Resumen. <\/b><\/p>\n
Introducci\u00f3n. <\/b>El <\/b>tratamiento del asma bronquial <\/b>incluye el uso de medicamentos para el alivio de los s\u00edntomas y control de las reca\u00eddas. Lo cuales incluyen los corticosteroides inhalado, el cromoglicato de sodio inhalado, y los broncodilatadores de corta y larga acci\u00f3n, los antiinflamatorios de tipo inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE)-4, modificadores de los leucotrienos, y anticuerpos del anti-IgE que han mostrado grandes avances en la terap\u00e9utica. Las medicaciones m\u00e1s usadas para el alivio incluyen broncodilatadores de corta acci\u00f3n, corticosteroides sist\u00e9micos, e ipratropium.<\/p>\n
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El asma necesita nuevas drogas <\/b><\/p>\n
Dr. Alfredo Arredondo Bruce. MSc *<\/p>\n
Dr. Albio Pacheco Mej\u00edas. MSc *<\/p>\n
Dr. Yamilet Santos Herrera. MSc **<\/p>\n
Dr. Jos\u00e9 Mej\u00edas P\u00e9rez. MSc ***<\/p>\n
* Especialista de segundo grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar. Hospital Provincial Docente Amalia Simoni.<\/p>\n
** Especialista de segundo grado en Neumolog\u00eda. Profesor Auxiliar. Hospital Provincial Docente Amalia Simoni.<\/p>\n
*** Especialista de primer grado en Medicina Interna. Instructor. Hospital Provincial Docente Amalia Simoni.<\/p>\n
Desarrollo.<\/b> Las necesidades actuales incluyen mejores tratamientos para el asma severa, de dif\u00edcil control, (qu\u00e9 tiene un poco de similitud a la enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica), y las exacerbaciones, y disminuir las indicaciones para la hospitalizaci\u00f3n. Los pacientes con asma mal controlada desarrollan cambios de la v\u00eda a\u00e9rea a largo plazo (remodelaci\u00f3n de la v\u00eda a\u00e9rea), que pueden llevar a s\u00edntomas cr\u00f3nicos y un componente irreversible de su enfermedad.<\/p>\n
Muchos pacientes que desarrollan asma a una mayor edad tienden a sufrir de s\u00edntomas cr\u00f3nicos. Las drogas con efectos m\u00e1s amplios, como los inhibidores del quinasa, pueden ser m\u00e1s eficaces pero pueden tener un riesgo mayor de efectos colaterales.<\/p>\n
Conclusiones.<\/b> Aparecen nuevos objetivos terap\u00e9uticos dirigidos al sistema inmune y al\u00e9rgico para tratar las implicaciones al\u00e9rgicas concomitantes. Los acercamientos de la inmunoterapia tienen un mayor potencial para modificar el pron\u00f3stico de esta enfermedad, aunque las perspectivas para una cura son actualmente remotas.<\/p>\n
Key word. Kinase inhibitors, severe asthma, immunotherapy.<\/p>\n
Abstract<\/b><\/p>\n
Introduction. <\/b>The treatment of the asthma includes the use of medications for the relief of the symptoms and control of the relapses. That include the inhaled corticosteroids, the inhaled sodium cromoglycate and nedocromil sodium, the bronchodilators of short and it releases action, The nonsteroidal antiinflammatory therapies are phosphodiesterase (PDE)-4 inhibitors, modifiers of the leucotrienes, and antibodies of the anti-IgE show the best advanced of. the medications, but used for the relief they include broncodilatadores of short action, systemic corticosteroides, and ipratropium.<\/p>\n
Development.<\/b> Major unmet needs include better treatment of severe asthma (which has some similarity to chronic obstructive pulmonary disease), and severe exacerbations, indications for hospitalization. Patients with poorly controlled asthma develop long-term changes over time (ie, with airway remodeling). This can lead to chronic symptoms and a significant irreversible component to their disease. Many patients who develop asthma at an older age also tend to have chronic symptoms. Drugs with more widespread effects, such as kinase inhibitors, may be more effective but have a greater risk of side effects so inhaled delivery may be needed.<\/p>\n
Conclusion.<\/b> New therapeutic objectives directed to the immune and allergic system to treat the concomitant allergic implications appear. The approaches of the immunotherapy have a bigger potential for the modification of the presage of this illness, although the perspectives for a cure are at the moment remote.<\/p>\n
Palabras clave. <\/b>Inhibidores de la quinasa, asma severa, inmunoterapia.<\/p>\n
