{"id":80522,"date":"2025-04-09T17:30:38","date_gmt":"2025-04-09T15:30:38","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=80522"},"modified":"2025-04-06T18:33:22","modified_gmt":"2025-04-06T16:33:22","slug":"revision-bibliografica-sobre-el-neuroblastoma-congenito","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/revision-bibliografica-sobre-el-neuroblastoma-congenito\/","title":{"rendered":"Revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica sobre el neuroblastoma cong\u00e9nito"},"content":{"rendered":"

Revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica sobre el neuroblastoma cong\u00e9nito<\/strong><\/p>\n

Autora principal: Marta Burbano Herr\u00e1iz.<\/strong><\/p>\n

Vol. XX; n\u00ba 07; 301<\/strong><\/p>\n

<\/p>\n

Literature review on congenital neuroblastoma<\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n:<\/strong> 4 de marzo de 2025<\/p>\n

Fecha de aceptaci\u00f3n:<\/strong> 3 de abril de 2025<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XX. N\u00famero 07 Primera quincena de abril de 2025 \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XX; n\u00ba 07; 301<\/p>\n

Autores:<\/strong><\/h2>\n

Marta Burbano Herr\u00e1iz, Amaia Arrizabalaga Solano, Ana Aldaz Acin, In\u00e9s Gim\u00e9nez Andreu, Clara Camprub\u00ed Polo, Pablo Oteo Manjavacas. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, Espa\u00f1a.<\/p>\n

Resumen<\/strong><\/h2>\n

El c\u00e1ncer pedi\u00e1trico, aunque infrecuente, es la principal causa de muerte asociada a enfermedad en ni\u00f1os. El neuroblastoma es el tumor neonatal m\u00e1s frecuente, suponiendo m\u00e1s de la mitad de los tumores en este periodo. Estos tumores provienen de c\u00e9lulas de la cresta neural y se pueden hallar en cualquier lugar a lo largo de la cadena simp\u00e1tica. Este tumor se caracteriza por su amplia variabilidad tanto en expresi\u00f3n cl\u00ednica como en pron\u00f3stico. No obstante, la forma m\u00e1s com\u00fan de manifestaci\u00f3n es la afectaci\u00f3n de la gl\u00e1ndula suprarrenal, present\u00e1ndose como una masa indolora abdominal. Muchos de estos tumores secretan catecolaminas urinarias y su determinaci\u00f3n puede ser \u00fatil a la hora del diagn\u00f3stico.<\/p>\n

El pron\u00f3stico var\u00eda ampliamente en funci\u00f3n de las caracter\u00edsticas tumorales pudiendo tener desde un pron\u00f3stico excelente en aquellos que regresan de forma espont\u00e1nea hasta un pron\u00f3stico infausto en aquellos tumores de alto riesgo. Las variables m\u00e1s importantes para el pron\u00f3stico son la edad del paciente en el momento del diagn\u00f3stico, el estadio tumoral, la ploid\u00eda tumoral y la amplificaci\u00f3n del MYCN. El neuroblastoma neonatal, en l\u00edneas generales, suele tener un pron\u00f3stico excelente. La terapia se individualiza en funci\u00f3n de la estratificaci\u00f3n de riesgo del neuroblastoma y est\u00e1 basada en cirug\u00eda, quimioterapia y radiaci\u00f3n, aunque existe la posibilidad de realizar seguimiento expectante en un determinado grupo de pacientes.<\/p>\n

Palabras clave<\/strong><\/h2>\n

neuroblastoma, c\u00e1ncer pedi\u00e1trico, tumor neonatal, masa mediast\u00ednica, neuroblastoma cong\u00e9nito<\/p>\n

Abstract<\/strong><\/h2>\n

Pediatric cancer, although rare, is the leading cause of death associated with disease in children. Neuroblastoma is the most frequent neonatal tumor, accounting more than half of the tumors in this period. These tumors originate from the neural crest cells and can be found anywhere along the sympathetic chain. This tumor is characterized by its wide variability both in clinical expression and prognosis. However, the most common form of presentation is as a painless abdominal mass. Many of these tumors secrete urinary catecholamines and their determination can be useful for diagnosis.<\/p>\n

Prognosis varies widely depending on the tumor\u2019s characteristics, from an excellent prognosis in those who return spontaneously to an utterly poor prognosis in the high-risk tumors. The most important features for prognosis are: the age of the patient at the time of diagnosis, the tumor stage, tumor ploidia and MYCN amplification. Neonatal neuroblastoma has generally an excellent prognosis. Therapy is individualized based on the risk stratification of neuroblastoma and it\u2019s based on surgery, chemotherapy and radiation, although the possibility of expectant follow-up in a certain group of patients exists.<\/p>\n

Keywords<\/strong><\/h2>\n

neuroblastoma, pediatric cancer, neonatal tumor, mediastinal mass, congenital neuroblastoma<\/p>\n

INTRODUCCI\u00d3N:<\/p>\n

El c\u00e1ncer en la infancia, especialmente en el periodo neonatal es un espectro de enfermedad extremadamente raro. Sin embargo, m\u00e1s de 14,500 ni\u00f1os en Estados Unidos (desde el nacimiento hasta los 19 a\u00f1os) son diagnosticados de c\u00e1ncer cada a\u00f1o, siendo esta la principal causa de muerte asociada a enfermedad en los ni\u00f1os (1\u20135).
\nAlgunas de estas neoplasias se presentan desde el nacimiento, como por ejemplo la leucemia cong\u00e9nita, el neuroblastoma y los teratomas. Entre ellos, el neuroblastoma (NB) es el tumor s\u00f3lido extracraneal m\u00e1s frecuente en edad infantil, suponiendo cerca del 8% de las neoplasias malignas en pediatr\u00eda y hasta el 15% de las muertes pedi\u00e1tricas por c\u00e1ncer, siendo el tumor embrionario con mejor supervivencia relativa a los cinco a\u00f1os (1,6\u20139).
\nSin embargo, la distribuci\u00f3n de neoplasias var\u00eda cuando lo estratificamos por edad. En aquellos ni\u00f1os menores de 1 a\u00f1o el NB es la neoplasia m\u00e1s frecuente suponiendo hasta un 50% de los c\u00e1nceres neonatales, seguido por la leucemia, tumores renales, sarcomas, tumores del sistema nervioso central y hep\u00e1ticos (10\u201313).
\nLa edad de presentaci\u00f3n m\u00e1s frecuente es entre los 18 y 22 meses, siendo la mayor\u00eda de los casos diagnosticados antes de los 5 a\u00f1os y diagnostic\u00e1ndose hasta el 98% antes de los 10. El 30% de los casos se diagnostican en el primer d\u00eda de vida y otro 20% en la primera semana. No obstante, el NB cong\u00e9nito representa una proporci\u00f3n muy peque\u00f1a en comparaci\u00f3n con el total de pacientes con NB, constituyendo menos del 4% (12,14\u201316).
\nAunque casi todos los c\u00e1nceres infantiles pueden ocurrir en el feto y el neonato, com\u00fanmente presentan distinto comportamiento, dando lugar a diferencias en el diagn\u00f3stico y manejo terap\u00e9utico donde normalmente es necesario un equipo multidisciplinar (2).
\nA pesar de haber mejorado la supervivencia, hasta un 36% de los pacientes presentan enfermedad metast\u00e1sica estratificada de alto riesgo dif\u00edcil de curar. Es por ello que, de forma global, en este grupo la supervivencia est\u00e1 por debajo del 40-50% a pesar del tratamiento combinado con quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia y cirug\u00eda agresiva (7,17).<\/p>\n

DESARROLLO:<\/p>\n

El neuroblastoma es un tumor embrionario neuroendrocrino del sistema nervioso simp\u00e1tico derivado de la cresta neural capaz de liberar p\u00e9ptidos reguladores como catecolaminas (6,18).
\nEpidemiol\u00f3gicamente, se han demostrado diferencias \u00e9tnicas en la incidencia del neuroblastoma: aunque el neuroblastoma es m\u00e1s prevalente en ni\u00f1os de Europa y Am\u00e9rica, los ni\u00f1os afroamericanos tienden a presentar NB de alto riesgo con una supervivencia general peor (7).
\nAs\u00ed mismo, el NB es m\u00e1s frecuente en varones que en mujeres (8,5 por mill\u00f3n en los primeros frente a 7,6 por mill\u00f3n en mujeres) siendo la edad de presentaci\u00f3n m\u00e1s frecuente entre los 18 y 22 meses. Aquellos con predisposici\u00f3n hereditaria suelen presentarse a edades m\u00e1s tempranas, estando la media en 9 meses (3,10,14,19,20).
\nAunque la mayor\u00eda de los pacientes con NB tienen dicha enfermedad de forma espor\u00e1dica, se ha visto un aumento de la incidencia en ciertos s\u00edndromes como la Neurofibromatosis tipo 1, el s\u00edndrome de Beckwith-Wiedeman, la enfermedad de Hirschsprung o el s\u00edndrome de DiGeorge (10,21,22).
\nSe han descrito factores ambientales y enfermedades que podr\u00edan contribuir al desarrollo del NB entre las que destacan el consumo de alcohol, drogas o f\u00e1rmacos durante el embarazo. Sin embargo se necesitan estudios con mayor evidencia para confirmar esta hip\u00f3tesis (21,23).<\/p>\n

