{"id":81173,"date":"2025-05-21T18:05:48","date_gmt":"2025-05-21T16:05:48","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=81173"},"modified":"2025-05-19T20:12:28","modified_gmt":"2025-05-19T18:12:28","slug":"hemofagocitosis-linfohistiocitica-revision-de-literatura","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/hemofagocitosis-linfohistiocitica-revision-de-literatura\/","title":{"rendered":"Hemofagocitosis Linfohistioc\u00edtica: Revisi\u00f3n de Literatura"},"content":{"rendered":"

Hemofagocitosis Linfohistioc\u00edtica: Revisi\u00f3n de Literatura<\/strong><\/p>\n

Autor principal: Andr\u00e9s Castro Ellis<\/p>\n

Vol. XX; n\u00ba 10; 506<\/p>\n

Hemophagocytic Lymphohistiocytosis: Literature Review<\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n: 21 de abril de 2025
\nFecha de aceptaci\u00f3n: 14 de mayo de 2025<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com Volumen XX. N\u00famero 10 Segunda quincena de Mayo de 2025 \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XX; n\u00ba 10; 506<\/p>\n

Autores:<\/h2>\n

Andr\u00e9s Castro Ellis. M\u00e9dico Especialista en Geriatr\u00eda y Gerontolog\u00eda, investigador independiente, San Jos\u00e9, Costa Rica. ORCI ID https:\/\/orcid.org\/0009-0001-2137-1412<\/p>\n

Alonso Charpentier Arias. M\u00e9dico residente de Medicina Interna, investigador independiente, San Jos\u00e9, Costa Rica. ORCID ID https:\/\/orcid.org\/0000-0002-1092-0690<\/p>\n

Resumen:<\/h2>\n

La hemofagocitosis linfohistioc\u00edtica (HLH) es un s\u00edndrome hiperinflamatorio poco com\u00fan, caracterizado por una respuesta inmune desregulada y potencialmente fatal. Puede presentarse como una enfermedad primaria, de origen gen\u00e9tico, o como una forma secundaria inducida por infecciones, neoplasias o enfermedades autoinmunes. Su diagn\u00f3stico se basa en criterios cl\u00ednicos y de laboratorio definidos por protocolos como HLH-94 y HLH-2004. El tratamiento temprano con inmunosupresores, como etop\u00f3sido y dexametasona, es esencial para mejorar el pron\u00f3stico. Esta revisi\u00f3n describe los aspectos clave de la fisiopatolog\u00eda, factores de riesgo, manifestaciones cl\u00ednicas, criterios diagn\u00f3sticos y enfoques terap\u00e9uticos actuales, con \u00e9nfasis en adultos.<\/p>\n

Palabras clave:<\/h2>\n

Hemofagocitosis, HLH, s\u00edndrome hiperinflamatorio, diagn\u00f3stico, tratamiento.<\/p>\n

Abstract:<\/h2>\n

Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) is a rare, life-threatening hyperinflammatory syndrome caused by dysregulated immune activation. HLH may occur as a primary, inherited condition or as a secondary response to triggers such as infections, malignancies, or autoimmune diseases. Diagnosis is based on clinical and laboratory criteria outlined in the HLH-94 and HLH-2004 protocols. Early treatment with immunosuppressive agents like etoposide and dexamethasone is critical for improving outcomes. This review summarizes the pathogenesis, risk factors, clinical presentation, diagnostic criteria, and current management strategies for HLH in adults.<\/p>\n

Keywords:<\/h2>\n

Hemophagocytosis, HLH, hyperinflammatory syndrome, diagnosis, treatment.<\/p>\n

Metodolog\u00eda:<\/h2>\n

Este trabajo corresponde a una revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica descriptiva. Con el fin de recolectar informaci\u00f3n actualizada acerca del s\u00edndrome de arteria mesent\u00e9rica superior en edad pedi\u00e1trica, para esta publicaci\u00f3n se utiliz\u00f3 informaci\u00f3n consultada en idioma ingl\u00e9s y espa\u00f1ol de las bases de datos (UpToDate, NEJM, EBSCOHost, Clinical Key, Cochrane, BMJ, ScienceDirect, Scielo, LILACS, DynaMed), disponibles en la plataforma del sistema de bibliotecas de la Universidad de Ciencias M\u00e9dicas (UCIMED), as\u00ed como de la Biblioteca Nacional de Salud y Seguridad Social (BINASSS), unidad de informaci\u00f3n cient\u00edfica de la Caja Costarricense del Seguro Social. Tambi\u00e9n se utiliz\u00f3 la base de datos de uso libre, PubMed.<\/p>\n