Introducci\u00f3n<\/b><\/p>\n
La mortalidad internacional del asma alcanza valores tan altos como 0.86 muertes por 100,000 personas en algunos pa\u00edses. En las Am\u00e9ricas en el a\u00f1o 2006 se inform\u00f3 1.2 muertes por 100,000 personas. Esta mortalidad est\u00e1 relacionada principalmente a insuficiencia respiratoria, con un aumento de ocho veces en los pacientes con m\u00e1s bajo est\u00e1ndar de vida, pero la mortalidad tambi\u00e9n se ha unido al fracaso del tratamiento, sobre todo en las personas j\u00f3venes. Otros factores que impactan en la mortalidad incluyen la edad mayor de 40 a\u00f1os, fumar cigarrillos, la eosinofilia en sangre, el volumen de espiraci\u00f3n forzado en un segundo (FEV1) entre 40-69%, y menor reversibilidad. (1)<\/p>\n
El estimado de p\u00e9rdida de horas laborables, y el tiempo escolar por asma es aproximadamente 100 millones de d\u00edas de actividad restringida. Aproximadamente 500 000 hospitalizaciones anuales, Cada a\u00f1o, hay un estimado de 1.81 millones de personas (47.8% de ellos mayores de 18 a\u00f1os) que requieren tratamiento en un departamento de la emergencia. (2) Para 2013, los gastos anuales para la salud y la productividad p\u00e9rdida debido al asma se proyecta para ser $20.7 mil millones. (3)<\/p>\n
M\u00e1s sorprendente aun es que m\u00e1s del 80% de pacientes con asma de dif\u00edcil control tienen una pobre adhesi\u00f3n a la terapia, e incluso en los pacientes con asma corticosteroide -dependiente s\u00f3lo la mitad toma adecuadamente los corticosteroides orales. (4) Entonces creemos es necesario utilizar nuevas v\u00edas terap\u00e9uticas para poder controlar esta enfermedad. En este art\u00edculo se discute algunos de las nuevas v\u00edas terap\u00e9uticas actualmente en fase experimental para el asma bronquial.<\/p>\n
Desarrollo<\/b><\/p>\n
\u00bfSon necesarias nuevas drogas? <\/b><\/p>\n
El Instituto Nacional de Coraz\u00f3n, Pulm\u00f3n, y Sangre (NAEPP) concluy\u00f3 la necesidad de nuevas y eficaces medicaciones para poder poner al d\u00eda las gu\u00edas de buenas pr\u00e1cticas cl\u00ednicas en el asma bronquial, y poder identificar y dar respuesta a ciertas preguntas que garanticen una revisi\u00f3n intensiva y la posible actualizaci\u00f3n de la terap\u00e9utica, basado en los niveles de investigaci\u00f3n que refleja la literatura publicada, y el nivel de preocupaci\u00f3n y controversia que se observa en pr\u00e1ctica cl\u00ednica.<\/p>\n
El mayor problema que enfrenta el desarrollo de nuevas drogas para el asma es que las terapias existentes, particularmente los inhaladores de combinaci\u00f3n, son muy eficaces, relativamente baratos, y seguros. Sin embargo existen poderosas razones cient\u00edficas que obligan a desarrollar nuevas transformaciones en la terapia del asma. (4) Esto propone un desaf\u00edo enorme para desarrollar nuevas drogas que mejoren la terapia existente. (5) Otro problema es que los modelos animales son malos predictores para comprobar la eficacia de estas drogas; la mayor\u00eda de las drogas que son eficaz en los modelos animales ha fallado en los ensayos cl\u00ednicos, y las drogas que podr\u00edan ser eficaces no<\/p>\n
<\/p>\n
ser\u00edan identificadas por estas modelos. Se necesitan modelos animales m\u00e1s \u00fatiles que sigan m\u00e1s estrechamente los rasgos cl\u00ednicos de asma en el hombre. (6)<\/p>\n
Uno de los mayores problemas a resolver es el reconocimiento de diferentes fenotipos o endotipos de asma, con diferentes respuestas a los medicamentos usados. (7,8) Al aparecer tratamientos m\u00e1s espec\u00edficos, como son los bloqueadores de las citoquinas, o de las quinasas, estas drogas serian entonces eficaces en s\u00f3lo una peque\u00f1a proporci\u00f3n de pacientes, por lo que este grupo debe ser identificado para poder dirigir adecuadamente las nuevas terapias. En la actualidad se enfrenta a la pobre eficacia de la anti-inmunoglobulina E (anti-IgE), el cual s\u00f3lo es eficaz en una peque\u00f1a proporci\u00f3n de pacientes asm\u00e1ticos al\u00e9rgicos con IgE elevado.<\/p>\n
Mediadores lip\u00eddicos<\/p>\n
