{"id":78866,"date":"2024-10-03T09:49:56","date_gmt":"2024-10-03T07:49:56","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=78866"},"modified":"2024-10-03T09:29:44","modified_gmt":"2024-10-03T07:29:44","slug":"hematuria-secundaria-a-ciclofosfamida-a-proposito-de-un-caso","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/hematuria-secundaria-a-ciclofosfamida-a-proposito-de-un-caso\/","title":{"rendered":"Hematuria secundaria a ciclofosfamida: a prop\u00f3sito de un caso"},"content":{"rendered":"<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Hematuria secundaria a ciclofosfamida: a prop\u00f3sito de un caso<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Autora principal: Paula Ju\u00e1rez Mayor<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Vol. XIX; n\u00ba 19; 847<!--more--><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Haematuria after cyclophosphamide: a case report<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Fecha de recepci\u00f3n: 25\/08\/2024<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Fecha de aceptaci\u00f3n: 30\/09\/2024<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. N\u00famero 19 Primera quincena de Octubre de 2024 \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XIX; n\u00ba 19; 847<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Autores: <\/strong>Paula Ju\u00e1rez Mayor; Alejandro Venegas Robles; Andrea Mar\u00eda Palacios Garc\u00eda; Clara Lanau Campo; Elena Oliver Garc\u00eda; Jimena Aramburu Llorente; Mireia Pujol Saumell.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Centro de Trabajo actual:<\/strong> Hospital Cl\u00ednico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, Espa\u00f1a.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Resumen:<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La cistitis hemorr\u00e1gica es una cistitis est\u00e9ril caracterizada por la presencia de hematuria macrosc\u00f3pica que puede aparecer de forma secundaria al tratamiento con ciclofosfamida y que condiciona un incremento en la morbimortalidad de los pacientes. En esta entidad, se produce la activaci\u00f3n de factores relacionados con la inflamaci\u00f3n que condicionan da\u00f1o urotelial a nivel de vejiga, produci\u00e9ndose hematuria de gravedad variable. Su diagn\u00f3stico suele ser de exclusi\u00f3n. El mejor tratamiento de esta patolog\u00eda es su prevenci\u00f3n mediante hidrataci\u00f3n y la administraci\u00f3n de mesna. El manejo terap\u00e9utico var\u00eda en funci\u00f3n de la gravedad de la hemorragia: desde hidrataci\u00f3n hasta precisar de intervenci\u00f3n quir\u00fargica.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se revisa esta patolog\u00eda a prop\u00f3sito de un caso.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Palabras clave<\/strong>: hematuria, ciclofosfamida, cistitis.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Abstract: <\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Haemorrhagic cystitis is a sterile cystitis characterised by the presence of macroscopic haematuria that may appear secondary to treatment with cyclophosphamide. It leads to an increase in patient morbidity and mortality. It is caused by the activation of inflammation-related factors that cause urothelial damage to the bladder, resulting in haematuria of varying severity. The diagnosis is made by exclusion. The most effective treatment for this pathology is prevention through hydration and administration of mesna. The treatment of haemorrhagic cystitis varies according to the severity of the haemorrhage, ranging from hydration to the necessity for surgical intervention.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">This pathology is reviewed in a case report.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Keywords<\/strong>: haematuria, cyclophosphamide, cystitis.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Los autores de este manuscrito declaran que:<\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>Todos ellos han participado en su elaboraci\u00f3n y no tienen conflictos de intereses<\/li>\n<li>La investigaci\u00f3n se ha realizado siguiendo las Pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS).<\/li>\n<li>El manuscrito es original y no contiene plagio.<\/li>\n<li>El manuscrito no ha sido publicado en ning\u00fan medio y no est\u00e1 en proceso de revisi\u00f3n en otra revista.<\/li>\n<li>Han obtenido los permisos necesarios para las im\u00e1genes y gr\u00e1ficos utilizados.<\/li>\n<li>Han preservado las identidades de los pacientes.<\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong><u>Caso cl\u00ednico:<\/u><\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Var\u00f3n de 46 a\u00f1os que trabaja en industria qu\u00edmica, sin h\u00e1bitos t\u00f3xicos y que presenta antecedentes de hipertensi\u00f3n en tratamiento con amlodipino 10mg. Es derivado a la consulta de Nefrolog\u00eda en contexto de hematuria macrosc\u00f3pica asintom\u00e1tica de un a\u00f1o de evoluci\u00f3n. La exploraci\u00f3n f\u00edsica es anodina. Presenta deterioro de la funci\u00f3n renal con creatinina de hasta 1.2mg\/dL, proteinuria de 3,84g\/24h y 70-80 hemat\u00edes\/campo. El resto de los par\u00e1metros anal\u00edticos (incluyendo autoinmunidad, complemento y serolog\u00edas para virus hepatitis B y C y virus de inmunodeficiencia humana, as\u00ed como citolog\u00edas de orina) son negativos. La ecograf\u00eda abdominal no muestra alteraciones a nivel de ri\u00f1ones ni de v\u00eda urinaria.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Ante la sospecha diagn\u00f3stica de glomerulonefritis primaria, se realiza biopsia renal que muestra datos compatibles con nefropat\u00eda IgA, con hipercelularidad mesangial del &gt;50% de los glom\u00e9rulos, hipercelularidad endocapilar, glomeruloesclerosis segmentaria y ausencia de atrofia tubular ni fibrosis intersticial, lo que da una puntuaci\u00f3n de score MEST de M1-E1-S1-T0. Adem\u00e1s se observa un 10% de semilunas fibrocelulares en la muestra. Se pauta entonces corticoterapia a mg\/kg\/d\u00eda durante 4 semanas, as\u00ed como medidas de soporte con valsartan 160mg\/24h y empagliflozina 10mg\/24h. En controles sucesivos, se observa incremento de creatinina de hasta 1,32mg\/dL (en probable relaci\u00f3n con inicio de IECA y de inhibidores de SGLT-2) y descenso de proteinuria hasta 2g\/24h, manteni\u00e9ndose prednisona sin cambios durante 4 semanas m\u00e1s.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Tras finalizar 8 semanas de corticoterapia a dosis m\u00e1ximas, presenta nuevo incremento de proteinuria de hasta 3,13g\/24h con funci\u00f3n renal en meseta en 1.3mg\/dL. Se decide entonces inicio de ciclofosfamida a 2mg\/kg\/24h y se inicia descenso de pauta de prednisona.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">A las 8 semanas de tratamiento con ciclofosfamida, el paciente acude a Urgencias por hematuria macrosc\u00f3pica con co\u00e1gulos y dolor a nivel de hipogastrio de 24-48h de evoluci\u00f3n. Afebril, con funci\u00f3n renal estable con respecto a controles previos. No presenta anemizaci\u00f3n en la anal\u00edtica, con hemoglobina de 13,8g\/dL. Niega expulsi\u00f3n de litiasis. El urocultivo es negativo. Ante la sospecha de cistitis hemorr\u00e1gica en paciente en tratamiento con ciclofosfamida, se suspende dicho f\u00e1rmaco y se indica hidrataci\u00f3n abundante, autolimit\u00e1ndose la cl\u00ednica. Se inicia \u00e1cido micofen\u00f3lico 360\/12h como tratamiento inmunosupresor frente a la nefropat\u00eda. Se comenta el caso con Urolog\u00eda, que solicitan ecograf\u00eda abdominal donde se observa vejiga con engrosamiento parietal difuso, que plantea diagn\u00f3stico diferencial entre cistopat\u00eda cr\u00f3nica. Realizan cistoscopia, hall\u00e1ndose 2 \u00e1reas eritematosas a nivel de fondo vesical, sin hallarse datos de malignidad en la biopsia.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El paciente no ha presentado nuevos episodios de hematuria macrosc\u00f3pica tras la retirada de la ciclofosfamida y, en la actualidad, mantiene funci\u00f3n renal estable con creatinina de 1.35mg\/dL y proteinuria de 1g\/24h en tratamiento con \u00e1cido micofen\u00f3lico 360mg\/12h y prednisona 5mg\/24h.