{"id":79650,"date":"2025-02-06T10:56:27","date_gmt":"2025-02-06T09:56:27","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=79650"},"modified":"2025-02-06T08:34:51","modified_gmt":"2025-02-06T07:34:51","slug":"manejo-multidisciplinario-en-el-tratamiento-de-carcinoma-de-celulas-escamosas-de-orofaringe-un-caso-clinico","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/manejo-multidisciplinario-en-el-tratamiento-de-carcinoma-de-celulas-escamosas-de-orofaringe-un-caso-clinico\/","title":{"rendered":"Manejo multidisciplinario en el tratamiento de carcinoma de c\u00e9lulas escamosas de orofaringe: un caso cl\u00ednico"},"content":{"rendered":"<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Manejo multidisciplinario en el tratamiento de carcinoma de c\u00e9lulas escamosas de orofaringe: un caso cl\u00ednico<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Autora principal: Mar\u00eda Ester Cano Serrano<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Vol. XX; n\u00ba 03; 68<!--more--><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Multidisciplinary management in the treatment of oropharyngeal squamous cell carcinoma: a clinical case<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Fecha de recepci\u00f3n: 25\/11\/2024<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Fecha de aceptaci\u00f3n: 03\/02\/2025<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XX. N\u00famero 03 Primera quincena de Febrero de 2025 \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XX; n\u00ba 03; 68<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Autores: <\/strong>Mar\u00eda Ester Cano Serrano; Sheila Larrayad Sanz; Angie Yurani Ramos de los R\u00edos; Roc\u00edo del Pilar P\u00e9rez Orozco; Lorena Dom\u00ednguez Cuevas; Alba Cirac Oriol; Pedro Roberto Sancho Ortega.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Centro de Trabajo actual: Hospital Cl\u00ednico Universitario \u201cLozano Blesa\u201d de Zaragoza (Espa\u00f1a)<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Resumen:<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El c\u00e1ncer de orofaringe ha aumentado en incidencia en la \u00faltima d\u00e9cada, especialmente entre hombres j\u00f3venes. Este caso cl\u00ednico describe el tratamiento de un paciente de 55 a\u00f1os diagnosticado con carcinoma de c\u00e9lulas escamosas de la orofaringe, estadio III. El paciente fue tratado con radioterapia conformada de intensidad modulada (IMRT) y quimioterapia concomitante. Se evaluaron los efectos secundarios durante y despu\u00e9s del tratamiento, que incluyeron mucositis severa y xerostom\u00eda. El enfoque multidisciplinario involucr\u00f3 a oncolog\u00eda m\u00e9dica, radioterapia, nutrici\u00f3n y rehabilitaci\u00f3n, lo que result\u00f3 en una mejora significativa de la calidad de vida del paciente. A los seis meses del tratamiento, el paciente present\u00f3 respuesta completa al tratamiento, con remisi\u00f3n de la enfermedad y una adecuada funci\u00f3n oral. Este caso resalta la importancia de un enfoque integral en el manejo del c\u00e1ncer de orofaringe y la eficacia de la radioterapia combinada con quimioterapia en el tratamiento de esta patolog\u00eda.