M\u00e1s de 100 mediadores lip\u00eddicos est\u00e1n involucrados en el complejo proceso inflamatorio del asma, (9) entonces el bloqueo de la s\u00edntesis o del receptor de un solo mediador parece ser ineficaz. Los \u00fanicos antagonistas de mediadores lip\u00eddicos en uso actualmente son los antileucotrienos que bloquean el receptor del cysteinil-leucotrien (CysLT1), pero estas drogas son mucho menos eficaces que los esteroides inhalados (ICSs). Existen otras drogas que inhiben los receptores o s\u00edntesis de mediadores lip\u00eddicos, las cuales est\u00e1n actualmente en estudio. La fosfolipasa A2 (PLA2) inhibe la generaci\u00f3n de mediadores lip\u00eddicos de la membrana fosfolip\u00eddica, entonces te\u00f3ricamente pueden ser eficaces para el tratamiento del asma, aunque existe cierta incertidumbre acerca de si es necesario bloquear la secreci\u00f3n de los mediadores o de la isoforma citos\u00f3lica del PLA2, adem\u00e1s no se conoce la seguridad y selectividad de estos inhibidores. (10) La enzima 5-lipoxigenasa (5′-LO) act\u00faa a trav\u00e9s de la prote\u00edna activadora del 5’LO (FLAP), por lo que existe actualmente varios inhibidores de 5′-LO y del FLAP en desarrollo. Estas drogas podr\u00edan ser m\u00e1s eficaces en pacientes con infiltraci\u00f3n neutrof\u00edlica porque ellos bloquean la producci\u00f3n de leucotrienos (LT) B4. Sin embargo, el antagonista del receptor LTB4 (BLT1) no ha mostrado efecto en el asma ligera o moderada. (11)<\/p>\n
Los mastocitos producen la prostaglandina (PG) D2, las c\u00e9lulas de Th2 y dendr\u00edticas activan los receptores de DP2, conocido como el receptor homologo del quimo atrayente de las c\u00e9lulas Th2 (CRTh2), el cual es un mediador de la quimo taxis de las c\u00e9lulas Th2 y los eosin\u00f3filos. (12) En la actualidad existen muchos antagonistas de CRTh2 en proceso de experimentaci\u00f3n, incluso el AMG-853 OC000459 y MK-2746 que han mostrado eficacia cl\u00ednica en el tratamiento oral para el asma y la rinitis. El PGD2 <\/sub>activa tambi\u00e9n los receptores DP1, los cuales median la vaso dilataci\u00f3n y refuerza la polarizaci\u00f3n de las c\u00e9lulas Th2 por las c\u00e9lulas dendr\u00edticas. Para que la relaci\u00f3n antagonistas DP1<\/sub>\/DP2<\/sub> sea m\u00e1s eficaz, es necesario que el inhibidor de sintetasa de PGD para bloquear la s\u00edntesis de PGD2, <\/sub>lo que tambi\u00e9n prevendr\u00eda los efectos bronco constrictores del PGD2<\/sub> que son mediados por v\u00eda de los receptores del prostanoide del tromboxano (TP) de la musculatura lisa de la v\u00eda a\u00e9rea.<\/p>\n Moduladores de la citoquinas<\/p>\n Las citoquinas juegan un papel cr\u00edtico en la inflamaci\u00f3n cr\u00f3nica y remodelaci\u00f3n de la v\u00eda a\u00e9rea y se ha vuelto un objetivo importante en el tratamiento del asma. (13) Por lo que ya han sido implicados m\u00e1s de 50 citoquinas en la fisiopatolog\u00eda del asma, y algunos ya han sido objeto de ensayos cl\u00ednicos.<\/p>\n Bloqueo de citoquinas<\/b><\/p>\n La inhibici\u00f3n de las citoquinas interleuquinas (IL-4), producidas por las c\u00e9lulas Th2, por la inhalaci\u00f3n de los receptores solubles, no han mostrado mejor\u00eda en pacientes asm\u00e1ticos, pero existe inter\u00e9s en los bloqueadores de la IL-13, una de las citoquinas que regulan la formaci\u00f3n de inmunoglobulina E (IgE), particularmente en el asma severa. La pitrakinra, es una forma mutada de IL-4, que bloquea el receptor \u03b1 (IL-4R\u03b1), receptor com\u00fan de IL-4 y IL-13, lo que reduce significativamente la respuesta de los asm\u00e1ticos ligeros a al\u00e9rgenos administrados por nebulizaci\u00f3n. (14) Varios anticuerpos bloqueadores de la IL-13 e IL-4R\u03b1 est\u00e1n actualmente bajo ensayo cl\u00ednico, pero hasta ahora los resultados en el asma severa han sido desfavorables. Puede ser necesaria la selecci\u00f3n cuidadosa de pacientes para encontrar el fenotipo con altos niveles de IL-13, en el esputo. La se\u00f1alizaci\u00f3n de IL-4 e IL-13 a trav\u00e9s del STAT6 (signal transduction-activated transcription factor) y los peque\u00f1os inhibidores moleculares, como AS1517499, han sido desarrollados con una respuesta activa en modelos murinos. (14)<\/p>\n La IL-5 muestra una gran importancia en el desarrollo de la inflamaci\u00f3n mediada por eosin\u00f3filos, un anticuerpo bloqueador