{"id":79088,"date":"2024-10-22T09:21:11","date_gmt":"2024-10-22T07:21:11","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=79088"},"modified":"2024-10-20T09:13:42","modified_gmt":"2024-10-20T07:13:42","slug":"autoanticuerpos-contra-citocinas-mecanismos-de-inmunodeficiencia-adquirida-e-implicaciones-clinicas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/autoanticuerpos-contra-citocinas-mecanismos-de-inmunodeficiencia-adquirida-e-implicaciones-clinicas\/","title":{"rendered":"Autoanticuerpos contra citocinas: Mecanismos de inmunodeficiencia adquirida e implicaciones cl\u00ednicas"},"content":{"rendered":"

Autoanticuerpos contra citocinas: Mecanismos de inmunodeficiencia adquirida e implicaciones cl\u00ednicas<\/strong><\/p>\n

Autor principal: Alejandro Venegas Robles<\/p>\n

Vol. XIX; n\u00ba 20; 916<\/p>\n

Anti-cytokine autoantibodies: mechanisms of acquired immunodeficiency and clinical implications<\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n: 08\/09\/2024<\/p>\n

Fecha de aceptaci\u00f3n: 18\/10\/2024<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. N\u00famero 20 Segunda quincena de Octubre de 2024 \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XIX; n\u00ba 20; 916<\/p>\n

Autores:<\/strong><\/p>\n

Alejandro Venegas Robles1<\/p>\n

Andrea Mar\u00eda Palacios Garc\u00eda1<\/p>\n

Clara Lanau Campo1<\/p>\n

Elena Oliver Garc\u00eda1<\/p>\n

Jimena Aramburu Llorente1<\/p>\n

Mireia Pujol Saumell1<\/p>\n

Nuria S\u00e1nchez L\u00f3pez1<\/p>\n

    \n
  1. Hospital Cl\u00ednico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, Espa\u00f1a.<\/li>\n<\/ol>\n

    Resumen: Los autoanticuerpos contra citocinas (incluidas las interleucinas o IL), producidos por linfocitos B autorreactivos, neutralizan citocinas clave que afectan la respuesta inmunitaria frente a infecciones intracelulares, bacterianas, f\u00fangicas y virales. Se destaca la relevancia de los autoanticuerpos anti-interfer\u00f3n gamma (IFN-\u03b3) y anti-interferones de tipo I en la susceptibilidad a infecciones graves, como micobacterias no tuberculosas (MNT) y COVID-19, respectivamente. \u00a0Asimismo, los autoanticuerpos contra IL-6, IL-10, IL-17, IL-22, IL-12 e IL-23 complican el manejo de infecciones bacterianas, f\u00fangicas y enfermedades autoinmunes, mientras que los anticuerpos anti-GM-CSF predisponen a infecciones oportunistas y proteinosis alveolar. En este art\u00edculo tambi\u00e9n se revisan las posibilidades terap\u00e9uticas actuales y las posibles l\u00edneas de investigaci\u00f3n futuras, enfocadas en la identificaci\u00f3n y tratamiento de estas inmunodeficiencias.<\/p>\n

    Palabras clave: autoanticuerpos, interleucinas, interfer\u00f3n, anticuerpos anti-interleucina, inmunodeficiencia.<\/p>\n

    Abstract: Autoantibodies against cytokines (including interleukins or ILs), produced by autoreactive B cells, neutralize key cytokines that affect the immune response to intracellular, bacterial, fungal, and viral infections. The relevance of anti-gamma interferon (IFN-\u03b3) and anti-type I interferon autoantibodies in susceptibility to severe infections, such as nontuberculous mycobacteria (NTM) and COVID-19, respectively, is highlighted. Likewise, autoantibodies against IL-6, IL-10, IL-17, IL-22, IL-12, and IL-23 complicate the management of bacterial, fungal infections, and autoimmune diseases, while anti-GM-CSF antibodies predispose to opportunistic infections and alveolar proteinosis. This article also reviews current therapeutic possibilities and possible future lines of research, focused on the identification and treatment of these immunodeficiencies.<\/p>\n

    Keywords: autoantibodies, interleukins, interferon, anti-interleukin antibodies, immunodeficiency.<\/p>\n

    Declaraci\u00f3n de buenas pr\u00e1cticas.<\/strong><\/p>\n

    Los autores de este manuscrito declaran que:<\/p>\n

    Todos ellos han participado en su elaboraci\u00f3n y no tienen conflictos de intereses.
    \nLa investigaci\u00f3n se ha realizado siguiendo las Pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS).
    \nEl manuscrito es original y no contiene plagio.
    \nEl manuscrito no ha sido publicado en ning\u00fan medio y no est\u00e1 en proceso de revisi\u00f3n en otra revista.<\/p>\n