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Palabras clave:<\/strong> c\u00e1ncer, orofaringe, radioterapia, VPH, mucositis<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Abstract:<\/strong><\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Oropharyngeal cancer has increased in incidence over the past decade, particularly among young men. This clinical case describes the treatment of a 55-year-old patient diagnosed with stage III squamous cell carcinoma of the oropharynx. The patient was treated with intensity-modulated radiotherapy (IMRT) and concurrent chemotherapy. Side effects during and after treatment included severe mucositis and xerostomia. The multidisciplinary approach involved medical oncology, radiation therapy, nutrition, and rehabilitation, resulting in a significant improvement in the patient&#8217;s quality of life. Six months post-treatment, the patient showed a complete response to therapy, with disease remission and adequate oral function. This case highlights the importance of an integrated approach in managing oropharyngeal cancer and the effectiveness of combined radiotherapy and chemotherapy in treating this condition.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Keywords: <\/strong>cancer, oropharynx, radiotherapy, HPV, mucositis<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Desarrollo del caso cl\u00ednico <\/strong><\/p>\n<ol style=\"text-align: justify;\">\n<li><strong> Introducci\u00f3n<\/strong><\/li>\n<\/ol>\n<p style=\"text-align: justify;\">El c\u00e1ncer de orofaringe ha mostrado un aumento alarmante en su incidencia en las \u00faltimas d\u00e9cadas, especialmente en varones j\u00f3venes. Esta tendencia se ha vinculado en gran medida a la creciente prevalencia de infecciones por el virus del papiloma humano (VPH), un agente etiol\u00f3gico clave en el desarrollo de este tipo de neoplasias. La orofaringe, que incluye la parte posterior de la garganta, la base de la lengua y las am\u00edgdalas, es una regi\u00f3n anat\u00f3mica cr\u00edtica que presenta m\u00faltiples funciones, como la degluci\u00f3n y la fonaci\u00f3n, lo que plantea desaf\u00edos significativos en su tratamiento.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La complejidad anat\u00f3mica y funcional de la orofaringe complica el manejo del c\u00e1ncer en esta \u00e1rea. La radioterapia, en particular la t\u00e9cnica de radioterapia conformacional de intensidad modulada (IMRT), ha demostrado ser un enfoque eficaz para mejorar la supervivencia y la calidad de vida en pacientes diagnosticados en etapas intermedias a avanzadas. En este contexto, la combinaci\u00f3n de radioterapia con quimioterapia ha sido ampliamente estudiada, mostrando resultados prometedores en t\u00e9rminos de control local de la enfermedad y reducci\u00f3n de la mortalidad.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Este caso cl\u00ednico tiene como objetivo describir la experiencia de un paciente con carcinoma de c\u00e9lulas escamosas de orofaringe, detallando el proceso diagn\u00f3stico, las decisiones terap\u00e9uticas y los resultados del tratamiento, as\u00ed como los desaf\u00edos y las estrategias de manejo de los efectos secundarios asociados a la terapia.<\/p>\n<ol style=\"text-align: justify;\" start=\"2\">\n<li><strong> Presentaci\u00f3n del caso<\/strong><\/li>\n<\/ol>\n<p style=\"text-align: justify;\">Un paciente de 55 a\u00f1os, de etnia cauc\u00e1sica, acudi\u00f3 a la consulta en la unidad de oncolog\u00eda debido a s\u00edntomas que inclu\u00edan disfagia progresiva, dolor en la garganta y una sensaci\u00f3n de cuerpo extra\u00f1o al tragar. Estos s\u00edntomas se hab\u00edan agravado en las \u00faltimas semanas, lo que llev\u00f3 al paciente a buscar atenci\u00f3n m\u00e9dica. Durante la entrevista cl\u00ednica, tambi\u00e9n refiri\u00f3 p\u00e9rdida de peso involuntaria de aproximadamente 10 kg en los \u00faltimos dos meses, lo que gener\u00f3 preocupaci\u00f3n sobre su estado nutricional y general.