions<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><u>Declaraci\u00f3n buenas pr\u00e1cticas: <\/u>Los autores de este manuscrito declaran que: Todos ellos han participado en su elaboraci\u00f3n y no tienen conflictos de intereses<br \/>\nLa investigaci\u00f3n se ha realizado siguiendo las Pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS).<br \/>\nEl manuscrito es original y no contiene plagio.<br \/>\nEl manuscrito no ha sido publicado en ning\u00fan medio y no est\u00e1 en proceso de revisi\u00f3n en otra revista.<br \/>\nHan obtenido los permisos necesarios para las im\u00e1genes y gr\u00e1ficos utilizados.<br \/>\nHan preservado las identidades de los pacientes.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>ART\u00cdCULO CIENTFICO. DESCRIPTIVO<\/strong><\/p>\n<h1 style=\"text-align: justify;\"><a name=\"_Toc8742723\"><\/a><a name=\"_Toc886356\"><\/a><strong>INTRODUCCI\u00d3N<\/strong><\/h1>\n<h2 style=\"text-align: justify;\"><a name=\"_Toc8742724\"><\/a><a name=\"_Toc886357\"><\/a>BIOL\u00d3GICOS y BIOSIMILARES<\/h2>\n<p style=\"text-align: justify;\">Legalmente, seg\u00fan la (Directiva 2001\/83\/CE) de ensayos cl\u00ednicos, los f\u00e1rmacos biol\u00f3gicos quedan definidos como aquellos productos cuyo principio activo se produce o se extrae de una fuente biol\u00f3gica y que necesitan, para su caracterizaci\u00f3n y determinaci\u00f3n de su calidad, una combinaci\u00f3n de ensayos fisicoqu\u00edmicos y biol\u00f3gicos junto con el proceso de producci\u00f3n y su control (1).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Poco a poco sin que en la sociedad fu\u00e9ramos conscientes estos f\u00e1rmacos se han ido imponiendo en nuestro Sistema de Salud y en la actualidad, aproximadamente el 10% de todos los principios activos comercializados en Espa\u00f1a (alrededor de 200) son biol\u00f3gicos.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">De esta forma la Agencia Espa\u00f1ola del Medicamento y Productos sanitarios (AEMPS) en los \u00faltimos 10 a\u00f1os ha aceptado nuevas indicaciones de f\u00e1rmacos biol\u00f3gicos en la poblaci\u00f3n pedi\u00e1trica y la adolescencia que exclusivamente se utilizaban en adultos. \u00c9ste es el caso del Adalimumab o el Everolimus, empleado antiguamente exclusivamente en adultos el cu\u00e1l en la actualidad ya sirve para el tratamiento de astrocitomas subependimarios de c\u00e9lulas gigantes en ni\u00f1os o el Raltegravir para el tratamiento del VIH en poblaci\u00f3n pedi\u00e1trica (2).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Sin embargo, en muchas ocasiones se desconocen sus posibles reacciones adversas y sus indicaciones ya que el n\u00famero de ensayos cl\u00ednicos con biol\u00f3gicos es inferior al de los f\u00e1rmacos con s\u00edntesis qu\u00edmica. Esto es debido, a que los ensayos con biol\u00f3gicos se realizan predominantemente\u00a0 para enfermedades con una menor prevalencia, lo que dificulta el reclutamiento de pacientes para ensayos cl\u00ednicos. Este problema de escasez en investigaci\u00f3n clinica todav\u00eda resulta m\u00e1s importante en la edad pedi\u00e1trica y la adolescencia.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Uno de los aspectos a tener en cuenta cuando se habla de biol\u00f3gicos es su diferencia con los f\u00e1rmacos <strong>biosimilares<\/strong>. De acuerdo con la definici\u00f3n de la Agencia Europea del Medicamento (EMA), un biosimilar es un f\u00e1rmaco biol\u00f3gico que contiene una versi\u00f3n del principio activo de un medicamento biol\u00f3gico, previamente autorizado en el \u00e1rea econ\u00f3mica europea, cuya patente ha expirado.\u00a0 El biosimilar posee un grado de variabilidad natural por lo que su similitud con el producto de referencia debe ser establecida mediante un exhaustivo ejercicio de comparabilidad de las caracter\u00edsticas de calidad, actividad biol\u00f3gica, seguridad y eficacia. En cualquier caso, debe quedar claro que los medicamentos biosimilares no son equiparables a los medicamentos gen\u00e9ricos ya que estos tienen una estructura mucho m\u00e1s simple y se consideran id\u00e9nticos a sus medicamentos de referencia (3).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los f\u00e1rmacos biol\u00f3gicos presentan una serie de caracter\u00edsticas particulares respecto a los f\u00e1rmacos cl\u00e1sicos obtenidos por s\u00edntesis qu\u00edmica lo que les confiere una serie de propiedades caracter\u00edsticas. En concreto, los f\u00e1rmacos biol\u00f3gicos presentan una <strong>estructura qu\u00edmica compleja <\/strong>(casi siempre una prote\u00edna) <strong>y un tama\u00f1o mucho mayor <\/strong>(20.000-600.000 vs 200-3000 Dalton). Asimismo, su <strong>biodisponibilidad por via oral (VO) es pr\u00e1cticamente nula<\/strong>, por lo que las v\u00edas de administraci\u00f3n m\u00e1s habituales son intramuscular (IM), subcut\u00e1nea (SC) o intravenosa (IV). Sin embargo, uno de los aspectos cl\u00ednicos m\u00e1s relevantes es su <strong>elevada inmunogenicidad; <\/strong>los biol\u00f3gicos pueden desencadenar la formaci\u00f3n de anticuerpos neutralizantes que conllevan una disminuci\u00f3n de la actividad farmacol\u00f3gica (4). Asimismo, debido a su estructura qu\u00edmica (proteica o glicoprote\u00edna) favorecen el desarrollo de reacciones de hipersensibilidad (shock,\u00a0 urticaria&#8230;). \u00a0Por otro lado, otro de los problemas que presentan los biol\u00f3gicos es su capacidad de modulaci\u00f3n<strong> de la respuesta inmune<\/strong> la cual posee un enorme potencial de generaci\u00f3n de reacciones adversas a medicamentos (RAM).<\/p>\n<h2 style=\"text-align: justify;\"><a name=\"_Toc8742725\"><\/a><a name=\"_Toc886358\"><\/a>FALTA DE INVESTIGACI\u00d3N: UN PROBLEMA PARA OBTENER DOSIS EFECTIVAS Y SEGURAS EN PEDIATR\u00cdA Y ADOLESCENCIA.<\/h2>\n<p style=\"text-align: justify;\">Un estudio realizado en 2007 mostr\u00f3 que el n\u00famero de ensayos controlados aleatorios en adultos publicados en cinco revistas de medicina general de alto impacto casi se ha duplicado a lo largo de 20 a\u00f1os, mientras que el n\u00famero de ensayos de pediatr\u00eda no aument\u00f3.\u00a0 A pesar de que aproximadamente el 27% de la poblaci\u00f3n mundial son ni\u00f1os, los ensayos pedi\u00e1tricos constituyen solo el 16,7% del total de ensayos registrados en el portal de la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (6).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En muchos de los medicamentos disponibles para la pediatr\u00eda, <strong>razones \u00e9ticas y legales<\/strong> explican la falta de ensayos cl\u00ednicos, pero tambi\u00e9n existen <strong>razones econ\u00f3micas<\/strong>, ya que la poblaci\u00f3n infantil implica una cuota de mercado peque\u00f1a (7).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Por otro lado, otro de los grandes problemas a la hora de realizar ensayos cl\u00ednicos (EECC) en pediatr\u00eda y adolescencia es la distinta farmacocin\u00e9tica<strong> y farmacodinamia <\/strong>que tienen estos grupos de edad. Los ni\u00f1os conforman una poblaci\u00f3n \u00fanica, no son un grupo homog\u00e9neo, ya que estas mismas caracter\u00edsticas son muy diferentes en distintos tramos de la edad pedi\u00e1trica. Asimismo, los adolescentes no deber\u00edan ser considerados adultos a la hora de administrar f\u00e1rmacos biol\u00f3gicos puesto que presentan diferencias significativas respecto a ellos y es por esta raz\u00f3n que se ha decidido incluir a este grupo de edad en el estudio, pues, muchos de ellos sino quedar\u00edan en el limbo.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">\u00a0A modo de resumen algunos de los aspectos b\u00e1sicos a tener en cuenta son:<\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>En cuanto a la absorci\u00f3n <u>oral<\/u>: Cambios en el pH intraluminal g\u00e1strico, un vaciamiento g\u00e1strico m\u00e1s lento y la inmadurez hep\u00e1tica.<\/li>\n<li>La absorci\u00f3n por <u>piel<\/u> es mayor lo que puede ser explicado por la presencia de un estrato corneo m\u00e1s delgado y por el mayor grado de difusi\u00f3n cut\u00e1nea e hidrataci\u00f3n de la epidermis<\/li>\n<li>En el proceso de <u>distribuci\u00f3n<\/u>, existen cambios edad-dependientes en la composici\u00f3n corporal. Por ejemplo, la fracci\u00f3n de <strong>agua corporal total es muy alta en el feto<\/strong> y se va reduciendo a partir del nacimiento, en paralelo al aumento del porcentaje de grasa corporal. Asimismo, <strong>la uni\u00f3n a prote\u00ednas se encuentra reducida<\/strong>, lo que podr\u00eda traducirse en un aumento de los vol\u00famenes de distribuci\u00f3n de los medicamentos con alta uni\u00f3n a prote\u00ednas<\/li>\n<li>Tambi\u00e9n existen modificaciones a nivel del metabolismo. La capacidad de los citocromos<\/li>\n<li>Finalmente, los cambios en la <u>excreci\u00f3n<\/u> tambi\u00e9n son significativos en la edad pedi\u00e1trica. La tasa de filtraci\u00f3n glomerular y el flujo sangu\u00edneo renal son m\u00e1s bajos en el reci\u00e9n nacido y alcanzan los valores del adulto entre los 6 meses y el a\u00f1o de vida.