ETIOLOG\u00cdA Y PATOGENIA:<\/p>\n

El NB se origina en las c\u00e9lulas precursoras de la estirpe simpaticoadrenal que derivan de la cresta neural. Es, por tanto, un c\u00e1ncer que proviene del sistema nervioso simp\u00e1tico perif\u00e9rico que generalmente se encuentra situado en la m\u00e9dula suprarrenal, pero puede encontrarse en los ganglios simp\u00e1ticos ubicados en el cuello, t\u00f3rax, abdomen, pelvis e incluso en la piel (8,12,14,24).
\nHistol\u00f3gicamente, el NB est\u00e1 formado por dos tipos de c\u00e9lulas: las c\u00e9lulas ganglionares neurobl\u00e1sticas y las c\u00e9lulas estromales reactivas de Schwann. Los estudios indican que es probable que las mutaciones de iniciaci\u00f3n ocurran durante el desarrollo de la cresta neural conduciendo a una parada en el desarrollo. De hecho, la mayor\u00eda de tumores de la primera infancia est\u00e1n compuestos por tejido embrionario o fetal persistente, sugiriendo un fallo en la maduraci\u00f3n o citodiferenciaci\u00f3n durante el periodo intrauterino o postnatal que puede ser temporal (10,11,25,27).
\nEsto se ve reforzado por el hecho de que durante el desarrollo de la gl\u00e1ndula suprarrenal del feto, esta pasa por etapas en las que se hace indistinguible el desarrollo normal de un neuroblastoma in situ (26).
\nEl desarrollo de la cresta neural es un proceso estrictamente regulado de expresi\u00f3n coordinada de factores proliferativos y de diferenciaci\u00f3n. Las v\u00edas que promueven la proliferaci\u00f3n (NGF \/ STAT3, c-MYC \/ ID3) y la diferenciaci\u00f3n (BMP, FoxD3, Phox2b) tienen una desregulaci\u00f3n bien documentada en el NB debido a alteraciones gen\u00e9ticas, epigen\u00e9ticas o qu\u00edmicas, lo que conduce a la iniciaci\u00f3n del tumor. No obstante, las v\u00edas y g\u00e9nesis exactas de este tumor todav\u00eda permanecen desconocidas (25,27).<\/p>\n

GEN\u00c9TICA:<\/p>\n

La gen\u00e9tica tumoral es especialmente importante en el NB a la hora de predecir la progresi\u00f3n tumoral, el pron\u00f3stico y la respuesta al tratamiento. Es por ello que es importante determinarla en el momento del diagn\u00f3stico. Los factores gen\u00f3micos y biol\u00f3gicos discriminatorios m\u00e1s importantes son la ploid\u00eda del ADN, la amplificaci\u00f3n del MYCN, los polimorfismos gen\u00e9ticos y las alteraciones cromos\u00f3micas segmentarias recurrentes espec\u00edficas (12,17,18).
\nSon m\u00e1s agresivos aquellos tumores con sobreexpresi\u00f3n del MYCN (presente en cerca del 20% de los tumores), deleciones de 1p, 6q y 11q y ganancia de 17q. De todas las m\u00faltiples mol\u00e9culas relacionadas con el comportamiento del NB, la amplificaci\u00f3n y\/o sobreexpresi\u00f3n del protooncogen MYCN supone el mayor indicador de malignidad y resistencia al tratamiento mientras que la presencia de una alteraci\u00f3n cromos\u00f3mica segmentaria es el predictor m\u00e1s confiable de reca\u00edda (7,9,14,19).
\nLos pacientes mayores de 1 a\u00f1o de edad con estadio avanzado y enfermedad r\u00e1pidamente progresiva generalmente tienen un cariotipo de ADN casi diploide o casi tetraploide y muestran variaciones recurrentes del n\u00famero de copias cromos\u00f3micas segmentarias entre las que se incluyen p\u00e9rdidas al\u00e9licas de 1p, 3p, 4p, 6q, 11q y 14q y ganancias de 1q, 2p y 17q. De estos, la ganancia de 17q es la m\u00e1s com\u00fan y se ha detectado en m\u00e1s de la mitad de los casos de NB. Los pacientes con NB menores de 1 a\u00f1o con enfermedad localizada y un pron\u00f3stico muy bueno generalmente tienen un cariotipo hiperdiploide o casi triploide causado por disfunci\u00f3n mit\u00f3tica (18,19,27,28).
\nEl protooncog\u00e9n TRK se presenta en el 94% de los NB en pacientes menores de 1 a\u00f1o y est\u00e1 inversamente relacionado con la amplificaci\u00f3n del MYCN. Se expresa mediante un receptor de prote\u00edna de alta afinidad para el factor de crecimiento de la neurotrofina (NGF) que estimula el crecimiento y diferenciaci\u00f3n de las c\u00e9lulas derivadas de la cresta neural. Un alto nivel de expresi\u00f3n de TRK-A se asocia con una tasa de supervivencia a los 5 a\u00f1os del 86% frente al 14% en pacientes con bajo nivel de expresi\u00f3n del mismo. Por otra parte, la expresi\u00f3n de TRK-B est\u00e1 asociada a un mal pron\u00f3stico (18,29,30).
\nUna mutaci\u00f3n de la l\u00ednea germinal en el oncog\u00e9n ALK representa alrededor del 2% de todos los casos de NB y se asocia al NB familiar (estando presente en m\u00e1s de un 50% de ellos). Tanto la amplificaci\u00f3n del MYCN como del ALK est\u00e1n asociadas con un fenotipo tumoral agresivo y un mal pron\u00f3stico. Adem\u00e1s del ALK, tambi\u00e9n se ha documentado la presencia del Phox2b en el NB hereditario. El NB familiar a menudo presenta caracter\u00edsticas cl\u00ednicas extremas, como la edad m\u00e1s joven en el momento del diagn\u00f3stico, tumores suprarrenales bilaterales y NB primario multifocal. Adem\u00e1s, estos casos a veces ocurren conjuntamente con otros trastornos de los tejidos derivados de la cresta neural, como el s\u00edndrome de hipoventilaci\u00f3n central cong\u00e9nita y la enfermedad de Hirschsprung (3,7,9,18).
\nOtras mutaciones en la l\u00ednea germinal que est\u00e1n relacionadas con otros tipos de c\u00e1ncer como el TP53, NF1, BRCA1\/2, NRAS, APC y PTPN11 pueden predisponer al NB (19).<\/p>\n