de la IL-5 (el mepolizumab) reduce los eosin\u00f3filos de la circulaci\u00f3n y del esputo de pacientes asm\u00e1ticos, pero desafortunadamente no tiene el efecto apetecido en la respuesta al al\u00e9rgeno inhalado, la hiper reactividad bronquial, funci\u00f3n pulmonar, o la frecuencia del exacerbaciones en pacientes asm\u00e1ticos. (2,15) Sin embargo, recientes estudios con mepolizumab han reducido la frecuencia de exacerbaciones en pacientes seleccionados con incremento de eosin\u00f3filos en el esputo a pesar de altas dosis de ICSs, aunque no hubo mejor\u00eda en los s\u00edntomas, funci\u00f3n pulmonar, o h\u00edper reactividad bronquial. (16,17) Un anticuerpo contra el receptor de la IL-5 (IL-5R\u03b1) tambi\u00e9n ha sido estudiado. Los oligonucle\u00f3tidos desensibilizante inhalados, que act\u00faan bloqueando la cadena \u03b2 com\u00fan del receptor de la IL-5 y el factor estimulador de colonias granulocito-macr\u00f3fago (GM-CSF) junto con el receptor del quimo quina CCR3 (TPI ASM8) tiene un peque\u00f1o efecto de reducci\u00f3n de la respuesta de la v\u00eda a\u00e9rea al al\u00e9rgeno. (18)<\/p>\n Otra citoquina que ha sido objeto de profundos estudios en el asma bronquial es el factor de necrosis tumoral alfa (TNF) \u2013\u03b1, la cual juega un importante papel en el asma severa. Varios estudios sugirieron que las terapias con del anti-TNF (TNF anticuerpo bloqueador del TNF, infliximab o el receptor soluble, etanercept) han sido \u00fatiles reduciendo s\u00edntomas, exacerbaciones, y hiperreactividad bronquial en pacientes con asma severa, pero un reciente ensayo multic\u00e9ntrico con un el anticuerpo golimumab no mostr\u00f3 beneficios en la funci\u00f3n pulmonar, s\u00edntomas, o exacerbaciones, y se aprecio incrementos de cuadros neum\u00f3nicos y c\u00e1ncer. (19)<\/p>\n Otros bloqueadores de las citoquinas que est\u00e1n actualmente en estudio en pacientes asm\u00e1ticos, incluyen la IL-9, IL-17, IL-25, IL-33, GM-CSF (factor estimulante de la colonia granulocito\/monocito), y linfopoyetina estromal del timo (TSLP). La L-17 ha atra\u00eddo el inter\u00e9s en el asma severa porque puede ser un mediador de inflamaci\u00f3n neutr\u00f3fila en el asma severa. (18)<\/p>\n Terapias con citoquinas <\/b><\/p>\n Otras citoquinas tambi\u00e9n pueden inhibir el proceso inflamatorio en el asma y por consiguiente podr\u00edan ser considerados como una terap\u00e9utica eficaz. Por ejemplo, la IL-10 tiene un amplio espectro anti inflamatorio, y su secreci\u00f3n esta disminuida en el asma severa. (20) La IL-10 ha sido eficaz en modelos animales, pero su eficacia no se ha demostrado en el asma humana. Otros miembros de la s\u00faper familia de la IL-10 tambi\u00e9n han mostrado tener efectos anti inflamatorios en el asma pero hasta ahora no se han sido<\/p>\n <\/p>\n investigado. La IL-12 regula el equilibrio entre las c\u00e9lulas Th1 y Th2 y puede suprimir las c\u00e9lulas Th2, reduciendo la inflamaci\u00f3n eosinof\u00edlica y la IgE. Aunque inyecciones repetidas de IL-12 disminuyen los eosin\u00f3filos circulante en pacientes asm\u00e1ticos, no reduce la respuesta a al\u00e9rgenos inhalados o la hiper reactividad bronquial, al igual que los inhibidores de la IL-5. (21) Adem\u00e1s, esta citoquina tiene serios efectos adversos, como el malestar general y arritmias card\u00edacas. El interferon (IFN) -\u03b3 tambi\u00e9n suprime las c\u00e9lulas de Th2 pero tiene serios efectos adversos.<\/p>\n Los interferones tipo I, (IFN\u03b1, IFN\u03b2) y tipo III (IFN\u03bb1\/IL-29) tienen efectos antivirales y anti inflamatorios, y su secreci\u00f3n esta disminuida en el asma, lo que resulta en un incremento de la susceptibilidad y respuesta a los virus del tracto respiratorio superior, como el rinovirus y el virus sincitial respiratorio, causas comunes de exacerbaci\u00f3n severa. (22) Los interferones IFN\u03b2 o IFN\u03b3 inhalados puede ser beneficiosos tratando o previniendo las exacerbaciones del asma.