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El historial m\u00e9dico del paciente revelaba hipertensi\u00f3n controlada, tratada con medicamentos antihipertensivos, y no presentaba antecedentes de enfermedades oncol\u00f3gicas en la familia. Era exfumador, con un consumo significativo de tabaco durante 20 a\u00f1os, pero hab\u00eda dejado de fumar hace cinco a\u00f1os. Este dato es relevante, ya que el tabaquismo es un factor de riesgo conocido para el desarrollo de c\u00e1ncer de cabeza y cuello, aunque el paciente no estaba actualmente expuesto a este riesgo.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El examen f\u00edsico revel\u00f3 una masa palpable en la base de la lengua, as\u00ed como adenopat\u00edas en el cuello, espec\u00edficamente en las cadenas cervicales bilaterales. Ante la sospecha de malignidad, se realiz\u00f3 una biopsia que confirm\u00f3 el diagn\u00f3stico de carcinoma de c\u00e9lulas escamosas. Este carcinoma fue clasificado como estadio III seg\u00fan el sistema AJCC, lo que indica que la enfermedad estaba avanzada, pero a\u00fan tratable.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Las im\u00e1genes por resonancia magn\u00e9tica y tomograf\u00eda computarizada confirmaron la presencia de una lesi\u00f3n de aproximadamente 3 cm en la orofaringe, adem\u00e1s de m\u00faltiples ganglios linf\u00e1ticos cervicales bilaterales comprometidos. La evaluaci\u00f3n por im\u00e1genes tambi\u00e9n descart\u00f3 met\u00e1stasis a distancia, lo que permiti\u00f3 un enfoque terap\u00e9utico curativo.<\/p>\n<ol style=\"text-align: justify;\" start=\"3\">\n<li><strong> Plan de tratamiento<\/strong><\/li>\n<\/ol>\n<p style=\"text-align: justify;\">Dada la etapa del c\u00e1ncer y la buena condici\u00f3n general del paciente, que ten\u00eda un performance status de 0 seg\u00fan la escala ECOG, se decidi\u00f3 implementar un r\u00e9gimen de tratamiento que incluyera radioterapia y quimioterapia concomitante. La elecci\u00f3n de esta combinaci\u00f3n se bas\u00f3 en la evidencia que sugiere que la adici\u00f3n de quimioterapia a la radioterapia puede mejorar la tasa de respuesta y disminuir el riesgo de recurrencia local.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El paciente fue sometido a un tratamiento de radioterapia utilizando la t\u00e9cnica IMRT, que permite una distribuci\u00f3n precisa de la dosis, minimizando la exposici\u00f3n a tejidos sanos circundantes. Se planific\u00f3 una dosis total de 70 Gy, administrada en 35 fracciones a lo largo de siete semanas. Este esquema es habitual para carcinomas en esta localizaci\u00f3n y estadio.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El tratamiento se complement\u00f3 con quimioterapia a base de cisplatino, administrado a raz\u00f3n de 100 mg\/m\u00b2 cada tres semanas. La elecci\u00f3n de cisplatino se fundamenta en su eficacia demostrada en estudios previos y su capacidad para actuar sin\u00e9rgicamente con la radioterapia.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Adicionalmente, se elabor\u00f3 un plan para la evaluaci\u00f3n de cuidados paliativos con el fin de manejar los efectos secundarios anticipados. Esto incluy\u00f3 la planificaci\u00f3n de visitas regulares con un nutricionista para asegurar un soporte nutricional adecuado, dado el riesgo de malnutrici\u00f3n asociado a la disfagia y la mucositis.<\/p>\n<ol style=\"text-align: justify;\" start=\"4\">\n<li><strong> Efectos secundarios y manejo<\/strong><\/li>\n<\/ol>\n<p style=\"text-align: justify;\">Durante la primera semana de tratamiento, el paciente comenz\u00f3 a experimentar efectos secundarios comunes de la radioterapia y la quimioterapia, que incluyeron mucositis y xerostom\u00eda. La mucositis es una inflamaci\u00f3n dolorosa de las mucosas orales que puede dificultar la degluci\u00f3n y afectar significativamente la calidad de vida del paciente.