CL\u00cdNICA:<\/p>\n

Los pacientes con NB pueden mostrar diferentes caracter\u00edsticas cl\u00ednicas, biol\u00f3gicas y de pron\u00f3stico de acuerdo con la ubicaci\u00f3n del tumor primario. Dependiendo de la localizaci\u00f3n, edad de presentaci\u00f3n y estadio de la enfermedad, esta se presentar\u00e1 de una forma u otra. Entre los pacientes con NB, la localizaci\u00f3n del tumor primario m\u00e1s com\u00fan es la suprarrenal (47%), seguido de abdominal \/ retroperitoneal (24%), tor\u00e1cico (15%), p\u00e9lvico (3%) y cuello (3%) (8,10,13,20).
\nDado que la localizaci\u00f3n m\u00e1s frecuente es en la gl\u00e1ndula suprarrenal, la forma m\u00e1s com\u00fan de presentaci\u00f3n es como una masa indolora a nivel abdominal con elevaci\u00f3n de catecolaminas urinarias. De forma adicional puede acompa\u00f1arse de dolor y distensi\u00f3n abdominal (15,16,21,22).
\nEn otras localizaciones, cuando se presentan s\u00edntomas, estos est\u00e1n relacionados con el efecto masa que produce el tumor, as\u00ed como secuelas de la enfermedad metast\u00e1sica o s\u00edndromes paraneopl\u00e1sicos (10,17,19).
\nLos s\u00edntomas relacionados con el efecto masa pueden incluir compresi\u00f3n de la v\u00eda a\u00e9rea, grandes vasos u otros \u00f3rganos adyacentes. El NB de cualquier localizaci\u00f3n es propenso a afectar las ra\u00edces nerviosas debido a la localizaci\u00f3n paraespinal de los ganglios simp\u00e1ticos, as\u00ed como afectaci\u00f3n medular cursando con paraplejia y signos neurol\u00f3gicos. Tumores en el cuello presentan frecuentemente el s\u00edndrome de Horner, mientras que tumores tor\u00e1cicos en el mediastino posterior o ganglios paraespinales pueden presentarse con cl\u00ednica de dificultad respiratoria o disfagia. Tumores p\u00e9lvicos pueden causar s\u00edntomas neurol\u00f3gicos como disfunci\u00f3n vesical, estre\u00f1imiento o dolor y debilidad en las extremidades inferiores (9,11,12,19).
\nDe la misma forma, la cl\u00ednica puede ser muy heterog\u00e9nea en funci\u00f3n de la diseminaci\u00f3n, desde pacientes con sintomatolog\u00eda local hasta manifestaciones cl\u00ednicas sist\u00e9micas. Un 50% de los pacientes presentan met\u00e1stasis al diagn\u00f3stico, refiriendo s\u00edntomas sist\u00e9micos como la p\u00e9rdida de peso, fiebre y fatiga. Estos s\u00edntomas indican afectaci\u00f3n de la m\u00e9dula \u00f3sea, hueso, piel, h\u00edgado y ganglios linf\u00e1ticos siendo \u00e9stos los lugares m\u00e1s frecuentes de diseminaci\u00f3n (9,12,17,18,20).
\nEl sistema nervioso central y los pulmones son lugares poco frecuentes de met\u00e1stasis, estando afectados en menos del 5% de los pacientes al diagn\u00f3stico. La infiltraci\u00f3n de la m\u00e9dula \u00f3sea (presente en un 80% de los pacientes con enfermedad diseminada), puede manifestarse como anemia y trombocitopenia (9,19).
\nEn los neonatos, las lesiones metast\u00e1sicas son frecuentes y a menudo no es posible identificar el tumor primario. Estos ni\u00f1os pueden presentar n\u00f3dulos subcut\u00e1neos azulados (indistinguibles de los n\u00f3dulos de la leucemia cong\u00e9nita) y extensa hepatomegalia (conocida como s\u00edndrome de Pepper) con n\u00f3dulos tumorales que puede causar distr\u00e9s respiratorio secundario a la distensi\u00f3n abdominal (12,20,21,26).
\nLas met\u00e1stasis en huesos, cr\u00e1neo y \u00f3rbita (que se presentan como equimosis periorbitaria conocidas como \u201cojos de mapache\u201d) son raras en el neonato. Los ni\u00f1os con afectaci\u00f3n \u00f3sea pueden presentar mucho dolor, cojera e irritabilidad (s\u00edndrome de Hutchinson). Raramente el NB neonatal cursa con met\u00e1stasis en la placenta produciendo insuficiencia placentaria o hidrops fetal. El NB no es la \u00fanica neoplasia que puede metastatizar en la placenta puesto que se ha visto que la leucemia y los nevus pigmentados gigantes cong\u00e9nitos tambi\u00e9n pueden hacerlo. Otro territorio menos com\u00fan de met\u00e1stasis es el cord\u00f3n umbilical que puede causar muerte fetal por oclusi\u00f3n del mismo (10,11,19-21,26).
\nEl s\u00edndrome opsoclono-mioclono (OMS) es una manifestaci\u00f3n paraneopl\u00e1sica inmunomediada poco frecuente del NB que com\u00fanmente persiste despu\u00e9s de la curaci\u00f3n de la enfermedad. Se caracteriza por movimientos oculares espont\u00e1neos en todas direcciones, mioclonias y ocasionalmente ataxia u otros signos cerebelosos. Un ni\u00f1o que presente estas manifestaciones, incluso sin signos evidentes de malignidad, deber\u00eda ser evaluado de NB ya que se ha diagnosticado en un 50-80% de pacientes con OMS. No obstante, solo est\u00e1 presente en un 2-3% de ni\u00f1os con NB. Esta manifestaci\u00f3n suele estar asociada a tumores primarios peque\u00f1os con un pron\u00f3stico favorable. Se piensa que estos s\u00edntomas neurol\u00f3gicos podr\u00edan ser atribuidos a anticuerpos anti-neuronales con reacci\u00f3n cruzada con el cerebelo (3,11,18,19).
\nOtro s\u00edndrome paraneopl\u00e1sico es la diarrea secundaria a la liberaci\u00f3n del p\u00e9ptido intestinal vasoactivo, que disminuye al eliminar el NB (S\u00edndrome de Kerner-Morrison) (8,19,20,31).
\nM\u00e1s del 90% de los ni\u00f1os tendr\u00e1n elevaci\u00f3n de la excreci\u00f3n urinaria de metabolitos de catecolaminas. Esta secreci\u00f3n puede manifestarse como enrojecimiento, taquicardia o hipertensi\u00f3n arterial (1,11,18).
\nDe igual manera, se ha descrito un s\u00edndrome presente en varias mujeres cuyos hijos fueron diagnosticados de NB neonatal. Estas madres presentaban sudoraci\u00f3n, palidez, cefaleas, palpitaciones, hipertensi\u00f3n y hormigueo en las manos y los pies en el \u00faltimo trimestre de embarazo que cedieron al dar a luz a los hijos afectos. Los autores del estudio donde se observ\u00f3 dicho s\u00edndrome postularon que estos s\u00edntomas se deb\u00edan a la liberaci\u00f3n a sangre materna de las catecolaminas producidas por el tumor. As\u00ed mismo, a causa de esta misma liberaci\u00f3n se ha descrito preeclampsia materna. No obstante, estas madres presentaron niveles de catecolaminas y metabolitos en orina normales (12,26,34).<\/p>\n

DIAGN\u00d3STICO:<\/p>\n

Cuando se sospecha un NB se debe realizar una minuciosa historia cl\u00ednica y examen f\u00edsico, as\u00ed como una variedad de pruebas de laboratorio, estudios de imagen y otras exploraciones complementarias para confirmar el diagn\u00f3stico y estadio (19,21).<\/p>\n

1. ESTUDIOS LABORATORIO
\nInicialmente se debe solicitar un hemograma completo, analizando tambi\u00e9n el tiempo de protrombina y el tiempo de tromboplastina parcial activada, \u00e1cido \u00farico, electrolitos, creatinina, pruebas de funci\u00f3n hep\u00e1tica, enolasa neuronal espec\u00edfica (NSE), ferritina y lactato deshidrogenasa (LDH). Estas tres \u00faltimas indican una menor supervivencia cuando se elevan, sin embargo, no son espec\u00edficas del NB (18,19,21,22,29).
\nTambi\u00e9n deber\u00edan cuantificarse el \u00e1cido vanililmand\u00e9lico (VMA), el \u00e1cido homovan\u00edlico (HVA) y los niveles de dopamina (DA) en orina. Las catecolaminas y sus metabolitos se encuentran elevados en el 90% de los ni\u00f1os con NB. La normetadrenalina, metadrenalina y metoxitiramina, tanto libres en plasma como su concentraci\u00f3n total pueden cuantificarse en suero si existe imposibilidad de recolectar la orina en un ni\u00f1o peque\u00f1o. Niveles de VMA y cocientes VMA\/HVA bajos o altos niveles de DA\/VMA y DA\/HVA est\u00e1n asociados con NB agresivos (17,18,22,31).
\nLos niveles s\u00e9ricos de NSE y urinarios de VMA y HVA descienden cuando se reseca quir\u00fargicamente el tumor por lo que pueden ser \u00fatiles en el seguimiento de una reca\u00edda o progresi\u00f3n tumoral (29).
\nNo obstante, estos hallazgos parecen poco \u00fatiles a la hora del diagn\u00f3stico del NB neonatal puesto que las catecolaminas en este subgrupo de pacientes solo se encuentran elevadas en un 20-50% (15,16,22).<\/p>\n

2. ESTUDIOS DE IMAGEN
\nSe necesitan amplios estudios de imagen tanto para la clasificaci\u00f3n de riesgo como para la planificaci\u00f3n quir\u00fargica (19).
\nLa obtenci\u00f3n de im\u00e1genes para el diagn\u00f3stico del NB depende de la presentaci\u00f3n cl\u00ednica inicial. Por ejemplo, en el estudio de una masa abdominal palpable, la radiograf\u00eda de abdomen o la ecograf\u00eda pueden resultar de utilidad. Aunque las radiograf\u00edas suelen ser inespec\u00edficas pueden mostrar una tumoraci\u00f3n de tejido blando o efecto masa en el intestino, incluso remodelaci\u00f3n \u00f3sea. Ocasionalmente, las radiograf\u00edas de extremidades pueden identificar met\u00e1stasis, apareciendo como una lesi\u00f3n l\u00edtica agresiva que conlleva la b\u00fasqueda de un tumor primario. De la misma forma, es frecuente observar calcificaciones en la propia masa (10,13,21).
\nUn reci\u00e9n nacido con sospecha de NB cong\u00e9nito debe ser evaluado con radiograf\u00edas de abdomen, t\u00f3rax o regi\u00f3n cervical en dependencia de la localizaci\u00f3n tumoral (22).<\/p>\n