<\/p>\n Antagonistas de las Quimo quinas <\/b><\/p>\n Las quimo quinas son peque\u00f1as citoquinas que atraen las c\u00e9lulas inflamatorias, incluso mastocito, eosin\u00f3filos, y c\u00e9lulas Th2 en las v\u00edas a\u00e9reas y por consiguiente se convierten en objetivos apropiados para la terapia, particularmente cuando son se\u00f1alizados a trav\u00e9s de la prote\u00edna G acoplada a los receptores para que puedan desarrollarse las peque\u00f1as mol\u00e9culas inhibidoras. (23) El enfoque de mayor inter\u00e9s ha sido sobre la importancia del receptor de la quimo quina CCR3, el cual se expresa predominantemente en los eosin\u00f3filos y media la respuesta quimo t\u00e1ctica, al eotaxin (CXCL11), que se secreta en el asma. Tambi\u00e9n existe la CCR3 en los mastocitos y algunas c\u00e9lulas Th2. Varios inhibidores de la mol\u00e9cula peque\u00f1a de CCR3 han sido estudiadas, pero no se ha informado aun sus efectos en el asma, y muchos estudios se han discontinuado por problemas de toxicolog\u00eda. Un oligonucle\u00f3tido desensibilizante inhalado que act\u00faa sobre CCR3 ha mostrado alg\u00fan efecto reduciendo los eosin\u00f3filos del esputo, pero los resultados son dif\u00edciles de interpretar porque se co administr\u00f3 con IL-5 y GM-CSF\u03b2 (24) Otros receptores del quimo quinas que han sido estudiados para la terapia del asma son los CCR2 de los monocitos y c\u00e9lulas de T, el CXCR2 de los neutr\u00f3filos y monocitos, y CCR4, CCR8, y CXCR4 de las c\u00e9lulas Th2. Los anticuerpos bloqueadores de CCR4 resultan en un marcado y prolongado depleci\u00f3n de c\u00e9lulas de Th2 y reducci\u00f3n de la inflamaci\u00f3n bronquial en modelos animales. Algunos pacientes con asma severa tienen un predominio de neutr\u00f3filos y concentraciones elevadas de CXCL8 (IL-8) los que act\u00faan a trav\u00e9s de CXCR2. Varias mol\u00e9culas peque\u00f1as antagonistas de CXCR2, como son la SCH527123, se han desarrollado, para tratar la EPOC pero tambi\u00e9n podr\u00edan ser eficaces en el asma neutrof\u00edlica Por ejemplo, el SCH527123 oral previene los incrementos de neutr\u00f3filos en el esputo inducido por el ozono. (25)<\/p>\n Inhibidores de la fosfodiesterasa<\/b><\/p>\n Lo m\u00e1s avanzado de las terapias anti inflamatorias no esteroidales son los inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE)-4 que tienen un amplio espectro de efectos anti inflamatorios, inhibiendo las c\u00e9lulas T, eosin\u00f3filos, y los mastocitos, del musculo liso de la v\u00eda a\u00e9rea, c\u00e9lulas epiteliales, y nervios, siendo muy eficaz en modelos animales. (26,27) Un inhibidor de PDE4 oral, el roflumilast, tiene efecto inhibitorio en la respuesta inducida por al\u00e9rgenos en el asma y tambi\u00e9n reduce los s\u00edntomas y mejora la funci\u00f3n del pulm\u00f3n igual a las bajas dosis de ICSs, sin embargo el mayor problema de esta clase de drogas son los efectos colaterales, como n\u00e1usea, dolores de cabeza, y diarrea que limita la dosis. Sin embargo, la mayor\u00eda de los efectos de los anti inflamatorios parecen ser mediados por el PDE4B, considerando que la n\u00e1usea y v\u00f3mitos, se med\u00edan v\u00eda PDE4D, lo que sugiere que podr\u00eda tolerarse bien el uso de los inhibidores selectivos del PDE4B. (28) Otro acercamiento es administrar los inhibidores de PDE4 por inhalaci\u00f3n, pero hasta ahora estas drogas no han tenido la eficacia requerida. Los inhibidores de PDE3\/4 inhalados tambi\u00e9n est\u00e1n en el desarrollo y pueden tener la ventaja de la bronco dilataci\u00f3n a trav\u00e9s de la inhibici\u00f3n de PDE3. (28)<\/p>\n Inhibidores de la quinasa<\/b><\/p>\n Las quinasas juegan un papel cr\u00edtico en la regulaci\u00f3n de la expresi\u00f3n de genes inflamatorios en el asma. (29) El factor de transcripci\u00f3n nuclear –K<\/sub> B (NF –K<\/sub>B) regula muchos de los genes inflamatorios que aparecen anormalmente en el asma y activan la contractura muscular de las v\u00edas a\u00e9reas. Los inhibidores de las peque\u00f1as mol\u00e9culas de la enzima IKK2\/IKK\u03b2 (inhibidor del kinase de K<\/sub>B) bloquean la inflamaci\u00f3n inducida por la activaci\u00f3n del NF \u2013K<\/sub>B, lo que podr\u00eda ser una buena alternativa al inhibir la bronco constricci\u00f3n, m\u00e1s esto aun est\u00e1 en fase de ensayo pre cl\u00ednico. (30) Los mit\u00f3genos p38 activados de la prote\u00edna quinasa (MAPK) activa los genes inflamatorios de NF –K<\/sub> B y se activa en las c\u00e9lulas que regulan la inflamaci\u00f3n