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La mucositis se intensific\u00f3 en la tercera semana del tratamiento, lo que llev\u00f3 a la implementaci\u00f3n de un protocolo de manejo espec\u00edfico. Este protocolo incluy\u00f3:<\/p>\n<ul style=\"text-align: justify;\">\n<li><strong>Enjuagues orales<\/strong>: Se prescribieron enjuagues con soluciones antis\u00e9pticas y anest\u00e9sicas para aliviar el dolor y mantener la higiene oral. Se recomend\u00f3 el uso de enjuagues con clorhexidina y bicarbonato de sodio, lo que ha demostrado ser eficaz en la reducci\u00f3n de la carga bacteriana en la cavidad oral y la mitigaci\u00f3n del dolor.<\/li>\n<li><strong>Medicaci\u00f3n analg\u00e9sica<\/strong>: Para el manejo del dolor severo asociado a la mucositis, se administraron opioides de liberaci\u00f3n controlada, as\u00ed como analg\u00e9sicos antiinflamatorios no esteroides (AINEs) para un manejo m\u00e1s eficaz del dolor.<\/li>\n<li><strong>Soporte nutricional<\/strong>: Se recomend\u00f3 una dieta blanda y l\u00edquida, complementada con suplementos nutricionales orales, para compensar la p\u00e9rdida de peso y asegurar una adecuada ingesta cal\u00f3rica y de nutrientes. Se implement\u00f3 un seguimiento semanal con un nutricionista para ajustar el plan seg\u00fan la evoluci\u00f3n del paciente.<\/li>\n<\/ul>\n<p style=\"text-align: justify;\">Adem\u00e1s, se abord\u00f3 la xerostom\u00eda mediante el uso de saliva artificial, goma de mascar sin az\u00facar y ejercicios de estimulaci\u00f3n salival. Se programaron visitas semanales con un fisioterapeuta especializado en rehabilitaci\u00f3n de la degluci\u00f3n para facilitar la recuperaci\u00f3n funcional del paciente.<\/p>\n<ol style=\"text-align: justify;\" start=\"5\">\n<li><strong> Resultados<\/strong><\/li>\n<\/ol>\n<p style=\"text-align: justify;\">A los seis meses del tratamiento, el paciente se someti\u00f3 a una evaluaci\u00f3n exhaustiva que incluy\u00f3 un examen f\u00edsico, endoscop\u00eda y estudios de imagen. Los resultados mostraron una respuesta completa al tratamiento, con remisi\u00f3n de la lesi\u00f3n en la orofaringe y una reducci\u00f3n significativa de las adenopat\u00edas cervicales. La calidad de vida del paciente mejor\u00f3 notablemente; se document\u00f3 que pudo recuperar una adecuada funci\u00f3n de degluci\u00f3n y habla.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">En las evaluaciones posteriores, no se presentaron signos de recidiva en el seguimiento, lo que sugiere un control efectivo de la enfermedad. La atenci\u00f3n integral y el manejo proactivo de los efectos secundarios contribuyeron a que el paciente pudiera reanudar sus actividades cotidianas con un nivel aceptable de confort y funcionalidad.<\/p>\n<ol style=\"text-align: justify;\" start=\"6\">\n<li><strong> Discusi\u00f3n<\/strong><\/li>\n<\/ol>\n<p style=\"text-align: justify;\">Este caso ilustra la eficacia de la combinaci\u00f3n de radioterapia IMRT y quimioterapia en el manejo del c\u00e1ncer de orofaringe en estadio III. La planificaci\u00f3n cuidadosa del tratamiento, junto con un enfoque multidisciplinario, permiti\u00f3 abordar tanto la enfermedad como sus efectos adversos. La intervenci\u00f3n oportuna de equipos de nutrici\u00f3n, rehabilitaci\u00f3n y cuidados paliativos desempe\u00f1\u00f3 un papel fundamental en la mejora de la calidad de vida del paciente durante el tratamiento.