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong><u>Discusi\u00f3n:<\/u><\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Se define hematuria como la presencia anormal de &gt;3 hemat\u00edes por campo en la orina. Es un s\u00edndrome cl\u00ednico que cuenta con una prevalencia de entre el 2,5 y 20% en la poblaci\u00f3n adulta (1). Puede clasificarse en funci\u00f3n diversas caracter\u00edsticas, tales como si puede apreciarse a simple vista o si solo se detecta al revisar el sedimento al microscopio (macrosc\u00f3pica o microsc\u00f3pica), seg\u00fan si dura menos o m\u00e1s de tres meses (transitoria o persistente) o en funci\u00f3n de su origen (urol\u00f3gico o nefrol\u00f3gico).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Su etiolog\u00eda es muy variable seg\u00fan el sexo y la edad de los pacientes. Es fundamental la realizaci\u00f3n de una anamnesis detallada: conocer los antecedentes familiares y personales, as\u00ed como los signos y s\u00edntomas asociados es primordial para poder realizar una buena aproximaci\u00f3n diagn\u00f3stica y completar el estudio con las pruebas adecuadas para cada caso (2).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Es importante tambi\u00e9n conocer la exposici\u00f3n a t\u00f3xicos y el consumo de f\u00e1rmacos, dado que existen diferentes compuestos relacionados con la aparici\u00f3n de hematuria por distintos mecanismos, como son el benzeno, los anticoagulantes, algunos antibi\u00f3ticos e inmunosupresores o antineopl\u00e1sicos, entre otros. Dentro de este \u00faltimo grupo, se encuentran la ciclofosfamida y la ifosfamida, que son agentes de tipo fosforamida del grupo de las mostazas nitrogenadas.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La ciclofosfamida se emplea para el tratamiento de neoplasias malignas (tanto hematol\u00f3gicas como de diferentes \u00f3rganos s\u00f3lidos) y como inmunosupresor frente a patolog\u00edas reumatol\u00f3gicas, dermatol\u00f3gicas o nefrol\u00f3gicas, entre otras. Act\u00faa mediante la disregulaci\u00f3n del ciclo celular, alterando el crecimiento celular al impedir la replicaci\u00f3n del ADN y la transcripci\u00f3n del ARN. Presenta una adecuada absorci\u00f3n por v\u00eda oral, con una biodisponibilidad superior al 75%. Se activa a nivel hep\u00e1tico por la CYP2B en 4-hidroxiciclofosfamida y aldofosfamida, que se transporta por el torrente circulatorio a las c\u00e9lulas diana en donde la aldofosfamida se segmenta espont\u00e1neamente, generando mostaza fosforamida y acrole\u00edna. La acrole\u00edna se excreta a nivel renal y su ac\u00famulo en vejiga produce la muerte celular inflamatoria de c\u00e9lulas uroteliales al aumentar la producci\u00f3n de \u00f3xido n\u00edtrico y de las especies reactivas del ox\u00edgeno, pudiendo desarrollar de forma secundaria cistitis hemorr\u00e1gica e, incluso, neoplasias de vejiga (3, 4).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Este efecto secundario de la ciclofosfamida fue descrito por primera vez en 1958, describi\u00e9ndose una incidencia de entre el 10 y 40% de los pacientes tratados con este f\u00e1rmaco (5). Generalmente, es m\u00e1s frecuente en pacientes que reciben dosis m\u00e1s elevadas, tanto de forma puntual como de manera acumulada. En este contexto, dado que la duraci\u00f3n y la exposici\u00f3n del f\u00e1rmaco es mayor en pautas administradas por v\u00eda oral, este formato conlleva mayor riesgo de desarrollo de cistitis hemorr\u00e1gica en comparaci\u00f3n con la v\u00eda intravenosa (6). El tiempo que transcurre entre la administraci\u00f3n de la ciclofosfamida y la aparici\u00f3n de la hematuria es variable, pudiendo aparecer desde d\u00edas hasta meses tras el inicio del f\u00e1rmaco (7).