de los pacientes con asma severa. (31) Varios inhibidores de estas peque\u00f1as mol\u00e9culas est\u00e1n ahora en fase cl\u00ednica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. (31,32) Un anti sensibilizador que bloquea la quinasa el p38 MAPK mostr\u00f3 su eficacia en un modelo murino de asma. [56] El MAPK p38 juega un papel importante en la activaci\u00f3n de GATA3, un factor de la transcripci\u00f3n que regula las c\u00e9lulas Th2, y la diferenciaci\u00f3n celular y la expresi\u00f3n de las citoquinas. (32) Los corticosteroides bloquean la activaci\u00f3n de GATA3 y se inhiben por los inhibidores del MAPK. p38 (32)<\/p>\n La fosfoionosito -3- quinasa (PI3K) regula la inflamaci\u00f3n y tiene varias isoformas. (33) El PI3K\u03b3 es importante en la respuesta quimo t\u00e1ctica, y la inhibici\u00f3n selectiva, considerando que la activaci\u00f3n del PI3K\u03b4 reduce la respuesta a los esteroides a trav\u00e9s de reducir la actividad de HDAC2, as\u00ed que los inhibidores del PI3K\u03b4 pueden revertir la resistencia a los esteroides en el asma severa. La teofilina un inhibidor selectivo de PI3K\u03b4, y sus derivados que erradican la inhibici\u00f3n del PDE y excitan la PI3K\u03b4, lo que puede tener cierto valor terap\u00e9utico. Los antidepresivos tric\u00edclicos, la nortriptilina puede actuar sobre el PI3K\u03b4 e invertir la resistencia al esteroide. Varios inhibidores del PI3K\u03b4 selectivos est\u00e1n ahora en el desarrollo cl\u00ednico. (34)<\/p>\n Una preocupaci\u00f3n general sobre los nuevos inhibidores de la quinasa son los efectos adversos por mecanismos que han sido encontrados en muchos tipos celulares. Puede ser por consiguiente necesario desarrollar formulaciones inhaladas para el uso en el asma, como se demostr\u00f3 para los corticosteroides.<\/p>\n Bloqueo de las mol\u00e9culas de adhesi\u00f3n<\/b><\/p>\n Otro mecanismo para poder inhibir el proceso inflamatorio es bloquear las mol\u00e9culas de adherencia que est\u00e1n involucradas en la migraci\u00f3n de c\u00e9lulas inflamatorias desde la circulaci\u00f3n sangu\u00ednea a la v\u00eda a\u00e9rea. (35) Los inhibidores de las peque\u00f1as mol\u00e9culas del ant\u00edgeno tard\u00edo -4 (VLA-4, \u03b14\u03b21) que act\u00faa en la migraci\u00f3n de eosin\u00f3filos y c\u00e9lulas de T ha sido eficaz en modelos animales, pero hasta ahora ha sido ineficaz en pacientes asm\u00e1ticos. (36) La inhalaci\u00f3n de bimosiamose, un inhibidor pan selectivo, del selectin, tiene efectos inhibidores en los al\u00e9rgenos que desencadenan las crisis asm\u00e1ticas, pero<\/p>\n <\/p>\n aun no han sido concluidos los ensayos cl\u00ednicos. El nebulizador de bimosiamose tambi\u00e9n es eficaz contra la neutrofilia del esputo inducida por ozono, por lo que posiblemente sea potencialmente \u00fatil en el asma neutrof\u00edlica. (37,38)<\/p>\n Agonistas del PPAR\u03b3<\/b> (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma)<\/b><\/p>\n Los agonistas del activador de proliferaci\u00f3n de la peroxisoma, tiene un amplio espectro anti inflamatorio, lo que incluye efectos inhibitorios sobre los macr\u00f3fagos, las c\u00e9lulas T, la inflamaci\u00f3n neutrof\u00edlica, y el polimorfismo del PPAR\u03b3, gen que ha estado ligado al incremento del riesgo de asma. (37)] Un agonista del PPAR\u03b3, la rosiglitazone, muestra una discreta mejor\u00eda de la funci\u00f3n pulmonar en pacientes asm\u00e1ticos y fumadores, en los cuales los ICs son inefectivos, (38) y una modesta reducci\u00f3n (15%) en la respuesta tard\u00eda a los al\u00e9rgenos inhalado en asm\u00e1ticos ligeros. (39) Esto sugiere que los agonistas del PPAR\u03b3, como las tiazolidinediones, tienen potencial en la terapia del asma.<\/p>\n Inhibidores del mastocito <\/b><\/p>\n La activaci\u00f3n del mastocito mediante la secreci\u00f3n de mediadores de la bronco constricci\u00f3n es muy importante para el cuadro cl\u00ednico del asma, por lo que los inhibidores del mastocito han sido usados desde el descubrimiento de estos medicamentos. Las cromonas (el cromoglicato de sodio y nedocromil s\u00f3dico) han sido muy eficaces en el bloqueo de los al\u00e9rgenos y el aire fr\u00edo, los que act\u00faan a trav\u00e9s de la activaci\u00f3n del mastocito, pero debido a su corta acci\u00f3n (1 a 2 horas) no son como otras drogas de larga acci\u00f3n. El mecanismo molecular de acci\u00f3n nunca ha sido establecido, aunque se sabe act\u00faan en la superficie celular, y pueden modular los canales del ion cloruro.