<\/li>\n<\/ul>\n<h2 style=\"text-align: justify;\"><a name=\"_Toc8742726\"><\/a><a name=\"_Toc886359\"><\/a>USO FUERA DE INDICACI\u00d3N EN PEDIATRIA Y ADOLESCENCIA<\/h2>\n<p style=\"text-align: justify;\">Esta falta de ensayos cl\u00ednicos rigurosos provoca un cierto desconocimiento en el manejo de los medicamentos en la edad pedi\u00e1trica y la adolescencia por parte del personal sanitario y no sanitario, favoreciendo el uso fuera de indicaci\u00f3n (<em>\u00b4\u00b4off labbel\u00ab en ingl\u00e9s) de<\/em> los mismos el cu\u00e1l es un gran responsable del elevado n\u00famero de RAM en ni\u00f1os.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Un estudio reciente del 2017 realizado en la unidad de cuidados intensivos pedi\u00e1tricos del Hospital Ni\u00f1o Jes\u00fas en Madrid, revel\u00f3 que hasta el 53,4% de los medicamentos prescritos se encontraban fuera de indicaci\u00f3n. Asimismo, un metaan\u00e1lisis realizado por Impicciatore y cols. en 2001 determin\u00f3 una incidencia de RAM en pacientes pedi\u00e1tricos hospitalizados de 9.5%, mientras que Aagaard y cols. en 2010 encontraron una prevalencia promedio de 24.0%. Asimismo, Smyth y cols. en 2012 encontraron una tasa de incidencia entre 0.6 y 16.8%. Estos datos revelan que las RAM son un problema habitual en la pediatr\u00eda y refuerzan la idea de que la farmacovigilancia pedi\u00e1trica es un tema pendiente (9) (10) (11).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Sin embargo, en las \u00faltimas d\u00e9cadas se han introducido cambios legislativos para favorecer la investigaci\u00f3n de medicamentos en ni\u00f1os. Por ejemplo en Estados Unidos (EEUU), la Food and Drug Administration (FDA) en 1997 realiz\u00f3 una modificaci\u00f3n en sus bases por la cual se premiaba a los laboratorios con la prolongaci\u00f3n de la patente si promov\u00edan ensayos en poblaci\u00f3n pedi\u00e1trica (6). Por otro lado, centr\u00e1ndonos ya en Europa, destaca el reglamento pedi\u00e1trico que se cre\u00f3 en 2007 cuyo principal objetivo era \u2018\u2019mejorar la salud de los ni\u00f1os en Europa y facilitar la disponibilidad de los medicamentos para ni\u00f1os de 0-17 a\u00f1os\u2019. Diez a\u00f1os despu\u00e9s, en 2017, la Comisi\u00f3n Europea public\u00f3 un informe sobre la aplicaci\u00f3n de este reglamento que mostr\u00f3 que, durante ese periodo, se hab\u00edan autorizado 238 nuevos medicamentos, 39 nuevas formas farmac\u00e9uticas y el n\u00famero de indicaciones nuevas se hab\u00eda duplicado (12).<\/p>\n<h2 style=\"text-align: justify;\"><a name=\"_Toc8742727\"><\/a><a name=\"_Toc886360\"><\/a>FARMACOGENOMICA<\/h2>\n<p style=\"text-align: justify;\">Otro de los problemas encontrados en el estudio de las RAM de los biol\u00f3gicos en la edad pedi\u00e1trica y la adolescencia es la escasez de informaci\u00f3n que existe acerca de la influencia de los genotipos en la acci\u00f3n de estos f\u00e1rmacos. La incorporaci\u00f3n de <strong>farmacogen\u00f3mica<\/strong> en los dise\u00f1os de ensayos cl\u00ednicos junto a la farmacocin\u00e9tica y la farmacodinamia podr\u00eda reducir la cantidad de ensayos pedi\u00e1tricos que no muestran eficacia y tambi\u00e9n podr\u00eda permitir reducciones en el tama\u00f1o de las muestras, lo cual es un problema ya comentado en los estudios pedi\u00e1tricos (13)<strong><u>. <\/u><\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En la actualidad ya se han descubierto algunos f\u00e1rmacos cuya acci\u00f3n se encuentra influida por modificaciones gen\u00e9ticas. Es el caso del <strong>Tacrolimus; <\/strong>los heterocigotos (CYP3A5 * 1 \/ * 3) mostraron una concentraci\u00f3n sangu\u00ednea del f\u00e1rmaco m\u00e1s baja en comparaci\u00f3n con los homocigotos (CYP3A5 * 3 \/ * 3) (14)<strong><u>.<\/u><\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">O el caso del metotrexato<strong>, <\/strong>donde se observ\u00f3 que aquellos individuos con genotipo metilentetrahidrofolato reductasa MTHFR c.677TT ten\u00edan una menor incidencia de toxicidad temprana, mientras que los genotipos MTHFR c.1298A&gt; C no se asociaron con la toxicidad por metotrexato (15).<\/p>\n<h2 style=\"text-align: justify;\"><a name=\"_Toc8742729\"><\/a><a name=\"_Toc886362\"><\/a><strong>JUSTIFICACI\u00d3N DEL PRESENTE PROYECTO.<\/strong><\/h2>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los medicamentos biol\u00f3gicos cada vez son m\u00e1s empleados y suponen ya un 10% del total de principios activos administrados en Espa\u00f1a. Estos f\u00e1rmacos, debido a su elevada inmunogenicidad y efectos sobre el sistema inmune son susceptibles de producir reacciones adversas graves.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Por otro lado, dos grupos en riesgo de sufrir estas RAM son la poblaci\u00f3n pediatrica y la adolescencia debido a varias razones: la falta de ensayos cl\u00ednicos que existen en estas edades, el abundante uso fuera de indicaci\u00f3n de los medicamentos y sus diferencias farmacocin\u00e9ticas y farmacodinamias respecto a los adultos lo que muchas veces no se tiene en cuenta a la hora de prescribir medicamentos.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Adem\u00e1s, no se ha encontrado ning\u00fan estudio de revisi\u00f3n acerca de las reacciones adversas graves a medicamentos biol\u00f3gicos durante la edad pedi\u00e1trica y la adolescencia.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Por todo ello, se decide estudiar las notificaciones espont\u00e1neas de reacciones adversas a medicamentos biol\u00f3gicos en la edad pedi\u00e1trica y la adolescencia en Espa\u00f1a<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><a name=\"_Toc8742730\"><\/a><a name=\"_Toc886363\"><\/a><strong>OBJETIVO<\/strong><strong>.<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Estudio de las reacciones adversas graves a medicamentos biol\u00f3gicos en la edad pedi\u00e1trica y la adolescencia en Espa\u00f1a durante los \u00faltimos 10 a\u00f1os.<\/p>\n<h1 style=\"text-align: justify;\"><a name=\"_Toc8742731\"><\/a><a name=\"_Toc886364\"><\/a><strong>MATERIAL Y M\u00c9TODO.<\/strong><a name=\"_Toc8742733\"><\/a><a name=\"_Toc886366\"><\/a><\/h1>\n<h2 style=\"text-align: justify;\">AN\u00c1LISIS DESCRIPTIVO.<\/h2>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se realiz\u00f3 un estudio descriptivo, sobre las notificaciones espont\u00e1neas de reacciones adversas graves incluidas en FEDRA\u00ae 3.0 en los \u00faltimos 10 a\u00f1os (desde el 1 de enero de 2009 al 31 de diciembre de 2018) durante la edad pedi\u00e1trica y la adolescencia en el cual los f\u00e1rmacos sospechosos o sospechosos por interacci\u00f3n fueron los biol\u00f3gicos.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En primer lugar, se solicit\u00f3 permiso al Centro de farmacovigilancia de Arag\u00f3n (CFVA) para acceder a los datos de la base de datos FEDRA<sup>\u00ae<\/sup> 3.0 por parte de alguien ajeno al SEFV-H.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El CFVA, siguiendo el procedimiento existente al efecto, comunic\u00f3 al resto de centros auton\u00f3micos la utilizaci\u00f3n de datos de FEDRA<sup>\u00ae<\/sup> 3.0 por parte de una persona ajena al sistema para la realizaci\u00f3n de este proyecto. Posteriormente, estos centros dieron su conformidad para la utilizaci\u00f3n de los datos con fines de investigaci\u00f3n.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Para el estudio de los datos contenidos en las notificaciones se realiz\u00f3 un an\u00e1lisis de estad\u00edstica descriptiva para cada variable, utilizando el programa estad\u00edstico IBM SPSS Statistics 20. Las variables estudiadas fueron, de entre todas las variables disponibles en las notificaciones, las siguientes:<\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li><u>Datos generales de la notificaci\u00f3n<\/u>: n\u00famero de notificaci\u00f3n, fecha de notificaci\u00f3n, informaci\u00f3n adicional.<\/li>\n<li><u>Informaci\u00f3n sobre el paciente<\/u>: sexo, edad, grupo de edad, peso, altura, antecedentes m\u00e9dicos y antecedentes farmacol\u00f3gicos relevantes.\n<ol>\n<li>Reci\u00e9n nacido de 0-1 mes<\/li>\n<li>Lactante de 1mes-1,9 a\u00f1os<\/li>\n<li>Ni\u00f1o de 2-11 a\u00f1os<\/li>\n<li>Adolescente de 12-18 a\u00f1os<\/li>\n<\/ol>\n<\/li>\n<li><u>Informaci\u00f3n de la fuente primaria<\/u>: origen (intrahospitalario, extrahospitalario), profesi\u00f3n (m\u00e9dico, farmac\u00e9utico, profesional sanitario no especificado, enfermero, usuario). -hasta el a\u00f1o 2018 la categor\u00eda de enfermer\u00eda estaba incluida en profesional sanitario no especificado-.