    Introducci\u00f3n<\/strong><\/p>\n

    El panorama de las inmunodeficiencias adquiridas se ha ampliado significativamente en los \u00faltimos a\u00f1os, en particular con el reconocimiento de afecciones causadas por autoanticuerpos dirigidos contra citocinas capaces de neutralizar su actividad, producidos por linfocitos B autorreactivos1,2<\/sup>. Estos autoanticuerpos pueden alterar v\u00edas cr\u00edticas de se\u00f1alizaci\u00f3n inmunitaria, conduciendo a infecciones graves, trastornos autoinmunes y otras complicaciones. Sin embargo, su funci\u00f3n no es necesariamente pat\u00f3gena, ya que tambi\u00e9n se encuentran en personas sanas, donde podr\u00edan cumplir una funci\u00f3n protectora en determinados contextos3,4<\/sup>. En el momento actual se plantea que est\u00e9n inducidos por exposici\u00f3n a ant\u00edgenos cruzados o por un fallo en la tolerancia inmunol\u00f3gica2<\/sup>. Este art\u00edculo sintetiza los hallazgos recientes, profundizando en los mecanismos, presentaciones cl\u00ednicas y posibles enfoques de tratamiento para estas nuevas inmunodeficiencias.<\/p>\n

    Autoanticuerpos anti-IFN<\/p>\n

    El interfer\u00f3n-gamma (IFN-\u03b3) y los interferones de tipo I (IFN-\u03b1 y IFN-\u03b2) son fundamentales en la defensa del organismo contra pat\u00f3genos intracelulares, micobacterias (tanto por aquellas incluidas en el g\u00e9nero tuberculosis <\/em>como micobacterias no tuberculosis o MNT), determinados hongos como Cryptococcus<\/em> y virus1,2,5,6<\/sup>. Estos autoanticuerpos neutralizan el IFN-\u03b3, lo que resulta en una mayor susceptibilidad a infecciones que normalmente estar\u00edan controladas por un sistema inmunol\u00f3gico funcional5<\/sup>. Se han observado m\u00e1s frecuentetemente en pacientes del sudeste asi\u00e1tico, lo que sugiere predisposici\u00f3n gen\u00e9tica4,7<\/sup>. Por ejemplo, un informe de caso document\u00f3 a una mujer adulta con antecedentes de infecciones recurrentes por MNT que desarroll\u00f3 infecciones diseminadas debido a la presencia de autoanticuerpos anti-IFN-\u03b3 de alto t\u00edtulo. Esta afecci\u00f3n, conocida como inmunodeficiencia de inicio en la edad adulta con autoanticuerpos anti-IFN-\u03b3, dio lugar a infecciones graves y simult\u00e1neas por m\u00faltiples pat\u00f3genos, lo que subraya el papel fundamental del IFN-\u03b3 en la defensa inmunitaria.3,8<\/sup><\/p>\n

    En el contexto de la pandemia de COVID-19, se ha evidenciado la importancia de los autoanticuerpos contra los interferones de tipo I. Hasta un 10% de los pacientes con COVID-19 grave presenta autoanticuerpos que neutralizan estos interferones, lo que compromete la capacidad del cuerpo para generar una respuesta antiviral eficaz y conduce a resultados m\u00e1s graves de la enfermedad3,4,6<\/sup>. Se ha observado que aparecen m\u00e1s frecuentemente en varones mayores de 60 a\u00f1os y en aquellos pacientes con enfermedades autoinmunes como lupus eritematoso sist\u00e9mico6<\/sup>. Cabe se\u00f1alar que se han encontrado tambi\u00e9n en otras patolog\u00edas como en determinados casos de pacientes con gripe grave3<\/sup>.<\/p>\n

    El hallazgo de autoanticuerpos anti-IFN-\u03b3 es especialmente relevantes en regiones con alta incidencia de infecciones por MNT, donde la prevalencia de autoanticuerpos anti-IFN-\u03b3 podr\u00eda contribuir significativamente a la carga de enfermedad. La investigaci\u00f3n sugiere que el desarrollo de estos autoanticuerpos puede ser desencadenado por factores ambientales o gen\u00e9ticos, aunque los mecanismos exactos a\u00fan deben dilucidarse por completo9<\/sup>.<\/p>\n