2.1. ECOGRAF\u00cdA
\nLa principal utilidad del ultrasonido es determinar si una masa realmente est\u00e1 presente y en caso de que lo est\u00e9, el \u00f3rgano de origen de esta. Sin embargo, es insuficiente para valorar todos los factores de riesgo determinados por imagen, establecer la terapia o evaluar la respuesta. Su gran ventaja radica en ser una v\u00eda accesible sin necesitar sedaci\u00f3n para confirmar la presencia y localizaci\u00f3n tumoral. Otra gran utilidad es la posibilidad de hacer un diagn\u00f3stico prenatal, el cual mejora notablemente el pron\u00f3stico, especialmente porque muchos NB diagnosticados prenatalmente se resuelven de forma espont\u00e1nea antes del nacimiento (10,13,19).<\/p>\n

2.2. GAMMAGRAF\u00cdA
\nLa imagen funcional con gammagraf\u00eda nuclear desempe\u00f1a un papel fundamental en el manejo del NB, especialmente en la detecci\u00f3n de la enfermedad metast\u00e1sica. El I-123 metaiodobencilguanidina (I-123 MIBG) tiene una alta sensibilidad y especificidad para la enfermedad \u00e1vida por dicho marcador. Se trata de una mol\u00e9cula radiomarcada de estructura similar a la noradrenalina (NA) que es absorbida por el transportador de NA presente en el 90% de los NB. Solo un peque\u00f1o porcentaje de tumores neurobl\u00e1sticos no capta MIBG debido a la baja expresi\u00f3n del transportador. La principal limitaci\u00f3n que presenta esta t\u00e9cnica de imagen es la baja resoluci\u00f3n espacial (12,18,19,33).<\/p>\n

2.3. TOMOGRAF\u00cdA
\nLa tomograf\u00eda computarizada por emisi\u00f3n de fot\u00f3n \u00fanico (SPECT) y la fusi\u00f3n con tomograf\u00eda computarizada (TC) proporcionan una resoluci\u00f3n espacial mejorada y localizan mejor la captaci\u00f3n anormal de MIBG. Existen m\u00faltiples sistemas de puntuaci\u00f3n semicuantitativa para la captaci\u00f3n de MIBG en el NB que est\u00e1n asociados con el pron\u00f3stico de la enfermedad (10,19,33).
\nLas im\u00e1genes con tomograf\u00eda por emisi\u00f3n de positrones con fluorodesoxiglucosa 18-F (PET FDG) ocasionalmente pueden emplearse en el estudio del NB, sin embargo, su contribuci\u00f3n no se ha definido completamente. El PET FDG tiene una resoluci\u00f3n espacial m\u00e1s alta que el MIBG I-123, que podr\u00eda tener valor en la detecci\u00f3n de peque\u00f1as lesiones o aquellos tumores que no presentan avidez por el MIBG. Estudios previos han demostrado que el PET FDG puede ser superior al MIBG en lesiones de tejido blando y estadio 1 y 2 de INSS, mientras que MIBG es superior para detectar lesiones \u00f3seas y craneales. Nuevos radiotrazadores est\u00e1n siendo investigados para el estudio del NB como el galio-68 (10,19,33).
\nDado que la evaluaci\u00f3n de la respuesta al tratamiento se basa en criterios de tama\u00f1o, la TC de correcci\u00f3n de atenuaci\u00f3n y localizaci\u00f3n que se realiza como parte de los ex\u00e1menes de imagen funcional son inadecuadas para caracterizar completamente la respuesta al tratamiento por lo que una TC o resonancia magn\u00e9tica (RM) con contraste de calidad diagnostica a\u00fan ser\u00eda necesaria. A la hora de solicitar estas pruebas se deber\u00eda incluir tanto la zona del tumor primario como el t\u00f3rax, abdomen y pelvis para comprobar que no haya diseminaci\u00f3n linf\u00e1tica o a distancia (10,19,33).
\nLa TC tiene ventajas de accesibilidad y rapidez y se considera la mejor modalidad para evaluar el efecto tor\u00e1cico sobre la tr\u00e1quea y detectar met\u00e1stasis en el par\u00e9nquima pulmonar. En esta prueba, el NB com\u00fanmente se realza y muestra calcificaciones (presentes hasta en un 80-90% de ellos). \u00c1reas hipodensas en el seno del tumor pueden significar necrosis intratumoral (10).<\/p>\n

2.4. RESONANCIA MAGN\u00c9TICA
\nSe prefiere el empleo de la RM dado que no emplea radiaciones ionizantes y puede proporcionar im\u00e1genes de mayor calidad. Tiene como ventaja la mejor resoluci\u00f3n para las partes blandas y por lo tanto es especialmente \u00fatil para evaluar el canal espinal. Sin embargo, sus principales desventajas son la necesidad de sedaci\u00f3n o anestesia en ni\u00f1os peque\u00f1os para evitar el artefacto por el movimiento, as\u00ed como su limitaci\u00f3n a la hora de detectar peque\u00f1os dep\u00f3sitos de calcio. Las caracter\u00edsticas de este tumor en la RM son equivalentes a los patrones de neoplasia maligna abdominal s\u00f3lida: tienen una se\u00f1al heterog\u00e9nea intermedia o hipointensa en las im\u00e1genes ponderadas en T1 y una se\u00f1al hiperintensa heterog\u00e9nea en las im\u00e1genes ponderadas en T2, as\u00ed como restricci\u00f3n de la difusi\u00f3n dada su alta celularidad. Estudios recientes han sugerido que las im\u00e1genes ponderadas por difusi\u00f3n podr\u00edan distinguir entre los tipos de tumores neurobl\u00e1sticos (10,19,34).
\nLa RM permite una mayor diferenciaci\u00f3n entre masas s\u00f3lidas y qu\u00edsticas, as\u00ed como una mejor detecci\u00f3n de grasa microsc\u00f3pica, hemorragias y contenido fibroso en las lesiones. Tambi\u00e9n permite delimitar mejor lesiones vasculares, celularidad y arquitectura celular mediante secuencias din\u00e1micas y con contraste. Como resultado, esto ofrece m\u00e1s especificidad diagn\u00f3stica dando lugar a un mejor manejo cl\u00ednico, planificaci\u00f3n quir\u00fargica y prevenci\u00f3n de procedimientos diagn\u00f3sticos innecesarios (34).<\/p>\n

3. ESTUDIOS HISTOL\u00d3GICOS<\/p>\n

El diagn\u00f3stico definitivo del NB se realiza mediante biopsia del tumor primario o de las lesiones metast\u00e1sicas. Esta prueba proporciona valiosa informaci\u00f3n acerca del pron\u00f3stico de la enfermedad. Las biopsias de m\u00e9dula \u00f3sea pueden ser necesarias para completar el estadiaje tumoral, empleando inmunohistoqu\u00edmica para aumentar la sensibilidad de detecci\u00f3n tumoral (19,31).
\nLos tumores neurobl\u00e1sticos tienen un amplio espectro de maduraci\u00f3n celular y pueden ser clasificados en 3 categor\u00edas: el neuroblastoma, el ganglioneuroblastoma y el ganglioneuroma basados en la cantidad de estroma Schwanniano positivo para S100 y la diferenciaci\u00f3n de las c\u00e9lulas ganglionares (20,35).
\nLa lesi\u00f3n histol\u00f3gica del NB se compone por dos tipos de c\u00e9lulas: las c\u00e9lulas ganglionares neurobl\u00e1sticas y las c\u00e9lulas estromales reactivas de Schwann. Estas c\u00e9lulas ganglionares se caracterizan por ser peque\u00f1as c\u00e9lulas redondeadas, uniformes, con escaso citoplasma, gr\u00e1nulos neurosecretores unidos a la membrana, conjuntos de microt\u00fabulos paralelos, cromatina en sal y pimienta y que puede diferenciarse de otros tumores como el sarcoma de Ewing, otros sarcomas, el linfoma y el tumor de Wilms mediante tinciones inmunohistoqu\u00edmicas (como, por ejemplo, con la positividad para la prote\u00edna S100, para el PGP9.5 o la enolasa neuronal espec\u00edfica). El uso de PGP9.5 es especialmente \u00fatil en el NB no diferenciado y en la estadificaci\u00f3n de biopsias de m\u00e9dula \u00f3sea (10,20,25,35,36).<\/p>\n