<\/li>\n<li><u>Informaci\u00f3n sobre f\u00e1rmaco\/s<\/u>: c\u00f3digo nacional, nombre de la especialidad, principio activo, si es sospechoso o no, clasificaci\u00f3n ATC, fecha de inicio y fecha fin de su uso, latencia, indicaci\u00f3n terap\u00e9utica, dosis intervalo, frecuencia, v\u00eda administraci\u00f3n, conocimiento previo, secuencia temporal, efecto de su retirada y reexposici\u00f3n.<\/li>\n<li><u>Informaci\u00f3n de la\/s RAM<\/u>: t\u00e9rmino preferente (PT), t\u00e9rminos de nivel alto (HLT), \u00f3rgano afectado, fecha de inicio, fecha fin, duraci\u00f3n, gravedad, desenlace y tratamiento de la RAM.<\/li>\n<li><u>Observaciones<\/u>: narraci\u00f3n del caso (secci\u00f3n en la que el notificador da m\u00e1s detalles acerca del suceso) y comentarios del SEFV-H.<\/li>\n<\/ul>\n<h1 style=\"text-align: justify;\"><a name=\"_Toc8742734\"><\/a><a name=\"_Toc886367\"><\/a><strong>RESULTADOS<\/strong><\/h1>\n<h2 style=\"text-align: left;\"><a name=\"_Toc8742735\"><\/a>NOTIFICACIONES REGISTRADAS DEL GRUPO FARMACOL\u00d3GICO BIOLOGICOS<\/h2>\n<p style=\"text-align: justify;\">Durante el periodo comprendido entre el 1 de enero de 2009 al 31 de diciembre de 2018, se registraron en la base de datos del SEFV-H (FEDRA \u00ae3.0) un total de 1428 notificaciones diferentes de efectos adversos graves durante la edad pedi\u00e1trica y la adolescencia sospechosos de ser causados directamente por el grupo biol\u00f3gicos o por interacci\u00f3n de alguno de estos f\u00e1rmacos con otros cuya administraci\u00f3n fue concomitante. Asimismo, durante el\u00a0 mismo periodo y en los mismos grupos de edad se registraron un total de 3511 notificaciones de RAM graves a f\u00e1rmacos, lo que supone que en un\u00a0 40,67% de las RAM graves a medicamentos durante la edad pedi\u00e1trica y la adolescencia los biol\u00f3gicos fueron los f\u00e1rmacos sospechosos.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">ANALISIS DESCRIPTIVO<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">DATOS GENERALES SOBRE LOS PACIENTES<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><em>El total de notificaciones correspondieron a 1428 pacientes en tratamiento con f\u00e1rmacos biol\u00f3gicos, bien de manera exclusiva o concomitante con otros f\u00e1rmacos. Del total, 814 pacientes fueron mujeres (57%) siendo los 604 restantes, hombres (42,3%). Asimismo, en un 0,70% no se logr\u00f3 registrar el sexo (Gr\u00e1fico 1). <\/em><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><a name=\"_Toc886368\"><\/a>En cuanto a la edad, la edad media fue de 6 a\u00f1os y 3 meses siendo la mediana 5 a\u00f1os y la moda 14 a\u00f1os. La edad como es una variable cuantitativa continua sigui\u00f3 una distribuci\u00f3n normal con una desviaci\u00f3n t\u00edpica est\u00e1ndar de \u00b1 5,77 a\u00f1os. La edad m\u00ednima en la que se registraron RAM fue, en la primera hora de vida (existiendo 2 casos) y un m\u00e1ximo a los 17 a\u00f1os. (Gr\u00e1fico 2).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Asimismo, del total de pacientes, 0,6% fueron reci\u00e9n nacidos, un 38,9% lactantes, un 29,4% ni\u00f1os y finalmente un 31,1% adolescentes (Gr\u00e1fico 3).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La edad de inicio de reacciones adversas en nuestro tama\u00f1o muestral fue de 91 casos (6,51%) en reci\u00e9n nacidos, 494 casos (35,36%) en lactantes, 375 casos (26,84%) en ni\u00f1os y finalmente 437 casos (31,28%) durante la adolescencia. En 19 casos, no se logr\u00f3 encontrar la edad de inicio de reacci\u00f3n (Gr\u00e1fico 4).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En las notificaciones aparecen varias reacciones adversas en las primeras horas de vida.\u00a0 Como resulta inusual que un reci\u00e9n nacido reciba tratamiento con biol\u00f3gicos, analizamos individualmente cada caso.<\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>Se encontr\u00f3 un caso en la primera hora de vida, producido por <strong>el ant\u00edgeno de la hepatitis B<\/strong> administrado de forma profil\u00e1ctica al ni\u00f1o el cual caus\u00f3 apnea, dificultad respiratoria y enrojecimiento.<\/li>\n<\/ul>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>Un caso donde se administr\u00f3 <strong>heparina s\u00f3dica<\/strong> como tratamiento de una trombosis venosa en las primeras 4 horas de vida. La reacci\u00f3n adversa producida fue un S\u00edndrome de Kounis. Analizando el caso, se encontr\u00f3 un test de transformaci\u00f3n linfocitaria positivo a heparina en ese mismo paciente.<\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\">Asimismo, en 5 ocasiones los f\u00e1rmacos biol\u00f3gicos se consideraron responsables de defectos cong\u00e9nitos, quedando descartados 3 de ellos tras revisar el an\u00e1lisis cualitativo del caso, realizado por el t\u00e9cnico en farmacovigilancia, que demuestra la falta de implicaci\u00f3n del medicamento biol\u00f3gico en la producci\u00f3n del defecto cong\u00e9nito. Los dos casos en los que el medicamento biol\u00f3gico s\u00ed parece responsable del defecto cong\u00e9nito se refieren_<\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>En un caso a defectos del tabique auricular e hipoplasia de aorta donde el f\u00e1rmaco responsable fue el <strong>Trastuzumab<\/strong><\/li>\n<li>En otro caso, una sindactilia tras la administraci\u00f3n transplacentaria de <strong>Natalizumab<\/strong>.<\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\">DATOS GENERALES DE LAS NOTIFICACIONES Y SUS FUENTES PRIMARIAS<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El volumen de notificaciones realizadas por los m\u00e9dicos fue de 1093 (66,8%) mientras que las del personal sanitario no especificado fue de 366 (22,4%). Asimismo, en 110 notificaciones (6,7%) fueron los farmac\u00e9uticos los responsables de realizarlas y 42 casos (2,6%) los propios usuarios. En 24 ocasiones (1,5%) fue el personal de enfermer\u00eda qui\u00e9n lo notific\u00f3. Cabe destacar que en 2 casos la procedencia fue desconocida (Gr\u00e1fico 5).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En cuanto a la procedencia de las notificaciones, 64,9% fueron de tipo extrahospitalario, mientras que el 28,2% proced\u00edan de un nivel intrahospitalario, siendo desconocida la procedencia hasta en un 6,8% de las notificaciones (Gr\u00e1fico 6).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En la Tabla I se muestran desglosados los datos correspondientes tanto al origen profesional como a su procedencia intra o extrahospitalaria.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Las categor\u00edas de gravedad, no excluyentes entre s\u00ed, fueron las observadas en la Tabla II.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Por lo que respecta al desenlace de las notificaciones en 2097 casos (61,7%) los pacientes quedaron recuperados, 339 (10%) en recuperaci\u00f3n, 324 (9,5%) no se resolvieron, en 44 (1,3%) se recuperaron, pero quedaron secuelas y 27 (0,8%) fueron mortales. En 568 (16,7%) no se consigui\u00f3 saber el desenlace (Gr\u00e1fico 7).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Al analizar la gravedad de las notificaciones, nos encontramos que en 13 casos el resultado fue la muerte del paciente. Debido a la relevancia del desenlace se analizaron individualmente, quedando descartados 10 de ellos tras revisar el an\u00e1lisis cualitativo del caso, realizado por el t\u00e9cnico en farmacovigilancia, que demuestra la falta de implicaci\u00f3n del medicamento biol\u00f3gico en la muerte del paciente. Los tres casos en los que el medicamento biol\u00f3gico s\u00ed parece responsable de la muerte son:<\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>Un caso donde se registr\u00f3 que tras el tratamiento de una artritis idiop\u00e1tica juvenil con <strong>Anakinra<\/strong> en un ni\u00f1o de 10 a\u00f1os se produjo una infecci\u00f3n respiratoria por micoplasma que caus\u00f3 el fallecimiento del paciente.<\/li>\n<\/ul>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>otro caso donde se registr\u00f3 la muerte por enfermedad linfoproliferativa post-trasplante de una ni\u00f1a de 5 a\u00f1os en tratamiento frente a rechazo de trasplante de m\u00e9dula \u00f3sea con <strong>timoglobulina<\/strong>.<\/li>\n<\/ul>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>y otro caso notificado los f\u00e1rmacos sospechosos por interacci\u00f3n fueron la <strong>heparina y el \u00e1cido acetilsalic\u00edlico<\/strong>, indicados para el tratamiento de una trombosis arterial en un lactante de 1 mes de vida con una cardiopat\u00eda cong\u00e9nita de base, debida a la cual se produjo una coagulopat\u00eda que caus\u00f3 la muerte tras 9 d\u00edas de ingreso.