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La gravedad que puede implicar esta entidad va desde la aparici\u00f3n de hemorragias autolimitadas de peque\u00f1a cuant\u00eda hasta hematurias persistentes que pueden entra\u00f1ar riesgo vital y que precisan de manejo quir\u00fargico (8). Existen diferentes clasificaciones de cistitis hemorr\u00e1gica, siendo los criterios m\u00e1s empleados los propuestos por el National Cancer Institute (Ver Tabla 1. Criterios Terminol\u00f3gicos Comunes para Efectos Adversos) (9)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El diagn\u00f3stico de esta patolog\u00eda debe sospecharse ante la presencia de hematuria que se puede acompa\u00f1ar de s\u00edntomas del tracto urinario inferior y suele ser de exclusi\u00f3n (3). Es fundamental descartar otras etiolog\u00edas compatibles con dicha cl\u00ednica mediante la realizaci\u00f3n de una anamnesis y una exploraci\u00f3n f\u00edsica exhaustivas, as\u00ed como de estudios complementarios que orienten el diagn\u00f3stico. Ante la aparici\u00f3n de hematuria en un paciente, se debe solicitar siempre un sedimento de orina, un urocultivo y citolog\u00edas de orina, pudiendo ser necesario completar el estudio mediante cistoscopia en casos de mayor gravedad o que sean m\u00e1s dudosos. Asimismo, suele estar indicada la realizaci\u00f3n de una prueba de imagen para valorar la situaci\u00f3n de la v\u00eda urinaria superior (10).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En cuanto al tratamiento de la cistitis hemorr\u00e1gica, no existe un manejo estandarizado en la actualidad, siendo fundamental prevenir su aparici\u00f3n. Las medidas de prevenci\u00f3n m\u00e1s empleadas son la hiperhidrataci\u00f3n y el empleo de mesna (2-mercaptoetanosulfonato de sodio, un compuesto de tiol que puede administrarse por v\u00eda oral o intravenosa y que act\u00faa inactivando la acrole\u00edna y disminuyendo el riesgo de desarrollo de cistitis hemorr\u00e1gica).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La hiperhidrataci\u00f3n o diuresis salina forzada se plante\u00f3 como medida de uroprotecci\u00f3n en las gu\u00edas de pr\u00e1ctica cl\u00ednica de la Sociedad Americana de Oncolog\u00eda Cl\u00ednica (ASCO) en 1999 en aquellos pacientes a los que se les hab\u00eda realizado un trasplante de progenitores hematopoy\u00e9ticos con una pauta de acondicionamiento de ciclofosfamida a dosis elevadas. Asimismo, en este grupo de pacientes est\u00e1 indicada la administraci\u00f3n de mesna de forma concomitante (11). Diferentes ensayos han registrado una baja incidencia de cistitis hemorr\u00e1gica significativa en pacientes tras el empleo de hiperhidrataci\u00f3n y diuresis forzada de forma profil\u00e1ctica (12, 13).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Otra medida preventiva empleada de forma cl\u00e1sica es la irrigaci\u00f3n vesical continua, que ha demostrado resultados variables en la literatura publicada. Dado que presenta su empleo puede implicar complicaciones tales como infecciones y\/o sangrados, su uso en la actualidad no es frecuente (14).<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El manejo inicial de los pacientes con cistitis hemorr\u00e1gica difiere en funci\u00f3n de la gravedad que conlleva la hematuria (15):<\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>En pacientes que presentan hematurias leves (grado 1 seg\u00fan CTCAE), se debe descartar la presencia de infecci\u00f3n concomitante y optar por un tratamiento conservador basado en hidrataci\u00f3n abundante.<\/li>\n<li>En aquellos con hematurias m\u00e1s cuantiosas y acompa\u00f1adas de eliminaci\u00f3n de co\u00e1gulos (grados 2 y 3, seg\u00fan CTCAE) se debe evaluar primeramente su situaci\u00f3n hemodin\u00e1mica, asegurar una hidrataci\u00f3n y mediante la colocaci\u00f3n de un cat\u00e9ter Foley de calibre &gt;22Fr y, si es preciso, la realizaci\u00f3n de lavados para garantizar un drenaje vesical adecuado. Es posible que en estos casos sea necesario valorar la transfusi\u00f3n de concentrados de hemat\u00edes para estabilizar al paciente.<\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\">En casos de hematurias moderadas, se puede plantear el uso de pentosano polisulfato de sodio, un compuesto similar a la heparina de bajo peso molecular, que act\u00faa mediante la reconstituci\u00f3n de la capa protectora de glicosaminoglicanos del urotelio (16).<\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li>Si el paciente no mejora tras la irrigaci\u00f3n manual de suero salino, puede ser necesaria la realizaci\u00f3n de una cistoscopia para valorar hemorragias activas y retirar co\u00e1gulos intravesicales de dif\u00edcil extracci\u00f3n. En casos a\u00fan m\u00e1s extremos, se debe llevar a cabo la embolizaci\u00f3n selectiva de arteria il\u00edaca o una cistectom\u00eda para el control de la hemorragia.