Criterios de inclusi\u00f3n: se utilizaron los art\u00edculos del 2018 a 2025, en ingl\u00e9s y espa\u00f1ol, tipo revisiones bibliogr\u00e1ficas, art\u00edculos originales, reportes de caso, revisiones sistem\u00e1ticas o metaan\u00e1lisis; que incluyera alguna de las palabras clave o keywords.<\/p>\n

Criterios de exclusi\u00f3n: art\u00edculos publicados antes del 2018, idiomas diferentes al ingl\u00e9s o espa\u00f1ol, e investigaciones con conflictos de intereses.<\/p>\n

Discusi\u00f3n:<\/h2>\n

Introducci\u00f3n<\/p>\n

La hemofagocitosis linfohistioc\u00edtica (HLH) es un s\u00edndrome de activaci\u00f3n inmunitaria excesiva que se caracteriza por una proliferaci\u00f3n incontrolada de linfocitos T activados y macr\u00f3fagos, lo que conduce a una inflamaci\u00f3n sist\u00e9mica grave. La condici\u00f3n puede clasificarse en dos formas: primaria (familiar) y secundaria (adquirida). La presentaci\u00f3n cl\u00ednica es inespec\u00edfica, lo que puede dificultar el diagn\u00f3stico oportuno, y se asocia a una alta mortalidad si no se trata de forma temprana. En los \u00faltimos a\u00f1os, ha aumentado el reconocimiento de HLH en pacientes adultos, especialmente en contextos de infecciones virales, neoplasias hematol\u00f3gicas y enfermedades autoinmunes. En la pr\u00e1ctica cl\u00ednica, HLH es frecuentemente subdiagnosticada debido a su solapamiento con otras condiciones cr\u00edticas, como sepsis, fallo multiorg\u00e1nico o enfermedades autoinmunes activas. El desaf\u00edo radica en la inespecificidad de los s\u00edntomas, lo que exige del cl\u00ednico una vigilancia constante ante signos persistentes de inflamaci\u00f3n sist\u00e9mica. Adicionalmente, en contextos de inmunosupresi\u00f3n o enfermedades hematol\u00f3gicas subyacentes, el riesgo de desarrollar HLH aumenta considerablemente (1,2,3).<\/p>\n

La relevancia cl\u00ednica de HLH ha ido en aumento debido al reconocimiento de su papel en el deterioro agudo e inexplicado de pacientes previamente estables. En entornos hospitalarios, particularmente en unidades de cuidados intensivos, HLH debe considerarse como un diagn\u00f3stico diferencial ante casos de fiebre persistente, pancitopenia inexplicada, y falla org\u00e1nica m\u00faltiple. Adem\u00e1s, se ha identificado que la prevalencia en adultos puede estar subestimada, lo que resalta la necesidad de mejorar la educaci\u00f3n m\u00e9dica sobre esta patolog\u00eda (1,2)<\/p>\n

Patog\u00e9nesis:<\/h2>\n

La fisiopatolog\u00eda de HLH implica una disfunci\u00f3n en la actividad citot\u00f3xica de linfocitos T y c\u00e9lulas NK, lo que impide la eliminaci\u00f3n eficiente de c\u00e9lulas infectadas o malignas. Esta falla genera una activaci\u00f3n persistente de macr\u00f3fagos y linfocitos T, con liberaci\u00f3n masiva de citocinas proinflamatorias como interfer\u00f3n-gamma, interleucina-6 y factor de necrosis tumoral alfa. En la forma primaria, las mutaciones gen\u00e9ticas en genes como PRF1, UNC13D y STX11 afectan la v\u00eda de exocitosis lisosomal. En la forma secundaria, est\u00edmulos como infecciones virales (especialmente EBV), linfomas o enfermedades autoinmunes disparan esta respuesta inflamatoria descontrolada. El desequilibrio inmunol\u00f3gico conduce a una ‘tormenta de citocinas’, donde la activaci\u00f3n continua de c\u00e9lulas del sistema inmune resulta en da\u00f1o tisular progresivo. Estudios recientes han identificado el papel central de la interferona gamma y de la IL-18 como mediadores claves del proceso inflamatorio. Adem\u00e1s, se ha observado que la disregulaci\u00f3n de las c\u00e9lulas dendr\u00edticas y la activaci\u00f3n persistente de macr\u00f3fagos contribuyen a la perpetuaci\u00f3n del estado hiperinflamatorio caracter\u00edstico de HLH. (2,4,5)<\/p>\n