<\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\">DATOS SOBRE LOS F\u00c1RMACOS CONTENIDOS EN LAS NOTIFICACIONES.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Del total de notificaciones se registraron 2103 f\u00e1rmacos, conteniendo cada notificaci\u00f3n al menos un f\u00e1rmaco biol\u00f3gico. Todos los f\u00e1rmacos analizados se consideraron sospechosos de producir las RAM. \u00c9stos, fueron clasificados, bien por considerarse propiamente sospechosos (2070 f\u00e1rmacos), bien por considerarse sospechosos de producir la RAM por interacci\u00f3n con otros f\u00e1rmacos presentes en la misma notificaci\u00f3n (9 f\u00e1rmacos). \u00c9stos \u00faltimos se analizaron detalladamente:<\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>Se encontr\u00f3 una interacci\u00f3n con el <em>Montelukast con la vacuna de la gripe<\/em> y salbutamol, consistente en una convulsi\u00f3n afebril.<\/li>\n<\/ul>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>Se registr\u00f3 una notificaci\u00f3n la cual result\u00f3 mortal para el paciente (ya mencionada en el an\u00e1lisis de las reacciones mortales) donde los f\u00e1rmacos sospechosos de interacci\u00f3n eran el <strong>\u00e1cido acetilsalic\u00edlico y la heparina s\u00f3dica. <\/strong>Ambos fueron sospechosos de ocasionar un cuadro de coagulopat\u00eda y anemia.<\/li>\n<\/ul>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>Otros f\u00e1rmacos sospechosos de interacci\u00f3n fueron las vacunas frente al <strong>neumococo y la vacuna triple v\u00edrica<\/strong> que ocasionaron un cuadro de fiebre, cefalea, v\u00f3mito explosivo y rigidez de nuca.<\/li>\n<\/ul>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>Se registr\u00f3 otra interacci\u00f3n entre el <strong>Adalimumab y el Metotrexato<\/strong> que ocasion\u00f3 una otitis media aguda.<\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\">Asimismo, cabe destacar que en el 93,68% de los f\u00e1rmacos se conoc\u00eda el lote de procedencia, sin embargo, en 133 ocasiones (6,32%) este dato se desconoc\u00eda.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En cuanto a las indicaciones en un 61,96% los biol\u00f3gicos se administraron como vacunaci\u00f3n y profilaxis de las infecciones, en un 2,7% para enfermedades reumatol\u00f3gicas (principalmente artritis idiop\u00e1tica juvenil), un 2,3% en inmunodeficiencias y hematolog\u00eda, un 1,95% en neoplasias, donde destaca su uso en linfomas y leucemias con un total de 31 casos, un 1,5% para el aparato respiratorio (principalmente para el tratamiento del asma infantil), un 1,46% para el aparato digestivo (principalmente en la enfermedad de Crohn), un 0,97% para el sistema nervioso, un 0,71% en trasplantes (la gran mayor\u00eda para trasplantes de m\u00e9dula \u00f3sea) y un 0,57% en enfermedades endocrinas. El menor n\u00famero de indicaciones fue para dermatolog\u00eda (0,35%), sistema genitourinario (0,22%), sistema cardiovascular (0,18%) y otros (0,18%). Asimismo, hasta en 4 ocasiones qued\u00f3 registrada que la indicaci\u00f3n del f\u00e1rmaco hab\u00eda sido incorrecta y que en 560 casos (24,77%) la indicaci\u00f3n fue desconocida (Gr\u00e1fico 8).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La v\u00eda de administraci\u00f3n m\u00e1s frecuente fue la intramuscular en un 44,7%, seguida de la v\u00eda intravenosa con un 7,2%, la v\u00eda subcut\u00e1nea (7,3%) y la v\u00eda oral con un 6,3%. Las v\u00edas menos utilizadas fueron la intrad\u00e9rmica (0,5%), intratecal (0,1%), respiratoria (0,3%) y la intraocular en tan solo 1 caso. Hasta en el 33,5% de los casos fue desconocida (Gr\u00e1fico 9).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Asimismo, teniendo en cuenta la clasificaci\u00f3n de los principios activos por grupos de clasificaci\u00f3n anat\u00f3mico-terap\u00e9utica (ATC), de los 2103 principios activos en un 93,72% los biol\u00f3gicos responsables fueron o bien antiinfecciosos o bien inmunomoduladores y antineopl\u00e1sicos. El resto de los f\u00e1rmacos quedaron distribuidos en los 12 grupos restantes por lo que su representaci\u00f3n en nuestro an\u00e1lisis fue anecd\u00f3tica.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los m\u00e1s notificados fueron los del grupo J, correspondientes a antiinfecciosos (86,92%) siendo las vacunas (grupo J07) y, en concreto las vacunas del papilomavirus (J07BM), el meningococo (J07AH), antidift\u00e9rica (J07AF)\u00a0 y \u00a0el neumococo (J07AL) los f\u00e1rmacos m\u00e1s notificados. En segundo lugar, se encuentra el grupo L, correspondiente a antineopl\u00e1sicos e inmunomoduladores con un 6,8% (Tabla III).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Fuera de los antiinfecciosos, los f\u00e1rmacos m\u00e1s frecuentes fueron el <strong>rituximab<\/strong> que produjo en dos ocasiones neutropenia febril y en otras dos ocasiones hipogammaglobulinemia as\u00ed como un caso tanto de insuficiencia cardiaca, urticaria, herpes z\u00f3ster e infecci\u00f3n por poliomavirus. Otro f\u00e1rmaco relevante fue el <strong>infiliximab<\/strong> que caus\u00f3 en un caso polineuropat\u00eda, en otro enfermedad de Hodking y en otro disnea. Otros f\u00e1rmacos <strong>anti-TNF <\/strong>como el Adalimumab o el Etarnecept tambi\u00e9n resultaron sospechosos en un n\u00famero nada desde\u00f1able de casos.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">DATOS SOBRE LAS RAM CONTENIDAS EN LAS NOTIFICACIONES<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">De las 1428 notificaciones se encontraron 3399 RAM registradas. Los resultados demostraron que el \u00f3rgano m\u00e1s frecuentemente afectado fue el SNC en el 27% de las ocasiones, seguido en segundo y tercer lugar por los trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraci\u00f3n 23,1% y los trastornos de la piel y tejido subcut\u00e1neo en un 7,9%. Asimismo, los menos frecuentes fueron circunstancias sociales, trastornos cong\u00e9nitos, familiares y gen\u00e9ticos y sistema endocrino, todas ellas con un 0,1%.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En cuanto a las HLT las RAM m\u00e1s frecuentes fueron los trastornos febriles en un 7%, las alteraciones del nivel de consciencia con u n 6,1%, las reacciones en la zona de vacunaci\u00f3n 5,8% y las crisis y trastornos convulsivos con un 4,44%. \u00a0Los menos frecuentes correspondieron a alteraciones estructurales, dep\u00f3sito y degeneraci\u00f3n de la coroides y el cuerpo v\u00edtreo, acn\u00e9 y alteraciones del estado de \u00e1nimo con s\u00edntomas maniacos.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Finalmente, en relaci\u00f3n a las PTs lo m\u00e1s frecuente fue la pirexia (6,97%), el s\u00edncope (3,88%), la cefalea (2,91%), las convulsiones (2,53%) y los v\u00f3mitos (1,97%). La encefalitis, mielitis y neuritis \u00f3ptica tambi\u00e9n fueron destacadas.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El total de PT\u2019s se encuentra detallado en el anexo II.<\/p>\n<h1 style=\"text-align: justify;\"><a name=\"_Toc8742736\"><\/a><strong>DISCUSI\u00d3N.<\/strong><\/h1>\n<p style=\"text-align: justify;\">En el periodo comprendido entre el a\u00f1o 2009 y el 2018 se registraron en Espa\u00f1a 1428 notificaciones de reacciones adversas graves en la edad pedi\u00e1trica y la adolescencia donde los principales responsables fueron los medicamentos biol\u00f3gicos. Cabe rese\u00f1ar que estos f\u00e1rmacos fueron responsables de hasta casi el 41% del total de reacciones adversas graves durante ese mismo periodo y mismos grupos de edad a pesar de que los biologicos constituyen hoy en d\u00eda una m\u00ednima parte de todos los f\u00e1rmacos empleados en la pr\u00e1ctica cl\u00ednica. Esta tasa de reacciones adversas graves podr\u00eda ser debida a que exista una mayor notificaci\u00f3n de los biol\u00f3gicos con respecto al resto de f\u00e1rmacos al ser \u00e9stos, medicamentos m\u00e1s novedosos. Sin embargo, debido al problema de la infranotificaci\u00f3n esta tasa de reacciones adversas podr\u00eda ser incluso superior.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los biol\u00f3gicos est\u00e1n en creciente auge y se est\u00e1n empleando para multitud de patolog\u00edas y para la profilaxis de infecciones. \u00a0Es precisamente esta \u00faltima indicaci\u00f3n donde m\u00e1s reacciones adversas se notifican, en concreto, las vacunas del meningococo, neumococo y papilomavirus. Sin embargo, pese a la gran cantidad de vacunas que se aplican durante la edad pedi\u00e1trica y siendo que las reacciones adversas de tipo grave son a las que menos afecta la infranotificaci\u00f3n, el n\u00famero de notificaciones parece escaso. Esto puede ser debido a que uno de los mayores problemas que presenta el sistema de notificaci\u00f3n espont\u00e1nea es \u00e9ste, el de la infranotificaci\u00f3n. Entre las distintas causas que pueden contribuir a que no se notifiquen m\u00e1s que el 10% de las reacciones adversas est\u00e1n: la falta de tiempo, el desconocimiento de los sistemas de notificaci\u00f3n espont\u00e1nea, los intereses econ\u00f3micos o la falta de comunicaci\u00f3n entre los distintos niveles asistenciales (16). \u00a0Sin embargo cabe destacar que en el caso de la edad pedi\u00e1trica el porcentaje de notificaci\u00f3n de RAM es algo superior (13,4%) lo que podr\u00eda deberse a una mayor vigilancia por parte del personal sanitario debido a la vulnerabilidad que existe en estos grupos de edad (17).