4. ESTUDIOS MOLECULARES<\/p>\n

Cualquier tumor diagnosticado en el periodo perinatal deber\u00eda obligar a pensar en una predisposici\u00f3n gen\u00e9tica. De hecho, si se diagnostica un s\u00edndrome que predispone al c\u00e1ncer, los padres del ni\u00f1o afecto deber\u00edan ser estudiados tambi\u00e9n (2).
\nAdem\u00e1s, la gen\u00e9tica tumoral es imprescindible a la hora de abordar un NB tanto para establecer el pron\u00f3stico como para evaluar el tratamiento m\u00e1s indicado. Por ello, se han de hacer estudios moleculares en el momento del diagn\u00f3stico. La amplificaci\u00f3n MYCN supone un importante marcador de agresividad y mal pron\u00f3stico. Esta amplificaci\u00f3n suele medirse mediante t\u00e9cnicas de hibridaci\u00f3n in situ con fluorescencia (FISH) (12,19).
\nLa ploid\u00eda celular tambi\u00e9n es un importante marcador pron\u00f3stico siendo la triploid\u00eda o hiperdiploid\u00eda factores de mejor pron\u00f3stico que la diploid\u00eda. Esto es medido mediante citometr\u00eda de flujo. Las alteraciones del n\u00famero de copias de segmentos cromos\u00f3micos pueden ser medidos mediante t\u00e9cnicas de hibridaci\u00f3n. A su vez, las mutaciones que se relacionan espec\u00edficamente con el NB pueden ser estudiadas con t\u00e9cnicas de secuenciaci\u00f3n (19).<\/p>\n

DIAGN\u00d3STICO PRENATAL: El NB perinatal suele hallarse como una masa suprarrenal en controles ecogr\u00e1ficos prenatales. La ecograf\u00eda del tercer trimestre tiene m\u00faltiples indicaciones entre las que se incluye la estimaci\u00f3n del peso fetal, controlar el crecimiento fetal, determinar la presentaci\u00f3n, el perfil biof\u00edsico y la localizaci\u00f3n placentaria. El incremento de la utilizaci\u00f3n de esta t\u00e9cnica parece ser la responsable en el aumento de la detecci\u00f3n de tumores fetales, en especial del NB. Otros tumores diagnosticados prenatalmente incluyen el nefroma mesobl\u00e1stico y el teratoma sacrococc\u00edgeo (11,12,16,31).
\nLa mayor\u00eda de los NB cong\u00e9nitos se alojan en las suprarrenales, y el estudio de estas se puede hacer a partir de la semana 26 de gestaci\u00f3n. Una masa suprarrenal, especialmente si est\u00e1 asociada a hepatomegalia, es altamente sugestiva de NB. Suele presentarse como una masa encapsulada, pudiendo desplazar inferiormente al ri\u00f1\u00f3n, pero preservando su morfolog\u00eda. No obstante, se ha de hacer un diagn\u00f3stico diferencial que abarca desde procesos benignos (como la hemorragia adrenal) hasta malignos (como el carcinoma adrenocortical). Abscesos adrenales y quistes renales, hidronefrosis o malformaciones deber\u00edan ser incluidas tambi\u00e9n en el diagn\u00f3stico diferencial. De la misma forma, una masa hep\u00e1tica vista por ecograf\u00eda obliga a examinar de forma detallada regiones de la cresta neural, especialmente la regi\u00f3n renal y suprarrenal (15,22,26,31).
\nSi afecta a los ganglios simp\u00e1ticos la masa puede observarse en t\u00f3rax, regi\u00f3n cervical u otras localizaciones menos frecuentes. Lesiones cervicales suelen comprometer la v\u00eda a\u00e9rea fetal (15,22,26).
\nCon las mejoras en la t\u00e9cnica de obtenci\u00f3n de im\u00e1genes con RM se puede obtener una caracterizaci\u00f3n anat\u00f3mica detallada del tama\u00f1o del tumor y su diseminaci\u00f3n (2,16).
\nEl empleo de ecograf\u00edas en serie para monitorizar el movimiento en pacientes con afectaci\u00f3n de la m\u00e9dula espinal puede ser interesante a la hora de adelantar el parto y comenzar con el tratamiento espec\u00edfico antes de que se produzca un da\u00f1o neurol\u00f3gico irreversible (16).
\nEl diagn\u00f3stico prenatal de un proceso neopl\u00e1sico puede ayudar a los padres a afrontar la etapa postnatal, as\u00ed como saber qu\u00e9 esperar en ese momento. No obstante, hay que saber que tambi\u00e9n supone una noticia devastadora que puede cursar con s\u00edntomas depresivos, de culpabilidad y ansiedad. Por otro lado, para el equipo m\u00e9dico supone una ventaja puesto que pueden estar preparados para llevar a cabo una intervenci\u00f3n urgente en los casos que sea necesario (2,22).<\/p>\n

SCREENING:<\/p>\n

Aproximadamente el 90% de los ni\u00f1os con NB tienen aumento de catecolaminas urinarias y estas pueden ser medidas cuantitativamente para hacer un screening de la enfermedad. De hecho, en 1985 en Jap\u00f3n se llevaron a cabo programas de cribado para aquellos ni\u00f1os menores de 1 a\u00f1o. Sin embargo, estudios posteriores han demostrado que, aunque se duplicaron los casos diagnosticados no disminuy\u00f3 la incidencia de casos en estadio avanzado, as\u00ed como tampoco mejor\u00f3 la supervivencia global, aumentando el riesgo de intervencionismo innecesario y sobrediagn\u00f3stico, motivo por el cual se desestim\u00f3 la realizaci\u00f3n del mismo (12,18,24).
\nConjuntamente, los tumores encontrados por el cribado masivo generalmente mostraron MYCN no amplificado, cariotipo de ADN hiperdiploide y pron\u00f3stico favorable dada su alta tasa de regresi\u00f3n espont\u00e1nea. El diagn\u00f3stico prenatal del NB puede seleccionar los NB favorables con una supervivencia global mejor (18,26).
\nEl NB neonatal qu\u00edstico se ha encontrado en 1,5% de ni\u00f1os menores de 3 meses fallecidos por otras causas, pero su incidencia en ni\u00f1os m\u00e1s mayores es 25 veces menor que lo indicado en los estudios hechos en necropsias. Esto se debe a su tendencia a la regresi\u00f3n espont\u00e1nea y obliga a realizar una evaluaci\u00f3n inicial adecuada para evitar intervenciones terap\u00e9uticas demasiado agresivas como la quimioterapia sist\u00e9mica, especialmente cuando existan datos pron\u00f3sticos favorables (15,32).<\/p>\n

ESTADIFICACI\u00d3N Y CLASIFICACI\u00d3N:<\/p>\n

Dada la ampl\u00edsima variedad de evoluci\u00f3n de la enfermedad (desde enfermedad metast\u00e1sica resistente a m\u00faltiples tratamientos, hasta la regresi\u00f3n espont\u00e1nea) se tuvo que realizar un sistema de estratificaci\u00f3n de riesgo que ayudase a establecer el tratamiento m\u00e1s adecuado seg\u00fan las caracter\u00edsticas del tumor. El objetivo fue disminuir la carga de tratamiento en aquellos pacientes con bajo riesgo para evitar las complicaciones a largo plazo e intensificar y dirigir terapias espec\u00edficas en aquellos pacientes de alto riesgo para mejorar su tasa de supervivencia (10,17,24,37).
\nHist\u00f3ricamente, el NB se clasificaba usando el Sistema Internacional de Estadificaci\u00f3n del Neuroblastoma (INSS) desde 1988, que se basaba en un estadiaje quir\u00fargico clasificando estos tumores en etapas 1, 2A, 2B, 3, 4 y 4S seg\u00fan m\u00faltiples criterios, como el grado de escisi\u00f3n quir\u00fargica del tumor primario, afectaci\u00f3n de los ganglios linf\u00e1ticos, diseminaci\u00f3n a \u00f3rganos distantes, grado de afectaci\u00f3n de la m\u00e9dula \u00f3sea y la edad del paciente(6,19,20,37).
\nEn 2004 se desarroll\u00f3 un nuevo sistema de clasificaci\u00f3n llamado International Neuroblastoma Risk Group (INRG) basado en la estadificaci\u00f3n por imagen previa al tratamiento y la evaluaci\u00f3n de riesgos del NB. Mediante este sistema, los tumores se clasifican en etapas L1, L2, M y MS seg\u00fan criterios cl\u00ednicos y 20 factores de riesgo definidos por imagen a lo largo de m\u00faltiples sistemas que pueden ayudar a predecir el desenlace y adecuaci\u00f3n de la resecci\u00f3n quir\u00fargica. Estos factores de riesgo incluyen extensi\u00f3n hacia un segundo compartimento corporal, la afectaci\u00f3n tumoral de grandes vasos, la compresi\u00f3n traqueal, de ra\u00edces nerviosas principales (como el plexo braquial), la invasi\u00f3n del canal espinal o la infiltraci\u00f3n de los ri\u00f1ones, mesenterio, pericardio, h\u00edgado, diafragma o p\u00e1ncreas (10,18\u201320,24,37).
\nLa diseminaci\u00f3n linf\u00e1tica local no est\u00e1 incluida en la nueva clasificaci\u00f3n INRG, mientras que s\u00ed lo est\u00e1 en el INSS. Ambas escalas tienen una categor\u00eda especial para aquellos ni\u00f1os con met\u00e1stasis aisladas en piel, h\u00edgado o m\u00e9dula \u00f3sea, pasando a formar parte del estadio MS\/4S. El estadio MS del INRG difiere del estadio 4S del INSS en que los ni\u00f1os pueden tener hasta 18 meses en lugar de 12. A su vez, el estadio MS no excluye a pacientes con un gran tumor irresecable a diferencia del 4S del INSS donde el tumor primario solo puede pertenecer al estadio 1 o 2 (18\u201320).<\/p>\n