Se ha descrito que en pacientes con HLH, la persistencia de est\u00edmulos antig\u00e9nicos y la incapacidad de las c\u00e9lulas efectoras para eliminar las c\u00e9lulas diana lleva a una retroalimentaci\u00f3n c\u00edclica de activaci\u00f3n inmune. Este fen\u00f3meno ha sido particularmente evidente en modelos animales con mutaciones en genes asociados al HLH familiar, donde el control de infecciones virales como CMV y LCMV resulta deficiente. Este modelo ha servido como plataforma para probar nuevas terapias dirigidas a inhibir rutas inflamatorias espec\u00edficas (2,5)<\/p>\n

Factores de riesgo:<\/h2>\n

Los factores de riesgo para HLH secundaria incluyen infecciones virales (notoriamente Epstein-Barr), neoplasias hematol\u00f3gicas como linfomas T, enfermedades autoinmunes como lupus eritematoso sist\u00e9mico, y el uso de agentes inmunosupresores. Tambi\u00e9n se han documentado casos relacionados con trasplante de m\u00e9dula \u00f3sea, enfermedades metab\u00f3licas y algunas bacteriemias severas. La predisposici\u00f3n gen\u00e9tica puede jugar un rol incluso en formas secundarias, lo que sugiere un espectro continuo m\u00e1s que una distinci\u00f3n absoluta entre HLH primario y secundario (2,3,6)<\/p>\n

La creciente incidencia de enfermedades autoinmunes y tratamientos inmunosupresores, as\u00ed como el envejecimiento poblacional con mayor carga oncol\u00f3gica, ha aumentado la frecuencia de HLH secundario. En particular, el linfoma T\/NK asociado a virus Epstein-Barr ha demostrado ser una de las principales causas de HLH en adultos asi\u00e1ticos, con una mortalidad superior al 50% (3,6) Otras condiciones emergentes incluyen el uso de inhibidores de puntos de control inmunol\u00f3gico en oncolog\u00eda, que pueden desencadenar una respuesta inmune masiva similar a HLH(11)<\/p>\n

Presentaci\u00f3n cl\u00ednica:<\/h2>\n

La cl\u00ednica de HLH es altamente variable y frecuentemente se presenta con fiebre persistente, hepatoesplenomegalia, citopenias, hiperferritinemia, y disfunci\u00f3n multiorg\u00e1nica. Tambi\u00e9n se puede observar elevaci\u00f3n de triglic\u00e9ridos, hipofibrinogenemia, e ictericia. La severidad y la r\u00e1pida progresi\u00f3n del cuadro requieren una alta sospecha cl\u00ednica. En algunos casos, los hallazgos pueden simular sepsis, lo que retrasa el diagn\u00f3stico espec\u00edfico y el inicio del tratamiento adecuado. (1,3,6) Adem\u00e1s de las manifestaciones cl\u00e1sicas, se ha descrito compromiso pulmonar, neurol\u00f3gico y cut\u00e1neo en una proporci\u00f3n significativa de casos. La meningoencefalitis hemofagoc\u00edtica es una forma grave de HLH con alta morbilidad, y puede presentarse con convulsiones, alteraci\u00f3n del nivel de conciencia o edema cerebral. La afectaci\u00f3n pulmonar puede incluir s\u00edndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), lo que complica el diagn\u00f3stico diferencial con sepsis grave(1,3,6)<\/p>\n

Diagn\u00f3stico:<\/h2>\n

El diagn\u00f3stico de HLH se basa en los criterios establecidos por los protocolos HLH-94 y HLH-2004, que incluyen: fiebre, esplenomegalia, citopenias, hipertrigliceridemia y\/o hipofibrinogenemia, hemofagocitosis en m\u00e9dula \u00f3sea u otros tejidos, ferritina elevada (>500 ng\/mL), actividad reducida de c\u00e9lulas NK, y niveles elevados de CD25 (IL-2R). El diagn\u00f3stico se confirma si se cumplen al menos 5 de los 8 criterios. La biopsia de m\u00e9dula \u00f3sea puede ayudar a identificar la hemofagocitosis, aunque su ausencia no excluye el diagn\u00f3stico. La medici\u00f3n de ferritina s\u00e9rica, aunque inespec\u00edfica, es un marcador \u00fatil, particularmente cuando se encuentra por encima de 10,000 ng\/mL.<\/p>\n