<\/p>\n La inhibici\u00f3n del mastocito puede obtenerse a trav\u00e9s del bloqueo de la inmunoglobulina E (IgE) uni\u00e9ndose al receptor de alta afinidad de la IgE (Fc\u03b5RI) inhibiendo c-Kit, el cual es activado por el factor de c\u00e9lula madre (SCF) o inhibiendo la kinasa del Syt (Spleen tyrosine kinase) . Los estabilizadores de la membrana pueden actuar a trav\u00e9s de espec\u00edficos canales i\u00f3nicos.<\/p>\n El factor de c\u00e9lula madre (SCF) es un regulador importante de la supervivencia del mastocito en las v\u00edas a\u00e9reas y su acci\u00f3n sobre el receptor c-Kit del mastocito. (40) El bloqueo de SCF o el c-Kit han mostrado eficacia en modelos animales con asma, por lo que esta v\u00eda puede ser un buen objetivo para las nuevas terapias del asma. El masitinib es un potente inhibidor de la quinasa de la tirosina que bloquea el c-Kit (as\u00ed como los receptores derivados de las plaquetas del factor de crecimiento) y proporciona beneficio sintom\u00e1tico en los pacientes con asma severa. (41) los inhibidores m\u00e1s selectivos del c-Kit aun est\u00e1n en desarrollo.<\/p>\n Inhibidores de la tirosina- quinasa del bazo<\/b><\/p>\n La tirosina \u2013quinasa del bazo, (Syk) est\u00e1 relacionada con la activaci\u00f3n del mastocito, y otras c\u00e9lulas inmunes, en la actualidad se encuentran en estudio y desarrollo varias mol\u00e9culas peque\u00f1as de los inhibidores del Syk. (42) Un inhibidor de ese desensibilizante ha mostrado eficacia en los modelos animales, as\u00ed como un inhibidor de las peque\u00f1as mol\u00e9culas R112, lo que administrados nasalmente reducen los s\u00edntomas nasales en pacientes con fiebre de heno, los inhibidores m\u00e1s potentes, como el R343 y Ladra 61-3606, est\u00e1 en estudio y desarrollo. Debido a la extensa distribuci\u00f3n del Syk en las c\u00e9lulas inmunes y neuronales hay muchas preocupaciones acerca de sus efectos secundarios. (43)<\/p>\n Mejor\u00edas de la inmunoterapia<\/p>\n Los tratamientos dedicados a las alteraciones inmunes del asma han atra\u00eddo el inter\u00e9s porque ellos pueden modificar el desarrollo de la enfermedad o incluso la cura a largo plazo. Sin embargo, en estas prometedoras terapias deben sobre pesarse los efectos adversos.<\/p>\n Inmunoterapia espec\u00edfica<\/p>\n La inmunoterapia por administraci\u00f3n sub cut\u00e1nea de los al\u00e9rgenos no ha mostrado mucha eficacia en el control del asma, y existe el riesgo de anafilaxia. La inmunoterapia sublingual con extracto de polvo casero ha mostrado cierta eficacia y es bien tolerada, pero necesita de estudios a largo plazo para poder compararla con los ICs. (44) La inmunoterapia con p\u00e9ptidos derivados de los epitopes de las c\u00e9lulas T de al\u00e9rgenos de gato reducen la sensibilizaci\u00f3n al al\u00e9rgeno y proporciona una mayor tolerancia a la exposici\u00f3n al gato. Las muestras con modelo de rat\u00f3n involucran la interleukina- 10 (IL-10) producidas por las c\u00e9lulas T reguladoras (Treg). (45) Han sido probadas varias vacunas para cambiar la relaci\u00f3n Th1\/Th2, incluyendo la vacunaci\u00f3n con bacterias no patog\u00e9nicas como el Mycobacterium vaccae, o los oligodeoxynucl\u00e9otidos de CpG, que act\u00faan sobre el receptor (TLR)-9, [77] aunque estas estrategias han sido eficaces en modelos animales, un estudio cl\u00ednico con inmuno estimuladores del CpG (1018 ISS) aument\u00f3 el IFN\u03b3 y los genes reguladores del IFN\u03b3, pero no mostraron un efecto positivo en la respuesta al\u00e9rgica en pacientes asm\u00e1ticos. (46) La conjugaci\u00f3n de un agonista de TLR9 a un al\u00e9rgeno, ha mostrado poca eficacia cl\u00ednica en la rinitis al\u00e9rgica, pero esta terapia no ha sido usada en el asma bronquial. (47)<\/p>\n Los Tregs como objetivos<\/p>\n La inmunoterapia espec\u00edfica aumenta el n\u00famero de c\u00e9lulas T reguladoras (Treg) y su expresi\u00f3n de IL-10, lo cual suprime las respuestas de Th1 y Th2 con marcada supresi\u00f3n