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El enfoque multidisciplinario involucr\u00f3 a onc\u00f3logos m\u00e9dicos, radioterapeutas, nutricionistas y fisioterapeutas, lo que permiti\u00f3 un manejo m\u00e1s integral del paciente. Esta colaboraci\u00f3n garantiza que se aborden las complicaciones asociadas y se optimice la recuperaci\u00f3n.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">La investigaci\u00f3n continua en el campo de la oncolog\u00eda ha permitido identificar marcadores de respuesta y pron\u00f3stico en el c\u00e1ncer de orofaringe. La asociaci\u00f3n del VPH con la incidencia de carcinoma de orofaringe ha abierto nuevas avenidas para la investigaci\u00f3n en tratamientos dirigidos y terapias inmunol\u00f3gicas, lo que puede cambiar el paradigma de manejo de esta enfermedad en el futuro.<\/p>\n<ol style=\"text-align: justify;\" start=\"7\">\n<li><strong> Conclusiones<\/strong><\/li>\n<\/ol>\n<p style=\"text-align: justify;\">La radioterapia es un componente cr\u00edtico en el tratamiento del c\u00e1ncer de orofaringe. Este caso demuestra que, mediante un enfoque multidisciplinario y una gesti\u00f3n cuidadosa de los efectos secundarios, es posible lograr respuestas terap\u00e9uticas significativas y mantener una calidad de vida aceptable para el paciente. La continua investigaci\u00f3n sobre la eficacia de nuevas t\u00e9cnicas y combinaciones terap\u00e9uticas es esencial para mejorar a\u00fan m\u00e1s los resultados en esta poblaci\u00f3n.<\/p>\n<ol style=\"text-align: justify;\" start=\"8\">\n<li><strong> Reflexiones sobre el caso<\/strong><\/li>\n<\/ol>\n<p style=\"text-align: justify;\">La experiencia del paciente presentado en este caso ilustra la importancia de un enfoque integral en el tratamiento del c\u00e1ncer de orofaringe. La colaboraci\u00f3n entre diferentes especialidades m\u00e9dicas no solo optimiza los resultados cl\u00ednicos, sino que tambi\u00e9n mejora la calidad de vida del paciente. Es fundamental que todos los profesionales involucrados en la atenci\u00f3n del paciente trabajen en conjunto, compartiendo informaci\u00f3n y recursos, para abordar la complejidad del manejo de esta enfermedad.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Adem\u00e1s, la educaci\u00f3n del paciente y su familia es crucial. Brindar informaci\u00f3n clara sobre el diagn\u00f3stico, el plan de tratamiento y los posibles efectos secundarios ayuda a preparar al paciente para lo que puede esperar durante el tratamiento. El apoyo psicol\u00f3gico tambi\u00e9n es esencial, ya que el diagn\u00f3stico de c\u00e1ncer y el proceso de tratamiento pueden generar ansiedad y estr\u00e9s significativo.<\/p>\n<ol style=\"text-align: justify;\" start=\"9\">\n<li><strong> Consideraciones futuras<\/strong><\/li>\n<\/ol>\n<p style=\"text-align: justify;\">A medida que la investigaci\u00f3n sobre el c\u00e1ncer de orofaringe avanza, es fundamental seguir explorando nuevas estrategias de tratamiento y manejo de efectos secundarios. La terapia dirigida y la inmunoterapia est\u00e1n ganando terreno en el tratamiento de tumores relacionados con el VPH, lo que podr\u00eda ofrecer nuevas esperanzas a los pacientes.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">El desarrollo de biomarcadores que permitan identificar a aquellos pacientes que probablemente responder\u00e1n mejor a tratamientos espec\u00edficos tambi\u00e9n es un \u00e1rea de creciente inter\u00e9s. La personalizaci\u00f3n del tratamiento, basada en las caracter\u00edsticas gen\u00e9ticas y moleculares de los tumores, promete mejorar los resultados y minimizar los efectos adversos.