    Interleucina-6<\/p>\n

    La interleucina-6 (IL-6) es una citocina implicada en las respuestas inflamatorias y la regulaci\u00f3n inmunitaria. Investigaciones recientes han demostrado que los autoanticuerpos contra IL-6 pueden provocar inmunodeficiencias secundarias, lo que predispone a infecciones pi\u00f3genas por Staphylococcus aureus <\/em>o Streptococcus pneumoniae2<\/sup><\/em>. En un estudio, se encontr\u00f3 que los pacientes con celulitis estafiloc\u00f3cica recurrente ten\u00edan autoanticuerpos neutralizantes contra IL-6, lo que afect\u00f3 su capacidad para generar una respuesta inmunitaria eficaz4<\/sup>.<\/p>\n

    La \u200b\u200bpresencia de autoanticuerpos anti-IL-6 plantea desaf\u00edos importantes en el manejo cl\u00ednico, ya que los tratamientos est\u00e1ndar para las infecciones bacterianas pueden ser menos efectivos en estos pacientes. Adem\u00e1s, la respuesta inflamatoria deteriorada debido a la neutralizaci\u00f3n de IL-6 puede conducir a presentaciones at\u00edpicas de infecciones, lo que complica a\u00fan m\u00e1s el diagn\u00f3stico y el tratamiento, con menores tasas de producci\u00f3n de prote\u00edna C reactiva (PCR).2<\/sup><\/p>\n

    Interleucina-10<\/p>\n

    El caso de la IL-10 (interleucina-10) es una algo diferente ya que se trata de una citocina anti-inflamatoria, especialmente a nivel de la mucosa intestinal. Pacientes con mutaciones bial\u00e9licas en el gen de la IL-10 o de sus receptores pueden dar lugar a menor expresi\u00f3n de esta citocina, aumentando el riesgo de desarrollar formas infantiles severas de EII (enfermedad inflamatoria intestinal)10<\/sup>. Se han observado casos en los que pacientes con EII presentan anticuerpos anti-IL-10 neutralizantes, pudiendo tener un papel en la patog\u00e9nesis y acarrear mayor gravedad de dicha patolog\u00eda.10<\/sup><\/p>\n

    Interleucina-17, interleucina-22<\/p>\n

    Las interleucinas 17 y 22 (IL-17 y la IL-22) est\u00e1n estrechamente relacionadas y desempe\u00f1an un papel crucial en la defensa contra los pat\u00f3genos f\u00fangicos en las superficies mucosas1,4,6,11<\/sup>. Promueven el reclutamiento de neutr\u00f3filos a los sitios de infecci\u00f3n y mejoran la producci\u00f3n de p\u00e9ptidos antimicrobianos11<\/sup>. Sin embargo, cuando los autoanticuerpos neutralizan estas citocinas, la capacidad del cuerpo para controlar las infecciones por Candida<\/em> se ve comprometida significativamente, lo que conduce a las infecciones cr\u00f3nicas y recurrentes observadas en la CMC (candidiasis mucocut\u00e1nea cr\u00f3nica). La presencia de estos autoanticuerpos anti-IL-17 o anti-IL-22 no solo predisponen a las personas a las infecciones f\u00fangicas, sino que tambi\u00e9n complica el curso cl\u00ednico de las enfermedades autoinmunes, ya que la se\u00f1alizaci\u00f3n alterada de las citocinas puede exacerbar la autoinmunidad1,2,6<\/sup>. Estos anticuerpos se encuentran frecuentemente pacientes con s\u00edndrome poliendcrino autoinmune tipo I (SPA-I), lo que explica su asociaci\u00f3n con la CMC, sugiriendo adem\u00e1s que su presencia podr\u00eda tener tambi\u00e9n un componente gen\u00e9tico.1,4,6<\/sup><\/p>\n