TRATAMIENTO:<\/p>\n

El NB se caracteriza por su gran heterogeneidad en su curso cl\u00ednico y por lo tanto el tratamiento variar\u00e1 en funci\u00f3n de la estadificaci\u00f3n de riesgo tumoral que se calcula con el estadio INRG, as\u00ed como de factores de riesgo biol\u00f3gicos como son la histolog\u00eda, la amplificaci\u00f3n del MYCN, alteraciones del cromosoma 11q y la ploid\u00eda del ADN(8,14,24,37).
\nUn paciente diagnosticado de NB puede ser tratado con un amplio abanico de terapias incluyendo solo observaci\u00f3n, cirug\u00eda, quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia e incluso trasplante aut\u00f3logo de c\u00e9lulas madre (1,19,25,38).<\/p>\n

1. NEUROBLASTOMA DE ALTO RIESGO
\nEl NB de riesgo alto se define como aquel tumor con una supervivencia libre de eventos <50%. Este grupo supone casi el 50% de los NB diagnosticados y es generalmente rebelde al tratamiento. En este grupo est\u00e1n incluidos los pacientes pertenecientes al grupo M de estadificaci\u00f3n mayores de 18 meses y pacientes de cualquier edad con amplificaci\u00f3n del gen MYCN. Pacientes del grupo L2 con histolog\u00eda desfavorable mayores de 18 meses normalmente tambi\u00e9n est\u00e1n incluidos en el grupo de alto riesgo a pesar de no haberse demostrado beneficio de la terapia mieloablativa en ellos (20,24,37,38).
\nEl tratamiento est\u00e1 dividido en cuatro fases: inducci\u00f3n, consolidaci\u00f3n, control local y tratamiento de la enfermedad residual (6,18,19).
\nEl r\u00e9gimen de inducci\u00f3n consiste en una combinaci\u00f3n de antraciclinas, agentes alquilantes, compuestos de platino e inhibidores de la topoisomerasa II, llamado COJEC, que se suele administrar en 8 ciclos de 10 d\u00edas de duraci\u00f3n (6,3,18,25).
\nAs\u00ed mismo se est\u00e1n probando otras opciones como la terapia con yodo 131 metaiodobencilguanidina para el tratamiento inicial. No obstante, en el empleo de esta terapia, especialmente si se combina con quimioterapia, es necesario realizar un estrecho seguimiento de posibles complicaciones como mielosupresi\u00f3n prolongada (sobre todo trombocitopenia) (18,19).
\nEsta fase tiene como objetivo la reducci\u00f3n del tama\u00f1o tumoral para facilitar la ex\u00e9resis quir\u00fargica, eliminar posibles focos metast\u00e1sicos y disminuir la carga tumoral. Cuando la cirug\u00eda acaba con una resecci\u00f3n parcial (50-90% del volumen tumoral o menos) no genera impacto sobre el pron\u00f3stico. La mejora pron\u00f3stica solo se consigue cuando la resecci\u00f3n supera el 90% aunque quede tumor residual palpable o visible macrosc\u00f3picamente. Esta mejora se da \u00fanicamente en la tasa de supervivencia libre de eventos, puesto que la supervivencia global no se altera (18,19).
\nTras la cirug\u00eda, el tratamiento de consolidaci\u00f3n consiste en altas dosis de quimioterapia mieloablativa (Busulf\u00e1n, Melfal\u00e1n) seguido de un autotrasplante de c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas. Se ha probado el empleo de otros quimioter\u00e1picos como la asociaci\u00f3n de Melfal\u00e1n, Etop\u00f3sido y Carboplatino, sin embargo, estos \u00faltimos requieren un r\u00e9gimen de hospitalizaci\u00f3n superior y m\u00e1s cuidados intensivos, as\u00ed como una mayor asociaci\u00f3n a toxicidad renal por lo que se prefiere la combinaci\u00f3n de Busulf\u00e1n y Melfal\u00e1n (a pesar de que se asocian con neumon\u00edas intersticiales y mayor necesidad de ventilaci\u00f3n mec\u00e1nica). En cuanto al trasplante de precursores hematopoy\u00e9ticos, hay estudios que parecen indicar que el trasplante alog\u00e9nico es superior al aut\u00f3logo (6,18,19).
\nTras la recuperaci\u00f3n, se aplicar\u00e1 radioterapia focal en el lecho tumoral para hacer un control local de la enfermedad. La radioterapia tambi\u00e9n puede ser de utilidad en el control de met\u00e1stasis \u00f3seas locales (6,18,19).
\nFinalmente, se recurre al uso de agentes biol\u00f3gicos en caso de que exista enfermedad residual. Para ello se emplean anticuerpos dirigidos contra ant\u00edgenos espec\u00edficos del NB como el anti-GD2 y el \u00e1cido 13-cis-retinoico, solo o en combinaci\u00f3n con IL-2 para activar al sistema inmune. El tratamiento por lo general es de aproximadamente unos 18 meses. Los efectos secundarios pueden ser significativos siendo los m\u00e1s comunes la fiebre, reacciones al\u00e9rgicas y sobrecarga h\u00eddrica que puede causar distr\u00e9s respiratorio y dolor. Se ha demostrado un beneficio en el empleo combinado con quimioterapia o con infusi\u00f3n de c\u00e9lulas natural killer en enfermedad refractaria al tratamiento o reca\u00eddas. Sin embargo, desafortunadamente estos pacientes rara vez experimentan una curaci\u00f3n de la enfermedad, aunque s\u00ed proporcionan una mejor\u00eda sintom\u00e1tica y de la calidad de vida (6,18,19).
\nA pesar de seguir dicha secuencia de tratamiento el 60% desarrollan recidivas y met\u00e1stasis ligadas a la adquisici\u00f3n de resistencia al tratamiento. Esta resistencia se debe a la expresi\u00f3n de oncogenes, aumento de la se\u00f1alizaci\u00f3n por receptores tirosina quinasa, alteraciones en la funci\u00f3n de genes supresores de tumores o la expulsi\u00f3n celular de f\u00e1rmacos debido a la sobreexpresi\u00f3n de transportadores de membrana del tipo ABC (6).
\nPara estos casos resistentes a m\u00faltiples tratamientos est\u00e1n siendo investigadas nuevas posibilidades terap\u00e9uticas como las terapias epigen\u00e9ticas. Estas tienen como objetivo revertir las alteraciones epigen\u00e9ticas que puedan contribuir a la agresividad de estos tumores. As\u00ed mismo, tambi\u00e9n se est\u00e1n desarrollando microRNAs: ARN no codificantes de peque\u00f1o tama\u00f1o que regulan la expresi\u00f3n g\u00e9nica a trav\u00e9s de la interacci\u00f3n directa con sus genes dianas en la regi\u00f3n 3\u2019UTR, impidiendo su traducci\u00f3n o induciendo su degradaci\u00f3n (6).
\nGracias a la exhaustiva investigaci\u00f3n que se est\u00e1 realizando, la supervivencia en estos pacientes ha aumentado del 29% en pacientes diagnosticados desde 1990 hasta 1994 al 50% en pacientes diagnosticados desde 2005 al 2010. Sin embargo, esta terapia intensiva tambi\u00e9n est\u00e1 aumentando los efectos secundarios a largo plazo (11,38).
\nA la hora de aplicar la radioterapia, se ha de tener especial cuidado con \u00f3rganos vitales como los pulmones, coraz\u00f3n, ri\u00f1ones y ovarios, necesitando un seguimiento posterior cuando son irradiados por el riesgo de desarrollar neoplasias secundarias y problemas de crecimiento (con especial importancia del tiroides, g\u00f3nadas, huesos y grandes vasos). Ciertos problemas endocrinol\u00f3gicos se relacionan con la radioterapia, pero a su vez y en mayor proporci\u00f3n con la quimioterapia. Estas complicaciones endocrinol\u00f3gicas se pueden hallar en un 28% de los pacientes seg\u00fan algunos estudios, siendo m\u00e1s frecuente en aquellos tratados con quimioterapia especialmente si se combinan con terapia MIBG. Las complicaciones m\u00e1s frecuentes son el hipotiroidismo y la disfunci\u00f3n gonadal (8,18,19,25,38).<\/p>\n