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Asimismo, en relaci\u00f3n al origen de las notificaciones, se observa un claro predominio extrahospitalario. Debido a que en el estudio se han recogido \u00fanicamente las reacciones graves, este dato resulta llamativo. Sin embargo, analizando los f\u00e1rmacos biol\u00f3gicos sospechosos de producir las reacciones adversas, el grupo predominante fueron las vacunas, las cuales se administran en su mayor\u00eda en los centros no hospitalarios. Este dato podr\u00eda justificar que fueran los Centros de Salud los principales notificadores.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Sin embargo, la infranotificaci\u00f3n encontrada en el medio hospitalario puede repercutir en la salud del paciente ya que muchos de estos f\u00e1rmacos biol\u00f3gicos son de nueva indicaci\u00f3n en estas edades y puede generar que el m\u00e9dico de Atenci\u00f3n Primaria, responsable del posterior control del paciente no cuente con la suficiente informaci\u00f3n farmacol\u00f3gica. Con estos datos se puede llegar a la conclusi\u00f3n de que ser\u00eda de especial inter\u00e9s unas sesiones de farmacovigilancia y promoci\u00f3n de la notificaci\u00f3n a nivel intrahospitalario<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Por otro lado, los profesionales que m\u00e1s notificaron fueron los m\u00e9dicos seguidos del personal sanitario no especificado, donde destaca el papel del personal de enfermer\u00eda. Es l\u00f3gico pensar que sea este \u00faltimo grupo uno de los principales notificadores puesto que son los encargados de administrar las vacunas.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Asimismo, la notificaci\u00f3n por parte de los usuarios analizada en nuestro estudio es escasa, sin embargo, esto es superponible al resto de medicamentos. En un estudio realizado en la\u00a0 Comunidad de Navarra en 2016 tan solo en el 2,1% de los casos los\u00a0 usuarios hab\u00edan sido los notificadores de la RAM (18). Siendo que uno de nuestros grupos de edad analizados fue la adolescencia, se concluye que ser\u00eda interesante instruir m\u00e1s a este rango de la poblaci\u00f3n acerca de la importancia de la farmacovigilancia y de la notificaci\u00f3n de las reacciones adversas para mejorar la tasa de infranotificaci\u00f3n que existe por parte de la ciudadan\u00eda.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Analizando el sexo de los pacientes encontramos que las notificaciones fueron algo m\u00e1s frecuentes en la poblaci\u00f3n femenina. A este respecto, la bibliograf\u00eda muestra un mayor porcentaje de mujeres con RAM frente a los varones, de manera general pero especialmente para ciertos f\u00e1rmacos como la digoxina, los antiarr\u00edtmicos o los AINES, entre otros (19). Se desconocen las causas \u00faltimas por las cuales las RAM son generalmente m\u00e1s frecuentes en las mujeres que en los varones, aunque se postulan diversas hip\u00f3tesis. Estas diferencias podr\u00edan ser explicadas por variaciones a nivel farmacocin\u00e9tico y\/o farmacodin\u00e1mico. As\u00ed, en las mujeres, los procesos de absorci\u00f3n, uni\u00f3n a prote\u00ednas plasm\u00e1ticas, distribuci\u00f3n y aclaramiento de los f\u00e1rmacos pueden ser diferir a los que se producen en los hombres debido a influencias hormonales. A nivel hep\u00e1tico, tambi\u00e9n hay diferencias relativas al sexo en la manera en que se desarrollan tanto la fase I (la enzima implicada es el citocromo P450) como la fase II (diferencias significativas fundamentalmente en el proceso de glucuronizaci\u00f3n) (20)(21).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Analizando la v\u00eda de administraci\u00f3n de los f\u00e1rmacos biol\u00f3gicos la v\u00eda m\u00e1s frecuente con ventaja fue la v\u00eda intramuscular seguida de las v\u00edas intravenosa y subcut\u00e1nea. Este resultado es coherente en relaci\u00f3n a los datos de nuestro estudio puesto que los biol\u00f3gicos m\u00e1s empleados en la edad pedi\u00e1trica y la adolescencia fueron las vacunas y en todas las fichas t\u00e9cnicas de las mismas queda indicada su contraindicaci\u00f3n de administraci\u00f3n por la v\u00eda intravascular, as\u00ed como que la indicaci\u00f3n preferente es la v\u00eda intramuscular. Cabe destacar que una de las v\u00edas menos frecuentes fue la v\u00eda oral y esto es debido a la poblaci\u00f3n a la que hace referencia el estudio, ya que en ni\u00f1os la via parenteral es la mayoritaria para cualquier tipo\u00a0 de f\u00e1rmaco, sea biol\u00f3gico o no.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Por lo que respecta a los f\u00e1rmacos sospechosos de interacci\u00f3n se analizaron los casos de forma que pudi\u00e9ramos saber si la interacci\u00f3n era desconocida o por el contrario era conocida y, por tanto, evitable. Tanto la vacuna antineumoc\u00f3cica como la vacuna triple v\u00edrica pueden administrarse de forma conjunta sin aumentar el riesgo de reacciones adversas. Revisando sus fichas t\u00e9cnicas, se encontr\u00f3 que la inmunidad de los pacientes al administrar estas vacunas no se ve modificada en pacientes inmunocompetentes, sin embargo, no hace referencia a pacientes inmunodeprimidos. Es por ello, que se puede llegar a la conclusi\u00f3n de que esta interacci\u00f3n podr\u00eda ser debida a que el paciente presentaba una baja inmunidad. El caso de una otitis media tras la combinaci\u00f3n de <strong>Metotrexato y Adalimumab <\/strong>resulta conocida puesto que se debe prestar especial atenci\u00f3n a la hora de administrar dos f\u00e1rmacos que interact\u00faen con el sistema inmunol\u00f3gico debido al alto riesgo de infecciones. Asimismo, la notificaci\u00f3n que result\u00f3 mortal tras la combinaci\u00f3n de \u00e1cido acetilsalic\u00edlico y heparina s\u00f3dica ya ha sido justificada anteriormente.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En base a estos datos, concluimos que la mayor\u00eda \u00a0de las interacciones encontradas en nuestro estudio se encontraban descritas en sus respectivas fichas t\u00e9cnicas y por tanto, deber\u00edan de resultar conocidas por el personal sanitario implicado puesto que son evitables.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En la gran mayor\u00eda de las reacciones adversas se supo el n\u00famero de lote del que proven\u00eda el medicamento, sin embargo, en 133 ocasiones, el n\u00famero de lote se desconoc\u00eda. El conocimiento del n\u00famero de lote de un f\u00e1rmaco permite mejorar la seguridad del paciente, reducir los errores de medicaci\u00f3n, facilitar la lucha contra la falsificaci\u00f3n, evaluar si existen diferencias cl\u00ednicamente relevantes al comparar diferentes lotes y permitir el retiro efectivo de productos e informes de eventos adversos. Es por ello, que la Gu\u00eda de Farmacovigilancia para la Notificaci\u00f3n de sospecha de reacciones adversas, adem\u00e1s de incluir\u00a0 los criterios m\u00ednimos que debe contar el formato denominado \u2018\u2019aviso de sospecha de reacciones adversas a medicamentos\u2019\u2019 como son; la identificaci\u00f3n del paciente (nombre y fecha de nacimiento), informaci\u00f3n del medicamento sospechoso (nombre gen\u00e9rico, nombre comercial y fechas de tratamiento), los datos de la sospecha de la reacci\u00f3n adversa (nombre de la manifestaci\u00f3n clinica y fecha de inicio de la reacci\u00f3n adversa) y la informaci\u00f3n del notificador (nombre del reportante) ha incluido recientemente que en\u00a0 el caso de medicamentos biol\u00f3gicos, biotecnol\u00f3gicos y vacunas adem\u00e1s de estos datos mencionados se deber\u00e1 incluir el nombre del fabricante y el n\u00famero de lote ya que resulta imprescindible para poder establecer la trazabilidad del medicamento concreto en caso necesario (22). La captura del n\u00famero de lote\u00a0 como un componente rutinario de los informes de seguridad ofrece una mejora significativa en la farmacovigilancia sin interrumpir los enfoques actuales y permite a los sistemas actuales agrupar medicamentos por 3 atributos distintos: Por un lado los atributos compartidos, por otro lado, informaci\u00f3n individual del medicamentos por marca o fabricante y por \u00faltimo, por n\u00famero de lote (23).