<\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\">En conclusi\u00f3n, presentamos el caso de un paciente que desarrolla hematuria macrosc\u00f3pica secundaria a la toma oral de ciclofosfamida. Dados los antecedentes que presenta, inicialmente se podr\u00eda sospechar que se trata de un episodio de hematuria secundaria a su nefropat\u00eda IgA. Sin embargo, la presencia de co\u00e1gulos orienta a que el origen de esta condici\u00f3n es urol\u00f3gico, por lo que es importante la realizaci\u00f3n de una prueba de imagen para completar el estudio. Asimismo, la cuant\u00eda de la hematuria no comprometi\u00f3 en ning\u00fan momento el estado hemodin\u00e1mico del paciente, de manera que se opt\u00f3 por sustituir el f\u00e1rmaco por otro inmunosupresor y recomendar hidrataci\u00f3n abundante, resolvi\u00e9ndose por completo el cuadro.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong><u>Anexos:<\/u><\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Tabla 1.<\/strong> Criterios Terminol\u00f3gicos Comunes para Efectos Adversos. Adaptaci\u00f3n de: Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versi\u00f3n 5.0. National Institutes of Health, National Cancer Institute (9)<\/p>\n<table width=\"652\">\n<tbody>\n<tr>\n<td width=\"78\">Efecto adverso<\/td>\n<td width=\"115\">Grado 1<\/td>\n<td width=\"120\">Grado 2<\/td>\n<td width=\"122\">Grado 3<\/td>\n<td width=\"115\">Grado 4<\/td>\n<td width=\"102\">Grado 5<\/td>\n<\/tr>\n<tr>\n<td width=\"78\">&nbsp;<\/p>\n<p>Cistitis no infecciosa<\/td>\n<td width=\"115\">&#8211;\u00a0\u00a0\u00a0 Hematuria microsc\u00f3pica.<\/p>\n<p>&#8211;\u00a0\u00a0\u00a0 Aumento m\u00ednimo de la frecuencia, la urgencia, aparici\u00f3n de disuria o nicturia.<\/p>\n<p>&#8211;\u00a0\u00a0\u00a0 Aparici\u00f3n de incontinencia de novo.<\/td>\n<td width=\"120\">&#8211;\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Hematuria moderada.<\/p>\n<p>&#8211;\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Aumento moderado de la frecuencia, la urgencia, la disuria, la nicturia o de incontinencia.<\/p>\n<p>&#8211;\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Est\u00e1 indicada la colocaci\u00f3n de un cat\u00e9ter urinario o precisa de irrigaci\u00f3n de la vejiga.<\/p>\n<p>&#8211;\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Limita las actividades instrumentales de la vida diaria.<\/td>\n<td width=\"122\">&#8211;\u00a0\u00a0\u00a0 Hematuria macrosc\u00f3pica.<\/p>\n<p>&#8211;\u00a0\u00a0\u00a0 Precisa de transfusi\u00f3n, administraci\u00f3n de medicamentos intravenosos o de hospitalizaci\u00f3n;<\/p>\n<p>&#8211;\u00a0\u00a0\u00a0 Est\u00e1 indicada la realizaci\u00f3n de una intervenci\u00f3n invasiva electiva.<\/td>\n<td width=\"115\">&#8211;\u00a0 Consecuencias potencialmente mortales;<\/p>\n<p>&#8211;\u00a0 Precisa de una intervenci\u00f3n invasiva urgente<\/td>\n<td width=\"102\">&#8211;\u00a0\u00a0\u00a0\u00a0 Muerte<\/td>\n<\/tr>\n<\/tbody>\n<\/table>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong><u>Bibliograf\u00eda: <\/u><\/strong><\/p>\n<ol>\n<li style=\"text-align: justify;\">Murakami S, Igarashi T, Hara S, Shimazaki J. Strategies for asymptomatic microscopic hematuria: a prospective study of 1,034 patients. J Urol. 1990 Jul;144(1):99-101.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Mariani AJ, Mariani MC, Macchioni C, Stams UK, Hariharan A, Moriera A. The significance of adult hematuria: 1,000 hematuria evaluations including a risk-benefit and cost-effectiveness analysis. J Urol. 1989 Feb;141(2):350-5.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Li K., Jones C., Hakam N., Erickson B., Vanni A., Chancellor M. et al. Haemorrhagic cystitis: a review of management strategies and emerging treatments. BJU International 2023;132(6):631-637.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Chabner BA., Amrein, PC, Drucker, BJ., Michjaelson MD., Mitsiades, CS., Goss PE. et al. F\u00e1rmacos antineopl\u00e1sicos. En: Brunton LL., Lazo JS., Parker KL. Goodman &amp; Gilman\u00b4s Las bases farmacol\u00f3gicas de la terap\u00e9utica. 11\u00aa Edici\u00f3n. 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