2. NEUROBLASTOMA DE RIESGO INTERMEDIO
\nEl riesgo intermedio se define como aquellos tumores con una supervivencia libre de eventos del 50-75%. Este grupo lo comprenden principalmente los tumores L2 que no tienen amplificaci\u00f3n del MYCN pero que son histol\u00f3gica o gen\u00e9ticamente desfavorables (indiferenciados o con presencia de aberraci\u00f3n 11q), enfermedad en estadio M en pacientes menores de 18 meses con diploid\u00eda y estadio MS con biolog\u00eda desfavorable. Estos pacientes requieren dosis moderadas de quimioterapia ajustadas seg\u00fan la respuesta tumoral junto con la resecci\u00f3n quir\u00fargica. No obstante, el tratamiento puede variar en funci\u00f3n de la respuesta individual al tratamiento pautado (18-20).
\nGeneralmente estos pacientes son tratados con 2 a 8 ciclos de quimioterapia dependiendo de la respuesta tumoral. Esta quimioterapia se puede administrar de car\u00e1cter ambulatorio y de forma menos agresiva que en pacientes de alto riesgo. La cirug\u00eda para la resecci\u00f3n tumoral est\u00e1 indicada cuando sea posible y aunque la ex\u00e9resis completa agresiva es preferible, como en los pacientes de bajo riesgo, no es esencial (19).<\/p>\n

3. NEUROBLASTOMA DE BAJO RIESGO
\nEl riesgo bajo se define como aquellos tumores con una supervivencia libre de eventos del 75->85%. En este grupo incluimos los estadios L1 sin sobreexpresi\u00f3n del MYCN, L2 sin amplificaci\u00f3n del MYCN y biolog\u00eda favorable, estadio MS en menores de 18 meses sin sobreexpresi\u00f3n del MYCN y el estadio M en menores de 18 meses con MYCN no amplificado y biolog\u00eda favorable (18,19,37,39).
\nEl tratamiento para aquellos pacientes asintom\u00e1ticos de bajo riesgo con una supervivencia estimada >98% es observaci\u00f3n o resecci\u00f3n quir\u00fargica. El pilar del tratamiento de aquellos pacientes pertenecientes al estadio L1 y L2 es la resecci\u00f3n quir\u00fargica si es posible (12,18,21,37).
\nLa evidencia actual apoya la resecci\u00f3n quir\u00fargica agresiva y completa siempre que sea posible con el objetivo de limitar la progresi\u00f3n local, puesto que una resecci\u00f3n completa se asocia con una mejor tasa de supervivencia libre de eventos. No obstante, \u00e9sta no es esencial. Es por ello que se opta por la t\u00e9cnica que permita resecar la mayor cantidad de tejido tumoral en relaci\u00f3n con la habilidad del cirujano y los recursos del centro (18,19,31,40).
\nM\u00e1s recientemente se ha visto que la sola observaci\u00f3n puede ser un abordaje adecuado en un grupo determinado de pacientes (como por ejemplo en el NB cong\u00e9nito qu\u00edstico cuya tendencia es a la regresi\u00f3n espont\u00e1nea) reservando la cirug\u00eda para aquellos casos donde el NB no regresa en los primeros 6 meses de edad, existe un aumento de la masa tumoral en un 50% o evidencia de enfermedad progresiva. Dentro de este grupo de pacientes subsidiarios a vigilancia activa encontramos a ni\u00f1os menores de 6 meses con tumor suprarrenal con un volumen menor de 16ml (o <5cm de di\u00e1metro) y sin s\u00edntomas o en estadio 4S de bajo riesgo, si est\u00e1n asintom\u00e1ticos y tienen una biolog\u00eda favorable (sin sobreexpresi\u00f3n del MYCN, aberraciones del 11q ni hiperdiploid\u00eda) (12,18,19,21).
\nSi por el contrario los pacientes menores de 6 meses con tumor suprarrenal con un volumen menor de 16ml est\u00e1n sintom\u00e1ticos, tienen factores de riesgo de INRG o son mayores de un a\u00f1o de edad, se puede realizar escisi\u00f3n quir\u00fargica o emplear quimioterapia dirigida a la reducci\u00f3n del tama\u00f1o tumoral. Sin embargo se ha de tener en cuenta que el empleo de quimioterapia en neonatos es desafiante dada la inmadurez tanto renal como hep\u00e1tica (2).
\nSi bien es preferible la resecci\u00f3n total del tumor en los tumores L2 localizados con histolog\u00eda favorable, pueden ser subsidiarios a seguimiento con observaci\u00f3n de forma segura aquellos en los que no se ha conseguido una ex\u00e9resis quir\u00fargica completa. As\u00ed mismo, pacientes en estadio MS con factores biol\u00f3gicos desfavorables como la diploid\u00eda o la segmentaci\u00f3n cromos\u00f3mica tambi\u00e9n precisan quimioterapia mientras que aquellos con amplificaci\u00f3n del gen MYCN deber\u00edan incluirse en el grupo de alto riesgo y tratarse como tal (18,19).
\nLa observaci\u00f3n puede ser una aproximaci\u00f3n adecuada ya que una gran proporci\u00f3n de estos tumores regresan de forma espont\u00e1nea sin necesidad de tratamiento y las complicaciones quir\u00fargicas no son insignificantes en pacientes tan j\u00f3venes. (11,15,18,31).
\nEl seguimiento se realiza de forma inicial cada 6 semanas con exploraciones f\u00edsicas, t\u00e9cnicas de imagen (RM o ecograf\u00eda), catecolaminas urinarias y niveles de NSE. Despu\u00e9s, pasadas 12 semanas, se recomienda la monitorizaci\u00f3n cada 3 meses durante el primer a\u00f1o y posteriormente cada 6 meses. No es necesario repetir los rastreos metast\u00e1sicos a no ser que haya evidencia de progresi\u00f3n local. Se est\u00e1n realizando estudios para ver si estas recomendaciones se pueden ampliar para ni\u00f1os de 12 meses en estadio L1, incluyendo tumores no suprarrenales si las catecolaminas urinarias est\u00e1n elevadas o existe captaci\u00f3n de MIBG (18,19).
\nSe debe hacer estrecho seguimiento ya que un aumento de tama\u00f1o llamativo del h\u00edgado puede generar compromiso respiratorio, fallo hep\u00e1tico y coagulopat\u00eda, compresi\u00f3n gastrointestinal y disfunci\u00f3n renal, que son consideradas emergencias m\u00e9dicas con mortalidad superior al 50% e indicaci\u00f3n para comenzar con tratamiento quimioter\u00e1pico urgente (con el fin de conseguir una reducci\u00f3n r\u00e1pida de la masa tumoral) (17-19,21).
\nEn relaci\u00f3n con el manejo del NB prenatal, se han propuesto pautas terap\u00e9uticas para aquellos fetos diagnosticados de NB suprarrenal, donde si la madre permanece asintom\u00e1tica (sin s\u00edntomas ni signos de preeclampsia o exceso catecolmin\u00e9rgico) se podr\u00eda realizar un estrecho seguimiento feto-materno. Si el feto no presenta hidrops se puede realizar un parto a t\u00e9rmino. Para aquellos fetos hidr\u00f3picos la limitaci\u00f3n del manejo perinatal es la inmadurez pulmonar. Por debajo de las 32 semanas, se deber\u00e1 administrar corticoides a la madre para acelerar la maduraci\u00f3n pulmonar y finalizar la gestaci\u00f3n cuando esta se haya logrado. Si los pulmones son maduros y el feto hidr\u00f3pico, se deber\u00e1 plantear la provocaci\u00f3n del parto y el inicio del tratamiento neonatal. En aquellos fetos con hidrops menores de 25 semanas la finalizaci\u00f3n de la gestaci\u00f3n debe ser considerada (26).<\/p>\n