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Del anterior an\u00e1lisis concluimos que, a pesar de que Espa\u00f1a est\u00e1 implantado el n\u00famero de lote en los sistemas de notificaci\u00f3n de reacciones adversas, se siguen notificando una gran cantidad de casos donde este dato resulta desconocido por lo que llegamos a la conclusi\u00f3n de que se deber\u00eda hacer m\u00e1s hincapi\u00e9 a los profesionales que notifican las reacciones.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Del total de f\u00e1rmacos sospechosos registrados en las notificaciones hasta en un 86% de ellos correspondieron al grupo de antiinfecciosos, siendo la vacuna frente al virus del papiloma humano y la antidift\u00e9rica\u00a0 las m\u00e1s frecuentes de todas seguidas de la del meningococo y el neumococo. Es debido a estos resultados que hasta en m\u00e1s de la mitad de los casos de nuestro estudio los biol\u00f3gicos se emplearon como vacunaci\u00f3n o profilaxis de infecciones.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En un n\u00famero nada desde\u00f1able de f\u00e1rmacos la indicaci\u00f3n fue desconocida. \u00a0Revisando varios estudios, las tasas generales de prescripci\u00f3n fuera de indicaci\u00f3n en ni\u00f1os oscilaron entre el 5% y el 70% y estas tasas fueron m\u00e1s altas en ni\u00f1os de hasta 2 a\u00f1os y en adolescentes (de 11 a 17 a\u00f1os de edad).\u00a0 Asimismo, se observ\u00f3 que las principales casusas de uso fuera de indicaci\u00f3n en pediatr\u00eda fueron predominantemente debidas a una dosificaci\u00f3n o programa de dosificaci\u00f3n no aprobados (24).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Al igual que en nuestro an\u00e1lisis, el <strong>Rituximab<\/strong> ha demostrado que hasta en 1\/10 pacientes produce tanto neutropenia grave (&lt;500 neutr\u00f3filos) as\u00ed como de hipogammaglobulinemia tanto IgG como IgM en ambos casos, tras la infusi\u00f3n del f\u00e1rmaco. Otras reacciones adversas muy frecuentes de este medicamento especificadas en su ficha t\u00e9cnica fueron las infecciones, las reacciones de hipersensibilidad y los trastornos generales todas ellas acordes a los resultados de nuestro estudio. Asimismo, en la mayor\u00eda de los pacientes la RAM aparec\u00eda durante la primera perfusi\u00f3n, mientras que con las posteriores perfusiones la incidencia disminu\u00eda hasta un\u00a0 1 % tras ocho dosis de Rituximab (25). Justificando nuestros hallazgos, \u00a0se han reportado casos en la literatura de disnea, arritmias cardiacas e inestabilidad hemodin\u00e1mica (26)(27). Diferentes infecciones (herpes simplex, parvovirus B19, estomatis herp\u00e9tica\u2026) as\u00ed\u00a0 como reacciones de hipersensibilidad (28).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Asimismo, en un estudio realizado en Alemania con un total de 3695 pacientes con artritis idiop\u00e1tica juvenil tratados con <strong>Metotrexato y Anti-TNF (infiliximab, adalimumab, etarnecept) <\/strong>se demostr\u00f3 que hasta en 12 casos estos f\u00e1rmacos eran sospechosos de producir neoplasias malignas entre las que destacan tanto linfomas tipo Hodking como no Hodking. Este estudio concluye que el riesgo de enfermedades malignas en estos pacientes est\u00e1 incrementado respecto a la poblaci\u00f3n general, En nuestro an\u00e1lisis se encontr\u00f3 un caso de linfoma de Hodking producido por Rituximab\u00a0 y otro caso producido por metotrexato\u00a0 que justificar\u00eda este estudio.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En cuanto a las reacciones adversas contenidas en las notificaciones observamos que son muy diversas debido al amplio n\u00famero de principios activos analizados, a pesar de ello los \u00f3rganos m\u00e1s frecuentemente afectados fueron el sistema nervioso central seguidos de los trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraci\u00f3n. A continuaci\u00f3n se discutir\u00e1n las m\u00e1s frecuentes y significativas y alguna otra con inter\u00e9s por su peculiaridad.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En nuestro an\u00e1lisis, la reacci\u00f3n adversa m\u00e1s frecuente fue la <strong>pirexia <\/strong>lo cual no nos sorprende pues en todas las fichas t\u00e9cnicas de las vacunas la pirexia y los trastornos gastrointestinales est\u00e1n catalogados como reacciones adversas muy frecuentes, es decir que pueden ocurrir en 1 de cada 10 ni\u00f1os. Diversos hallazgos bibliogr\u00e1ficos encontrados apoyan este resultado. Es el caso de una instituci\u00f3n terciaria en Nigeria donde se evaluaron durante 5 a\u00f1os los efectos adversos de diferentes vacunas muchas de las cuales est\u00e1n presentes en nuestro estudio y se concluy\u00f3 que a pesar de que muchos de los efectos adversos informados eran dependientes de la vacuna el evento adverso com\u00fan m\u00e1s frecuente fue la pirexia en un 24,6% (8).\u00a0 Asimismo, en otro \u00a0estudio realizado en China sobre la tolerabilidad de la vacuna antineumoc\u00f3cica la\u00a0 RAM m\u00e1s frecuente fue la pirexia (29).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Dentro de las alteraciones de la piel y el tejido celular subcut\u00e1neo las reacciones adversas m\u00e1s frecuentes fueron la <strong>erupci\u00f3n, la celulitis y la urticaria<\/strong> lo cual resulta coherente debido a que la v\u00eda de administraci\u00f3n principal de las vacunas fue la v\u00eda intramuscular. Dado que la vacuna m\u00e1s implicada en estas reacciones de hipersensibilidad fue la vacuna antidift\u00e9rica se revis\u00f3 la bibliograf\u00eda encontrando un estudio en el que se encontraba una clara asociaci\u00f3n de estas reacciones con un excipiente de la vacuna, el aluminio. En el mismo, se analizaron las reacciones adversas frente a vacuna DTPa sin excipientes frente a vacunas DTPa con aluminio como excipiente y se observ\u00f3 un aumento principalmente de reacciones adversas como eritema, reacciones locales, dolor en el \u00e1rea de vacunaci\u00f3n e incluso un aumento de la incidencia de fiebre y convulsiones postvacunaci\u00f3n (30). Sin embargo no solamente se han descrito casos de hipersensibilidad en vacunas sino que f\u00e1rmacos como el Rituximab, Adalimumab\u00a0 y otros anti-TNF tambi\u00e9n producen reacciones de hipersensibilidad mediada por IgE potencialmente mortales (31). Esto se justifica gracias a algo ya comentado previamente y es que los f\u00e1rmacos biol\u00f3gicos presentan un elevado poder antig\u00e9nico debido a su estructura molecular formada principalmente por una estructura proteica o glicoprote\u00edca.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Las <strong>convulsiones febriles <\/strong>tambi\u00e9n destacaron por su frecuencia a la hora de analizar los resultados. Revisando la bibliograf\u00eda la vacuna m\u00e1s implicada en producir esta RAM fue la vacuna triple v\u00edrica. De hecho, en su ficha t\u00e9cnica a pesar de clasificarla como una RAM rara ya advierte de que se debe realizar un seguimiento estrecho en caso de presentar historia familiar de convulsiones febriles o trastornos del sistema nervioso central. En un estudio\u00a0 realizado en Francia en ni\u00f1os menores de 3 a\u00f1os hospitalizados tras convulsi\u00f3n febril se encontr\u00f3 que esta reacci\u00f3n adversa se presentaba con mayor frecuencia en aquellos casos que se hab\u00eda administrado conjuntamente con la vacuna de la varicela y que \u00e9sta aparec\u00eda a los 6 u 11 d\u00edas post-vacunaci\u00f3n (32). Asimismo en otro estudio donde se hizo un seguimiento de 30 d\u00edas post-vacunaci\u00f3n a ni\u00f1os entre el a\u00f1o y 5 a\u00f1os se observ\u00f3 tambi\u00e9n que estas convulsiones febriles ocurr\u00edan principalmente entre los 5 y 12 d\u00edas y que exist\u00eda un mayor porcentaje de casos cuando la vacuna triple v\u00edrica se hab\u00eda puesto junto con la de la varicela (33).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El <strong>sincope<\/strong> \u00a0y la <strong>cefalea <\/strong>fueron la segunda \u00a0y tercera reacci\u00f3n adversa m\u00e1s observada. Esto se justifica debido a que la gran mayor\u00eda de los biol\u00f3gicos se administran por v\u00eda parenteral por lo que es razonable pensar que probablemente estas reacciones adversas se encuentren asociadas a la ansiedad y sean una respuesta psic\u00f3gena a la inyecci\u00f3n con aguja. Analizando la bibliograf\u00eda, se encontr\u00f3 una revisi\u00f3n sistem\u00e1tica de 1472 casos de reacciones adversas relacionadas con la ansiedad donde se conclu\u00eda que los eventos adversos m\u00e1s frecuentes tras la administraci\u00f3n de vacunas entre las que se encontraban la hepatitis B, t\u00e9tanos, VPH y virus influenza fueron el s\u00edncope, la cefalea y los mareos. Asimismo, otros 2 estudios acerca de las RAM m\u00e1s frecuentes de las vacunas del meningococo y VPH corroboran estos resultados (34) (35).