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\">Adem\u00e1s, es esencial llevar a cabo estudios a largo plazo para evaluar la calidad de vida de los sobrevivientes de c\u00e1ncer de orofaringe, ya que muchos de ellos pueden experimentar efectos residuales a largo plazo incluso despu\u00e9s de haber alcanzado la remisi\u00f3n.<\/p>\n<ol style=\"text-align: justify;\" start=\"10\">\n<li><strong> Agradecimientos<\/strong><\/li>\n<\/ol>\n<p style=\"text-align: justify;\">Queremos expresar nuestro agradecimiento a todos los miembros del equipo de atenci\u00f3n m\u00e9dica que participaron en el manejo de este paciente. Su dedicaci\u00f3n y compromiso fueron fundamentales para lograr un resultado positivo en su tratamiento. Tambi\u00e9n agradecemos al paciente por permitirnos compartir su historia y contribuir al entendimiento de la efectividad de los enfoques multidisciplinarios en el tratamiento del c\u00e1ncer de orofaringe.<\/p>\n<p style=\"text-align: justify;\"><strong>Bibliograf\u00eda<\/strong><\/p>\n<ol style=\"text-align: justify;\">\n<li>Marur S, D&#8217;Souza G, Westra WH, et al. HPV-associated head and neck cancer: a virus-related cancer epidemic. Lancet Oncol. 2017;18(11):e665-e673. doi:10.1016\/S1470-2045(17)30325-5.<\/li>\n<li>Alemany L, Saavedra O, Lloveras B, et al. Human papillomavirus DNA prevalence and type distribution in head and neck cancers: the retrovirus study. Eur J Cancer. 2015;51(14):2436-2443. doi:10.1016\/j.ejca.2015.06.141.<\/li>\n<\/ol>\n<ol style=\"text-align: justify;\" start=\"3\">\n<li>Fakhry C, Westra WH, Li S, et al. The prognostic role of human papillomavirus in oropharyngeal squamous cell carcinoma. J Clin Oncol. 2008;26(19):3148-3156. doi:10.1200\/JCO.2007.15.1913.<\/li>\n<\/ol>\n<ol style=\"text-align: justify;\" start=\"4\">\n<li>D&#8217;Souza G, Kreimer AR, Viscidi R, et al. Case-control study of human papillomavirus and oropharyngeal cancer. N Engl J Med. 2007;356(19):1944-1956. doi:10.1056\/NEJMoa065497.<\/li>\n<\/ol>\n<ol style=\"text-align: justify;\" start=\"5\">\n<li>Gillison ML, D&#8217;Souza G, Westra W, et al. Distinct risk factor profiles for human papillomavirus type 16-positive and type 16-negative head and neck cancers. J Natl Cancer Inst. 2008;100(6):407-420. doi:10.1093\/jnci\/djn025.<\/li>\n<\/ol>\n<ol style=\"text-align: justify;\" start=\"6\">\n<li>Kato T, Takahashi H, Kawakita D, et al. Prognostic significance of HPV status in patients with oropharyngeal squamous cell carcinoma. Cancer Sci. 2016;107(9):1254-1260. doi:10.1111\/cas.13017.<\/li>\n<\/ol>\n<ol style=\"text-align: justify;\" start=\"7\">\n<li>Kreimer AR, Clifford GM, Shiels MS, et al. Human papillomavirus types and head and neck cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2015;16(12):1076-1088. doi:10.1016\/S1470-2045(15)00227-9.<\/li>\n<\/ol>\n<ol style=\"text-align: justify;\" start=\"8\">\n<li>Chaturvedi AK, Engels EA, Pfeiffer RM, et al. Human papillomavirus and rising oropharyngeal cancer incidence in the United States. J Clin Oncol. 2011;29(32):4294-4301. doi:10.1200\/JCO.2011.36.4596.<\/li>\n<\/ol>\n<ol style=\"text-align: justify;\" start=\"9\">\n<li>Syrj\u00e4nen KJ. Human papillomavirus infections and tonsillar carcinoma. J Clin Pathol. 2004;57(5):449-455. doi:10.1136\/jcp.2003.014322.<\/li>\n<\/ol>\n<ol style=\"text-align: justify;\" start=\"10\">\n<li>Pannone G, Santoro A, Vescio G, et al. The role of human papillomavirus infection in the pathogenesis of oropharyngeal carcinoma. Anticancer Res. 2011;31(4):1449-1455.<\/li>\n<\/ol>\n<ol style=\"text-align: justify;\" start=\"11\">\n<li>Mork J, Lie AK, Glattre E, et al. 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