PRON\u00d3STICO:<\/p>\n

Debido a la gran variabilidad del NB, el curso cl\u00ednico puede ser muy vers\u00e1til: desde la posibilidad de regresi\u00f3n espont\u00e1nea sin tratamiento a la expresi\u00f3n de enfermedad metast\u00e1sica resistente a m\u00faltiples terapias (7,10,14,24).
\nSe entiende por regresi\u00f3n espont\u00e1nea aquella desaparici\u00f3n de una masa tumoral sin ning\u00fan tratamiento en sitios primarios y\/o metast\u00e1sicos. El NB es el tumor con mayor probabilidad de sufrir regresi\u00f3n espont\u00e1nea, con un 17% de tumores que regresan o maduran para formar ganglioneuromas benignos. Puede ocurrir m\u00e1s frecuentemente en los ni\u00f1os menores de 1 a\u00f1o con estadio 1-3 y estadio 4S (INSS) sin amplificaci\u00f3n del MYCN. Los posibles mecanismos de regresi\u00f3n implican principalmente la apoptosis, la hipermetilaci\u00f3n del ADN subtelom\u00e9rico, la respuesta inmune y la privaci\u00f3n del factor de crecimiento de la neurotrofina (NGF) (9,19,26).
\nDe forma global, el NB es el tumor embrionario con mejor supervivencia relativa a los cinco a\u00f1os, si bien su pron\u00f3stico var\u00eda en funci\u00f3n de la estratificaci\u00f3n del riesgo. A pesar del tratamiento intensivo, m\u00e1s del 60% de los ni\u00f1os con NB no se curan. Los principales factores pron\u00f3sticos son el estadio tumoral y la amplificaci\u00f3n del MYCN (6,15).
\nAquellos pertenecientes al grupo de bajo riesgo tienen una tasa de supervivencia sin complicaciones a los 5 a\u00f1os del 75%, con una supervivencia global del 90-100%. Aquellos englobados en el grupo de riesgo intermedio tienen peor pron\u00f3stico en comparaci\u00f3n con los primeros, con una tasa de supervivencia sin complicaciones a los 5 a\u00f1os del 50-75% y una supervivencia global a los 5 a\u00f1os del 60-85%. Finalmente, el grupo de alto riesgo tiene una tasa de supervivencia sin complicaciones a los 5 a\u00f1os del 30-50% y una supervivencia global a los 5 a\u00f1os <50% (1,10,12,17,18).
\nGracias a la estadificaci\u00f3n exhaustiva en los distintos grupos y la consiguiente individualizaci\u00f3n del tratamiento se ha conseguido mejorar el pron\u00f3stico, as\u00ed como ha ayudado a abrir nuevas l\u00edneas de investigaci\u00f3n para el tratamiento de los NB resistentes a m\u00faltiples terapias que podr\u00eda suponer un avance adicional en la supervivencia de este tumor en un futuro (19).
\nComo se ha comentado, el estadio cl\u00ednico es el factor pron\u00f3stico m\u00e1s importante, sin embargo, existen otros factores como la edad al diagn\u00f3stico, la histolog\u00eda, la presencia del oncog\u00e9n MYCN, aberraciones en el alelo 11q y la ploid\u00eda tumoral que tambi\u00e9n modifican el pron\u00f3stico (8,10,11,19).
\nEn cuanto a la edad, a menor edad al diagn\u00f3stico, mejor pron\u00f3stico. El NB cong\u00e9nito parece tener una mayor supervivencia que aquellos diagnosticados en ni\u00f1os m\u00e1s mayores. Tanto es as\u00ed, que un ni\u00f1o mayor de 5 a\u00f1os que presente un NB siempre ser\u00e1 considerado de pron\u00f3stico desfavorable (15,18,19,26,31).
\nLa supervivencia global en ni\u00f1os menores de un a\u00f1o ronda el 75% mientras que para aquellos mayores de un a\u00f1o es inferior al 50%. Este hecho se puede deber a que una gran proporci\u00f3n de los primeros tienen tumores de bajo grado con caracter\u00edsticas biol\u00f3gicas favorables. As\u00ed mismo, en este grupo de pacientes existe el estadio 4S el cual se caracteriza por su buen pron\u00f3stico. A esto hay que a\u00f1adir la subclase de NB qu\u00edstico, cuya historia natural es la regresi\u00f3n espont\u00e1nea que contribuye a su excelente pron\u00f3stico (15,16).
\nEn relaci\u00f3n con las alteraciones gen\u00e9ticas, son tumores m\u00e1s agresivos aquellos con amplificaci\u00f3n del MYCN, deleciones de 1p y 11q o ganancia de 17q. As\u00ed mismo, la amplificaci\u00f3n ALK tambi\u00e9n est\u00e1 relacionada con un peor pron\u00f3stico. De todas las m\u00faltiples mol\u00e9culas relacionadas con el comportamiento del NB, la amplificaci\u00f3n y\/o sobreexpresi\u00f3n del protooncogen MYCN supone el mayor indicador de malignidad y resistencia al tratamiento, mientras que la presencia de una alteraci\u00f3n cromos\u00f3mica segmentaria es el predictor m\u00e1s fiable de reca\u00edda (3,7,14,17\u201319).
\nLa triploid\u00eda o hiperploid\u00eda del DNA est\u00e1n asociadas a un mejor pron\u00f3stico (10,19).
\nLa alta expresi\u00f3n de TRK-A o TRK-C se asocian con un buen pron\u00f3stico mientras que la expresi\u00f3n de la isoforma TRK-B se relaciona con un mal pron\u00f3stico y enfermedad de alto riesgo (28,30).
\nEn relaci\u00f3n con los marcadores biol\u00f3gicos, la elevaci\u00f3n de enolasa neuronal espec\u00edfica, ferritina, catecolaminas urinarias y lactato deshidrogenasa se asocia a una menor supervivencia (18,19,21,22,29).
\nDe forma general los NB mediast\u00ednicos en neonatos tienen mejor pron\u00f3stico que aquellos de caracter\u00edsticas similares alojados en el abdomen ya que dan s\u00edntomas m\u00e1s precozmente y por lo tanto pueden ser detectados en estadios m\u00e1s precoces. A su vez se ha visto que suelen tener una biolog\u00eda m\u00e1s favorable y por lo tanto tienen un pron\u00f3stico mejor (tasa de supervivencia a los 5 a\u00f1os del 78%) (34,41).<\/p>\n

CONCLUSIONES<\/p>\n

1. El neuroblastoma es un c\u00e1ncer embrionario del sistema nervioso simp\u00e1tico perif\u00e9rico. Se caracteriza por su gran heterogeneidad cl\u00ednica, biol\u00f3gica y de pron\u00f3stico, lo que dificulta el consenso y la calidad de los estudios cl\u00ednicos para su manejo.
\n2. Reducir el tratamiento en pacientes de riesgo bajo e incrementar la supervivencia en aquellos desfavorables es el reto actual. De ah\u00ed que cada vez se pongan en marcha m\u00e1s t\u00e9cnicas avanzadas de diagn\u00f3stico gen\u00e9tico y molecular, as\u00ed como ensayos cl\u00ednicos con terapias dirigidas con el objetivo de personalizar el tratamiento desde el diagn\u00f3stico.<\/p>\n

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    Los autores de este manuscrito declaran que:<\/p>\n

    Todos ellos han participado en su elaboraci\u00f3n y no tienen conflictos de intereses<\/p>\n

    La investigaci\u00f3n se ha realizado siguiendo las Pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS).<\/p>\n

    El manuscrito es original y no contiene plagio.<\/p>\n

    El manuscrito no ha sido publicado en ning\u00fan medio y no est\u00e1 en proceso de revisi\u00f3n en otra revista.<\/p>\n

    Han obtenido los permisos necesarios para las im\u00e1genes y gr\u00e1ficos utilizados.<\/p>\n

    Han preservado las identidades de los pacientes.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

    Revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica sobre el neuroblastoma cong\u00e9nito Autora principal: Marta Burbano Herr\u00e1iz. Vol. XX; n\u00ba 07; 301<\/p>\n","protected":false},"author":2,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"categories":[184],"tags":[],"class_list":["post-80522","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-pediatria-neonatologia","no-featured-image-padding"],"acf":[],"yoast_head":"\nRevisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica sobre el neuroblastoma cong\u00e9nito<\/title>\n<meta name=\"description\" content=\"Revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica sobre el neuroblastoma cong\u00e9nito Autora principal: Marta Burbano Herr\u00e1iz. 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