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Pese a la clara relaci\u00f3n que existe entre la inmunosupresi\u00f3n y el tratamiento con biol\u00f3gicos cabe destacar que en nuestro an\u00e1lisis las reacciones adversas relacionadas con la p\u00e9rdida de inmunocompetencia no resultaron frecuentes. Esto podr\u00eda ser debido a que las indicaciones principales de los biologicos en la edad pedi\u00e1trica y la adolescencia como tratamiento inmunomodulador no lleg\u00f3 al 7% mientras que en el caso de los adultos las indicaciones como terapia inmunomoduladora son mucho mayores. Sin embargo, s\u00ed que cabe destacar que la infecci\u00f3n por <strong>Herpes Zoster <\/strong>fue la m\u00e1s frecuente y en todos los casos el f\u00e1rmaco responsable fue la vacuna de la varicela. En relaci\u00f3n a este hallazgo encontramos discrepancias entre distintos estudios pues algunos afirman que se deber\u00eda estudiar mejor la fisiopatolog\u00eda del virus Herpes Zoster previo a realizar una vacunaci\u00f3n masiva a la poblaci\u00f3n mientras que otros concluyen que no existe un aumento en la incidencia de la infecci\u00f3n (36) (37).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Como ya se ha mencionado anteriormente, en \u00a0nuestro an\u00e1lisis los trastornos del sistema nervioso central y, especialmente los relacionados con <strong>enfermedades desmielinizantes ( encefalitis, mielitis, neuritis<\/strong>) resultaron RAM nada desde\u00f1ables. Dada la gravedad de la RAM se revis\u00f3 la literatura donde destac\u00f3 un art\u00edculo de la universidad de Navarra del a\u00f1o 2010 en el que se relatan varios casos de manifestaciones neurol\u00f3gicas entre las cuales se encuentra la encefalitis tras la administraci\u00f3n de la vacuna del virus del papiloma humano.\u00a0 En este art\u00edculo tambi\u00e9n se pone de manifiesto una asociaci\u00f3n de esta vacuna con enfermedades desmielinizantes como por ejemplo neuritis \u00f3ptica, mielitis transversa o par\u00e1lisis facial perif\u00e9rica (38).Sin embargo, estos datos se podr\u00edan justificar debido a que el programa de notificaci\u00f3n de vacunas solicita que se env\u00ede cualquier acontecimiento adverso<a href=\"#_ftn1\" name=\"_ftnref1\">[1]<\/a>\u00a0que ocurra despu\u00e9s de la vacunaci\u00f3n, incluso aunque no se sospeche que pueda existir una relaci\u00f3n con la vacuna. En esto difiere del resto de medicamentos, en los que se solicita que se comuniquen sospechas de reacciones adversas. Es inevitable que, cuando se vacuna a una gran poblaci\u00f3n, se notifiquen incidentes o enfermedades que han ocurrido temporalmente tras la vacunaci\u00f3n sin que tenga una relaci\u00f3n causal con la misma, por lo que son necesarios an\u00e1lisis especiales para conocer si han sido enfermedades coincidentes en el tiempo o posibles reacciones adversas de la vacuna. Los acontecimientos adversos despu\u00e9s de la vacunaci\u00f3n (AADV) son muy variados y el pron\u00f3stico oscila desde una simple molestia hasta graves secuelas o la muerte (39).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Finalmente cabe destacar una \u00faltima reacci\u00f3n adversa, esta vez producida por la administraci\u00f3n de metotrexato en un ni\u00f1o de 10 a\u00f1os en el cual este medicamento fue sospechoso de producir una <strong>trombosis venosa cerebral. <\/strong>\u00a0Anteriormente ya se ha mencionado que uno de los problemas que existe a la hora de administrar medicamentos biol\u00f3gicos en ni\u00f1os es el desconocimiento de su farmacogen\u00e9tica. En relaci\u00f3n a este caso cabe destacar que existe un riesgo incrementado de trombosis venosa central en individuos predispuesto gen\u00e9ticamente, particularmente aquellos que presentan una mutaci\u00f3n C677T homocig\u00f3tica de la enzima \u00a0metilenotetrahidrofolato reductasa (40). Es por ello , que hubiera\u00a0 sido importante conocer previamente si el paciente presentaba la mutaci\u00f3n puesto que se hubiera convertido en una reacci\u00f3n adversa evitable.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En relaci\u00f3n a la importancia de la farmacogen\u00e9tica y pese a no encontrarse en nuestro an\u00e1lisis ning\u00fan caso de necr\u00f3lisis epid\u00e9rmica t\u00f3xica (NET) producida por biol\u00f3gicos,\u00a0 se ha encontrado en la bibliograf\u00eda revisada un estudio realizado con 259 f\u00e1rmacos en 14 ocasiones los biol\u00f3gicos se consideraron responsables de producir la NET. En ese mismo estudio se concluy\u00f3 que en algunas ocasiones estos f\u00e1rmacos modificaban el HLA lo que predispon\u00eda a sufrir NET. El HLA que se asoci\u00f3 fue el\u00a0 HLA-DQB1*0201 (41).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En nuestro estudio se encontraron defectos cong\u00e9nitos producidos por Natalizumab y Trastuzumab. Revisando sus fichas t\u00e9cnicas se encontr\u00f3 en la del <strong>Natalizumab<\/strong> que los estudios con animales s\u00ed hab\u00edan demostrado toxicidad para la reproducci\u00f3n mientras que los casos post-comercializaci\u00f3n y la literatura disponible no suger\u00edan un efecto deL Natalizumab en el embarazo. El registro prospectivo de embarazos que ya ha finalizado conten\u00eda 355 mujeres que hab\u00edan tomado Natalizumab durante el embarazo y en \u00e9l se demostraba que de 316 nacidos vivos en 29\u00a0 casos se notificaron defectos cong\u00e9nitos. Sin embargo, no hubo indicios de que apuntaran a un patr\u00f3n espec\u00edfico de defectos cong\u00e9nitos. Es por ello que en su ficha t\u00e9cnica se recomienda hacer un seguimiento de los reci\u00e9n nacidos de madres expuestas al medicamento durante el tercer trimestre y si una mujer se queda embarazada tomando Natalizumab, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el embarazo (42)(43). En cambio, por lo que respecta al riesgo incrementado del <strong>Trastuzumab<\/strong> en la producci\u00f3n de defectos cong\u00e9nitos se ha observado transferencia placentaria de trastuzumab durante los primeros 20-50 d\u00edas de gestaci\u00f3n y en el periodo post-comercializaci\u00f3n se han notificado casos de retraso del crecimiento renal y\/o insuficiencia renal con oligohidramnios algunos asociados con hipoplasia pulmonar fetal. Es por ello que en su ficha t\u00e9cnica se indica que este medicamento debe ser evitado durante el embarazo a menos que el beneficio potencial para la madre supere el riesgo potencial para el feto. Justificando estos resultados est\u00e1 descrito un caso de oligohidramnios e insuficiencia renal en gemelos tras exposici\u00f3n uterina a Trastuzumab (44).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Pese a no disponer en nuestros resultados de un mayor n\u00famero de biol\u00f3gicos sospechosos de producir defectos cong\u00e9nitos se realiz\u00f3 un an\u00e1lisis de la literatura disponible sobre este tema y en concreto, de los defectos cong\u00e9nitos causados por f\u00e1rmacos <strong>anti-TNF<\/strong> (f\u00e1rmacos que resultaron con\u00a0 frecuencia sospechosos en nuestro an\u00e1lisis). Se encontr\u00f3 que,\u00a0 tanto el Adalimumab como el Infliximab son\u00a0 capaces de traspasar la barrera placentaria y se pueden detectar\u00a0 en reci\u00e9n nacidos de madres tratadas con estos f\u00e1rmacos (45). Sin embargo, en relaci\u00f3n a los posibles defectos cong\u00e9nitos que pueden producir, los resultados son controvertidos. En la mayor\u00eda de los estudios estos Anti-TNF no se relacionan con un aumento de efectos adversos cong\u00e9nitos en comparaci\u00f3n con la poblaci\u00f3n general y se consideran seguros en mujeres embarazadas\u00a0\u00a0 (46)(47)(48). Sin embargo se encontr\u00f3 un estudio el cu\u00e1l no garantizaba la seguridad\u00a0 de los anti-TNF durante el segundo y tercer trimestre (49).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El caso mortal\u00a0 por <strong>Anakinra<\/strong> se justifica debido a la importante inmunosupresi\u00f3n que producen los f\u00e1rmacos biol\u00f3gicos y pone de manifiesto la importancia de la profilaxis frente a las infecciones que se debe tener cuando administramos estos f\u00e1rmacos.\u00a0 \u00a0Asimismo, la notificaci\u00f3n que result\u00f3 mortal por interacci\u00f3n de <strong>\u00e1cido acetilsalic\u00edlico y heparina s\u00f3dica<\/strong> queda justificada en la ficha t\u00e9cnica de la heparina puesto que en ella se recomienda tener precauci\u00f3n cuando se administre este medicamento conjuntamente con agentes que afecten la funci\u00f3n plaquetaria.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">A pesar de lo mencionado anteriormente, observamos en cambio que, del total de reacciones adversas notificadas, m\u00e1s del 70% se resolvieron sin ning\u00fan tipo de secuelas o estaban en proceso de resoluci\u00f3n en el momento que se registr\u00f3 la notificaci\u00f3n.