    Interleucina 12 e Interleucina-23<\/p>\n

    La IL-23 (interleucina-23) es una citocina clave en la inmunidad contra pat\u00f3genos intracelulares, en la inflamaci\u00f3n cr\u00f3nica, a la par que otras funciones, al ser part\u00edcipe de la activaci\u00f3n de los linfocitos T-helper y otras poblaciones linfocitarias y posterior producci\u00f3n tanto de IL-17 como de IFN-\u03b3, siendo crucial para la defensa a nivel tisular como en la piel y los pulmones9,12<\/sup>. Los auto-anticuerpos anti-IL-12 y anti-IL-23 fueron observados inicialmente en pacientes con timoma, a ra\u00edz de donde se ampli\u00f3 su estudio, al igual que en pacientes con miastenia gravis (dos patolog\u00edas cuya asociaci\u00f3n es bien conocida)4,6,12<\/sup>. Se ha observado que el 50% de los pacientes con anticuerpos anti-IL12 tambi\u00e9n los presentan frente a la IL-23 y que ambos, aunque m\u00e1s los anti-IL-23, se correlacionan fuertemente con infecciones oportunistas graves como histoplasmosis diseminada o aspergilosis pulmonar, adem\u00e1s de infecciones intracraneales inusuales9<\/sup>. El grado de afectaci\u00f3n depender\u00e1 del nivel de bloqueo de la producci\u00f3n de IFN-\u03b3.12<\/sup><\/p>\n

    Factor estimulante de colonias granuloc\u00edticas y macrof\u00e1gicas (GM-CSF)<\/p>\n

    Es conocido que la presencia de anticuerpos frente al GM-CSF se asocia a proteinosis alveolar pulmonar, sin embargo, recientemente se ha observado que tambi\u00e9n aumentan la incidencia de infecciones oportunistas por pat\u00f3genos como Nocardia, Histoplasma <\/em>y Cryptococcus<\/em>1,2,4<\/sup>. Cuando se desarrollan anticuerpos neutralizantes frente al GM-CSF, estos pueden impedir la diferenciaci\u00f3n y funci\u00f3n de los macr\u00f3fagos alveolares, lo que lleva a disfunci\u00f3n inmune1<\/sup>. Incluso aquellos pacientes que no llegan a desarrollar proteinosis alveolar tienen mayor riesgo de desarrollar infecciones graves debido a la disfunci\u00f3n de los macr\u00f3fagos alveolares.2<\/sup><\/p>\n

    Posibilidades terap\u00e9uticas.<\/p>\n

    Para algunos pacientes se ha planteado el reemplazo directo de la citocina neutralizada como una opci\u00f3n terap\u00e9utica viable. Este enfoque se ha considerado en casos de autoanticuerpos anti-IFN-\u03b3 y anti-IL 17, donde la administraci\u00f3n de citocinas ex\u00f3genas podr\u00eda restaurar potencialmente la funci\u00f3n inmunitaria. Sin embargo, esta estrategia se complica por el potencial de efectos adversos, como la inducci\u00f3n de una respuesta inflamatoria excesiva.4,5<\/sup><\/p>\n

    El uso de citocinas recombinantes a\u00fan se encuentra en la etapa experimental para la mayor\u00eda de estas afecciones, y se necesita investigaci\u00f3n en curso para determinar la dosis \u00f3ptima, el momento y los criterios de selecci\u00f3n de pacientes para esta terapia4<\/sup>. En el caso espec\u00edfico de presentar anticuerpos anti-GM-CSF se puede realizar lavado pulmonar y administraci\u00f3n de GM-CSF recombinante.4<\/sup><\/p>\n

    El desarrollo de terapias combinadas que se dirijan a m\u00faltiples citocinas simult\u00e1neamente es otra \u00e1rea de investigaci\u00f3n prometedora. Dada la compleja interacci\u00f3n entre las diferentes citocinas en el sistema inmunol\u00f3gico, la focalizaci\u00f3n en m\u00faltiples v\u00edas puede proporcionar un enfoque m\u00e1s eficaz para el manejo de estas afecciones. Esto podr\u00eda implicar la combinaci\u00f3n de agentes inmunosupresores como rituximab, ciclofosfamida y daratumumab con terapia de reemplazo de citocinas dependiendo del perfil del autoanticuerpo y la gravedad de las infecciones. La identificaci\u00f3n temprana y el manejo adecuado de estos autoanticuerpos pueden mejorar significativamente los resultados cl\u00ednicos en pacientes con infecciones graves y enfermedades autoinmunes.4,6,9,12<\/sup><\/p>\n

    En particular, el rituximab, un anticuerpo monoclonal dirigido a las c\u00e9lulas B CD20-positivas, ha demostrado ser prometedor al reducir la producci\u00f3n de autoanticuerpos y en consecuencia, mitigar sus efectos pat\u00f3genos. Este enfoque ha sido utilizado en pacientes con autoanticuerpos anti-IFN-\u03b3, mejorando su capacidad para combatir infecciones.13<\/sup><\/p>\n