de la s\u00edntesis de IgE. (49) Las c\u00e9lulas Treg de los pacientes con resistencia a los esteroides producen menos IL-10, lo cual puede normalizarse con la vitamina D3 in vitro. En un estudio de pacientes asm\u00e1ticos, corticosteroide-resistentes, la administraci\u00f3n oral de vitamina D3 durante una semana mejor\u00f3 la secreci\u00f3n de IL-10 por los Tregs en respuesta a la dexametasona. (50) La Vitamina D3 parece aumentar selectivamente la expresi\u00f3n de TLR9 en la IL-10 secretada por los Tregs. (49,50) Otros ensayos cl\u00ednicos con vitamina D3 y su an\u00e1logo 1\u03b125- (el calcitriol) est\u00e1 en marcha.<\/p>\n Desactivaci\u00f3n de las c\u00e9lulas dendr\u00edticas<\/p>\n Las c\u00e9lulas dendr\u00edticas juegan un papel cr\u00edtico en la inflamaci\u00f3n cr\u00f3nica a trav\u00e9s de la producci\u00f3n de citoquinas y quimo quinas y son una importante arma para la terapia. Varias clases de drogas han mostrado su poder de desactivaci\u00f3n de la c\u00e9lula dendr\u00edtica, y as\u00ed suprimir la inflamaci\u00f3n eosinof\u00edlica en modelos animales, incluso la prostaciclina (PGI2) actuando en los receptores IP y PDD2<\/sub> y DP1. (51) La inhalaci\u00f3n de un an\u00e1logo de la prostaciclina el iloprost inhibe la inflamaci\u00f3n de la v\u00eda a\u00e9rea en modelo murino, impidiendo a las c\u00e9lulas dendr\u00edticas mieloides emigrar a los ganglios linf\u00e1ticos regionales. El fosfato 1 de esfingosina (S1P) es un lisofosfol\u00edpido que se segrega por las c\u00e9lulas inmunes activadas. La inhalaci\u00f3n de S1P o su an\u00e1logo fingolimod (FTY-720) suprime notablemente la inflamaci\u00f3n al\u00e9rgica inducida en ratones sensibilizados y previene la migraci\u00f3n de las c\u00e9lulas dendr\u00edticas a los ganglios linf\u00e1ticos regionales. El fingolimod se usa actualmente como tratamiento inmunosupresivo. (52)<\/p>\n Conclusiones<\/p>\n Ninguno de los tratamientos actualmente disponibles para el asma tiene efectos a largo plazo en la inflamaci\u00f3n o remodelado de la v\u00eda a\u00e9rea y por consiguiente no modifica o cura esta<\/p>\n <\/p>\n entidad. Los ICSs son muy eficaces, pero solo suprimen s\u00edntomas que normalmente retornan al suspender el tratamiento. Las perspectivas para una cura parecen remotas, y causas moleculares y gen\u00e9ticas aun no est\u00e1n totalmente aclaradas. Es posible que un objetivo importante en el proceso inflamatorio podr\u00eda ser la terapia anti-TNF como la usada en artritis reumatoide, pero estos objetivos s\u00f3lo son identificables en modelos de laboratorio. Las metas m\u00e1s selectivas en los pacientes con sub fenotipos particulares (endotipos) de asma puede ser posible en el futuro gracias al desarrollo de biomarcadores y del perfil gen\u00e9tico<\/p>\n Ha sido comprobado lo dif\u00edcil que es encontrar nuevas terapias para el control del asma bronquial, a pesar del intenso esfuerzo e inversi\u00f3n. El asma es una enfermedad muy compleja, por lo que es improbable que el control de un solo receptor o mediador ser\u00eda muy eficaz. Los corticosteroides son eficaces porque suprimen m\u00faltiples mecanismos inflamatorios en paralelo. Los otros tratamientos necesitan desarrollar una v\u00eda oral eficaz para los pacientes con la enfermedad ligera y moderada, pero esto ha demostrado ser un desaf\u00edo mayor, porque es probable que cualquier terapia eficaz tenga peligrosos efectos colaterales y seria menos \u00fatil que los medicamentos actualmente en uso.<\/p>\n Referencias bibliogr\u00e1ficas<\/p>\n Barnes J P. New Drugs for Asthma. Semin Respir Crit Care Med.\u00a02012;33(6):685-94<\/p>\n agonist has a modest effect in the allergen challenge model in asthma: a randomised controlled trial. Respir Med 2010;104(5):668\u201374<\/p>\n El asma necesita nuevas drogas Resumen. Introducci\u00f3n. El tratamiento del asma bronquial incluye el uso de medicamentos para el alivio de los s\u00edntomas y control de las reca\u00eddas. Lo cuales incluyen los corticosteroides inhalado, el cromoglicato de sodio inhalado, y los broncodilatadores de corta y larga acci\u00f3n, los antiinflamatorios de tipo inhibidores de la fosfodiesterasa … <\/p>\n\n
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