<\/p>\n<h1 style=\"text-align: justify;\"><a name=\"_Toc8742737\"><\/a><a name=\"_Toc886369\"><\/a><strong>CONCLUSIONES.<\/strong><\/h1>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>En el periodo de estudio comprendido desde el 1 de enero de 2009 al 31 de diciembre de 2018, se registraron un total de <strong>3511<\/strong> notificaciones de efectos adversos graves durante la edad pedi\u00e1trica y la adolescencia. De todas las notificaciones en <strong>1428<\/strong> casos los f\u00e1rmacos biol\u00f3gicos fueron los f\u00e1rmacos sospechosos, lo que representa el 40,67% del total de reacciones adversas graves durante la edad pedi\u00e1trica y la adolescencia.<\/li>\n<\/ul>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>El grupo de medicamentos <strong>antiinfecciosos<\/strong> y en concreto, las vacunas antidift\u00e9rica, frente al neumococo, meningoco y papilomavirus fueron los f\u00e1rmacos m\u00e1s frecuentemente notificados, seguidos del <strong>Rituximab, Infliximab <\/strong>y otros inmunosupresores y antineopl\u00e1sicos. Del total de principios activos notificados en nuestro estudio estos f\u00e1rmacos constituyeron el 93,72% de los biol\u00f3gicos responsables. El resto, quedaron distribuidos en los 12 grupos ATC restantes, por lo que su representaci\u00f3n en nuestro an\u00e1lisis fue anecd\u00f3tica.<\/li>\n<\/ul>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>De acuerdo a las fichas t\u00e9cnicas de los f\u00e1rmacos implicados, la mayor\u00eda de las reacciones adversas de nuestro estudio eran <strong>conocidas y por lo tanto evitables<\/strong>. A pesar de ello, existe una escasez de ensayos cl\u00ednicos en pediatr\u00eda por lo que ser\u00e1 necesario realizar m\u00e1s estudios, as\u00ed como fomentar la notificaci\u00f3n, fundamentalmente, intrahospitalaria.<\/li>\n<\/ul>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>El \u00f3rgano m\u00e1s frecuentemente afectado en nuestro estudio fue el <strong>sistema nervioso central<\/strong> con reacciones tan graves como el s\u00edncope, enfermedades desmielinizantes (mielitis, encefalitis, neuritis) o las convulsiones febriles. Estas reacciones adversas fueron seguidas de los trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraci\u00f3n.<\/li>\n<\/ul>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>La reacci\u00f3n adversa grave m\u00e1s frecuente fue la <strong>pirexia <\/strong>seguida del s\u00edncope, la cefalea, las convulsiones y los v\u00f3mitos. Las reacciones de <strong>hipersensibilidad<\/strong> fueron una RAM frecuente en nuestro estudio lo que se justifica debido a la estructura proteica de los biol\u00f3gicos, que les confiere elevada inmunogenicidad.<\/li>\n<\/ul>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>Pese a que en la mayor\u00eda de los casos de nuestro estudio los eventos adversos se resolvieron espont\u00e1neamente, se notificaron dos casos de <strong>defectos cong\u00e9nitos<\/strong> por Natalizumab y Trastuzumab as\u00ed como tres casos <strong>mortales<\/strong> donde los f\u00e1rmacos sospechosos fueron el Anakinra, la Timoglobulina y un caso mortal por\u00a0 interacci\u00f3n entre la heparina s\u00f3dica y \u00e1cido acetil-salic\u00edlico.<\/li>\n<\/ul>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>Por lo que respecta a las interacciones, todas eran conocidas y por lo tanto evitables.<\/li>\n<\/ul>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>En nuestra serie se ha encontrado un caso de trombosis venosa cerebral\u00a0 por Metotrexato donde hubiera sido importante conocer previamente el genotipo del paciente para ver si presentaba homocigosis para la <strong>mutaci\u00f3n C677T de la enzima metilenotetrahidrofolato reductasa<\/strong> y de esta forma que la reacci\u00f3n hubiera sido evitable.<\/li>\n<\/ul>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>En la mayor\u00eda de las notificaciones de nuestro an\u00e1lisis se encuentra especificado el n\u00famero de lote, buen dato para identificar la trazabilidad en los casos donde sea necesario, a pesar de ello se encontraron casos donde esa informaci\u00f3n se desconoc\u00eda.<\/li>\n<\/ul>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>Bajo mi punto de vista, es necesario dotar a los profesionales de las herramientas y conocimientos necesarios para saber detectar reacciones adversas y concienciar al colectivo sanitario de su importancia y trascendencia en relaci\u00f3n con la seguridad de los f\u00e1rmacos.<\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\"><a href=\"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/imagenes\/publicaciones\/2024\/Farmacovigilancia.pdf\"><strong>Ver anexo<\/strong><\/a><\/p>\n<h1 style=\"text-align: justify;\"><a name=\"_Toc8742738\"><\/a><a name=\"_Toc886371\"><\/a><strong>REFERENCIAS BIBLIOGR\u00c1FICAS.<\/strong><\/h1>\n<ol style=\"text-align: justify;\">\n<li>Medicamentos biol\u00f3gicos y biosimilares. Panorama actual del medicamento. 2015 Feb;258\u201367.<\/li>\n<li>Garc\u00eda BL, Roig SO, Sureda MF, Quer ME. Actualizaci\u00f3n en f\u00e1rmacos para Pediatr\u00eda. 2015;8(1):22\u20135.<\/li>\n<li>Mic\u00f3-P\u00e9rez RM, Payares-Herrera C, Palomo-Jim\u00e9nez PI, S\u00e1nchez-Fierro J, Avenda\u00f1o-Sol\u00e1 C, Llisterri-Caro JL. Knowledge about Biosimilars in Primary Care: a study by the Spanish Society of Primary Care Physicians (SEMERGEN). Semergen. 2018;44(6):380\u20138.<\/li>\n<li>Benucci M, Li Gobbi F, Meacci F, Manfredi M, Infantino M, Severino M, et al. Antidrug antibodies against TNF-blocking agents: correlations between disease activity, hypersensitivity reactions, and different classes of immunoglobulins. Biol Targets Ther [Internet]. 2015 Feb 17;9:7. Available from: http:\/\/www.dovepress.com\/antidrug-antibodies-against-tnf-blocking-agents-correlations-between-d-peer-reviewed-article-BTT<\/li>\n<li>Goyret A. Reacciones adversas a medicamentos biol\u00f3gicos: Importancia de su farmacovigilancia [Internet]. Available from: http:\/\/www.boletinfarmacologia.hc.edu.uy<\/li>\n<li>Joseph PD, Craig JC, Caldwell PHY. Clinical trials in children. Br J Clin Pharmacol. 2015;79(3):357\u201369.<\/li>\n<li>Claudio Gonz\u00e1lez QF. FARMACOLOG\u00cdA DEL PACIENTE PEDI\u00c1TRICO PHARMACOLOGY IN THE PEDIATRIC PATIENT [Internet]. Vol. 27, Revista Cl\u00ednica Las Condes. 2016. Available from: https:\/\/ac.els-cdn.com.roble.unizar.es:9443\/S0716864016300918\/1-s2.0-S0716864016300918-main.pdf?_tid=d4b12969-8a2d-45bd-9468-60cb219c6dab&amp;acdnat=1549640713_96d14d5f081c6f83fcdb8e7c1c728712<\/li>\n<li>Aghahowa S, Odigie I, Okunkpolor A, Aghahowa A. Nigerian Hospital Practice [Internet]. Vol. 18, Nigerian Hospital Practice. CME Ventures; 2007. 3-8 p. Available from: https:\/\/www.ajol.info\/index.php\/nhp\/article\/view\/148794#?<\/li>\n<li>Impicciatore P, Choonara I, Clarkson A, Provasi D, Pandolfini C, Bonati M. Incidence of adverse drug reactions in paediatric in\/out-patients: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Br J Clin Pharmacol [Internet]. 2001 Dec 20 [cited 2019 Feb 12];52(1):77\u201383. Available from: http:\/\/doi.wiley.com\/10.1046\/j.0306-5251.2001.01407.x<\/li>\n<li>Aagaard L, Christensen A, Hansen EH. Information about adverse drug reactions reported in children: a qualitative review of empirical studies. Br J Clin Pharmacol [Internet]. 2010 Oct ;70(4):481\u201391. Available from: http:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/pubmed\/20840440<\/li>\n<\/ol>\n<p style=\"text-align: justify;\">[1] Acontecimiento adverso: un evento no deseado que ocurre en un paciente tratado con un medicamento, se considere o no relacionado con el f\u00e1rmaco.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>Farmacovigilancia de los medicamentos biol\u00f3gicos en la edad pedi\u00e1trica y la adolescencia Autora principal: Julia L\u00f3pez de la Cruz Vol. XIX; n\u00ba 17; 691<\/p>\n","protected":false},"author":2,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"categories":[89,184],"tags":[],"class_list":["post-78343","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-farmacologia","category-pediatria-neonatologia","no-featured-image-padding"],"acf":[],"yoast_head":"<!-- This site is optimized with the Yoast SEO plugin v26.6 - https:\/\/yoast.com\/wordpress\/plugins\/seo\/ -->\n<title>Farmacovigilancia de los medicamentos biol\u00f3gicos en la edad pedi\u00e1trica y la adolescencia<\/title>\n<meta name=\"description\" content=\"Farmacovigilancia de los medicamentos biol\u00f3gicos en la edad pedi\u00e1trica y la adolescencia Autora principal: Julia L\u00f3pez de la Cruz Vol. XIX; 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