    Identificaci\u00f3n temprana y monitorizaci\u00f3n<\/p>\n

    La identificaci\u00f3n temprana de autoanticuerpos de citocinas es crucial para el manejo eficaz del paciente.\u00a0 Deber\u00eda plantearse su estudio especialmente en aquellos pacientes con infecciones recurrentes o at\u00edpicas o resistentes, especialmente cuando otras causas de inmunodeficiencias han sido descartadas8<\/sup>. Una vez identificados, los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar signos de infecci\u00f3n y complicaciones autoinmunes, con ajustes a sus reg\u00edmenes de tratamiento seg\u00fan sea necesario1<\/sup>. Adem\u00e1s de controlar los niveles de autoanticuerpos, tambi\u00e9n se debe evaluar el impacto funcional de estos autoanticuerpos en la actividad de las citocinas. Los ensayos funcionales, que miden la actividad biol\u00f3gica de las citocinas en presencia de autoanticuerpos, pueden proporcionar informaci\u00f3n valiosa para orientar las decisiones de tratamiento ya que podr\u00eda ser crucial para predecir la gravedad de las infecciones.3<\/sup><\/p>\n

    Investigaci\u00f3n y direcciones futuras<\/p>\n

    El estudio de los autoanticuerpos contra las citocinas de tipo interleucina es un campo en r\u00e1pida evoluci\u00f3n. La investigaci\u00f3n en curso tiene como objetivo dilucidar a\u00fan m\u00e1s los mecanismos subyacentes al desarrollo de estos autoanticuerpos, as\u00ed como sus implicaciones cl\u00ednicas, estudiando su capacidad para modular la funci\u00f3n de otras poblaciones de linfocitos como las c\u00e9lulas Natural Killer<\/em> y los linfocitos inmaduros12<\/sup>. Esto podr\u00eda tener un impacto no s\u00f3lo detectando nuevas inmunodeficiencias o alteraciones autoinmunes. De acuerdo con Itoh T et al<\/em>, la presencia de auto-anticuerpos frente a la IL-5 se asocia a aterosclerosis, abriendo aun m\u00e1s el abanico de patolog\u00edas en las que potencialmente podr\u00edan estar implicados.14,15<\/sup><\/p>\n

    Aunque los autoanticuerpos anticitoquinas est\u00e1n frecuentemente asociados con inmunodeficiencias adquiridas, tambi\u00e9n se han detectado en individuos sanos, sugiriendo que en niveles bajos podr\u00edan desempe\u00f1ar un rol regulador en la respuesta inmunitaria sin necesariamente causar patolog\u00eda7<\/sup>. Podr\u00edan tener un papel modulador de la actividad inmunol\u00f3gica de manera significativa, donde su presencia no siempre implica patogenicidad. Por ejemplo, los autoanticuerpos anti-IL-6 y anti-GM-CSF han sido observados en individuos sanos, lo que sugiere una posible funci\u00f3n reguladora en la homeostasis inmunitaria.7<\/sup><\/p>\n

    Otro \u00e1rea de investigaci\u00f3n activa es la base gen\u00e9tica de la susceptibilidad a la producci\u00f3n de autoanticuerpos contra citocinas. Comprender los factores gen\u00e9ticos que predisponen a las personas a desarrollarlos podr\u00eda conducir a la identificaci\u00f3n de poblaciones en riesgo y el desarrollo de estrategias preventivas.<\/p>\n

    Por \u00faltimo, la identificaci\u00f3n de nuevos objetivos terap\u00e9uticos dentro de las v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n de las citocinas ofrece otra posibilidad potencial para el tratamiento. Al dirigirse a componentes espec\u00edficos de estas v\u00edas, puede ser posible modular la respuesta inmunitaria con mayor precisi\u00f3n, reduciendo el riesgo de autoinmunidad y preservando la funci\u00f3n inmunitaria.<\/p>\n

    Conclusi\u00f3n<\/p>\n

    Los autoanticuerpos contra citocinas han emergido como factores cr\u00edticos en la patog\u00e9nesis de las inmunodeficiencias adquiridas, aumentando la susceptibilidad a infecciones graves y complicaciones autoinmunes. La identificaci\u00f3n temprana y el manejo espec\u00edfico de estos autoanticuerpos son cruciales para mejorar el pron\u00f3stico de los pacientes. Continuar la investigaci\u00f3n en este campo permitir\u00e1 no solo un mejor entendimiento de los mecanismos subyacentes, sino tambi\u00e9n el desarrollo de nuevas estrategias terap\u00e9uticas m\u00e1s efectivas y personalizadas.<\/p>\n

    Bibliograf\u00eda<\/strong><\/p>\n

      \n
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