Otros estudios complementarios como el nivel de CD25 soluble, la evaluaci\u00f3n de la actividad citot\u00f3xica de c\u00e9lulas NK, y la determinaci\u00f3n de IL-2R, pueden aportar evidencia diagn\u00f3stica en entornos especializados. Adem\u00e1s, la resonancia magn\u00e9tica cerebral y la punci\u00f3n lumbar pueden estar indicadas en pacientes con compromiso neurol\u00f3gico. La identificaci\u00f3n precoz permite mejorar significativamente los desenlaces cl\u00ednicos. (5,8,11) En muchos centros, el acceso a pruebas especializadas como CD25 soluble y funci\u00f3n de c\u00e9lulas NK no est\u00e1 disponible, lo que obliga a los cl\u00ednicos a basarse en marcadores indirectos como ferritina, triglic\u00e9ridos y biopsia de m\u00e9dula \u00f3sea. Se han propuesto herramientas de predicci\u00f3n cl\u00ednica como el HScore, que otorgan puntos a variables cl\u00ednicas y anal\u00edticas para estimar la probabilidad de HLH, con sensibilidad y especificidad aceptables en adultos (3,11)<\/p>\n

Manejo:<\/h2>\n

El tratamiento de HLH tiene como objetivo suprimir la respuesta inmune desregulada. El protocolo HLH-94 recomienda iniciar con etop\u00f3sido y dexametasona, a veces acompa\u00f1ados de ciclosporina. En pacientes con HLH primario, se plantea el trasplante de progenitores hematopoy\u00e9ticos como tratamiento definitivo. En HLH secundario, tratar la causa subyacente es crucial (como antivirales, quimioterapia o inmunosupresi\u00f3n). Las gu\u00edas m\u00e1s recientes tambi\u00e9n consideran agentes como anakinra (anti-IL-1) y emapalumab (anti-IFN-\u03b3) en casos refractarios. El soporte intensivo es esencial para manejar las complicaciones asociadas como falla hep\u00e1tica, coagulopat\u00eda y sepsis. La decisi\u00f3n terap\u00e9utica debe ser r\u00e1pida y coordinada. Se ha propuesto un enfoque en fases: primero controlar la hiperinflamaci\u00f3n con inmunosupresores y luego tratar la causa desencadenante. La terapia dirigida contra citocinas, como anakinra (anti-IL-1), tocilizumab (anti-IL-6) y emapalumab (anti-IFN\u03b3), ha mostrado resultados promisorios en ensayos recientes. En HLH asociado a linfoma, el tratamiento oncol\u00f3gico espec\u00edfico debe iniciarse de manera paralela. El monitoreo estricto de par\u00e1metros inflamatorios, funci\u00f3n hep\u00e1tica, coagulaci\u00f3n y perfil hematol\u00f3gico es esencial durante la terapia. (5,9,10,11) Una de las complicaciones m\u00e1s temidas del tratamiento es la mielosupresi\u00f3n profunda inducida por etop\u00f3sido, especialmente en pacientes con disfunci\u00f3n hep\u00e1tica o renal. Por ello, se recomienda ajuste de dosis y monitorizaci\u00f3n estrecha. Adem\u00e1s, el inicio precoz del tratamiento ha demostrado ser un factor pron\u00f3stico independiente de supervivencia. En casos refractarios, el trasplante alog\u00e9nico de m\u00e9dula \u00f3sea sigue siendo la \u00fanica opci\u00f3n curativa, aunque no exenta de complicaciones (9,10,11)<\/p>\n

La hemofagocitosis linfohistioc\u00edtica (HLH) representa un desaf\u00edo diagn\u00f3stico y terap\u00e9utico en medicina, particularmente en pacientes adultos donde su presentaci\u00f3n cl\u00ednica puede confundirse f\u00e1cilmente con sepsis u otras condiciones inflamatorias graves. El reconocimiento temprano del s\u00edndrome, basado en una alta sospecha cl\u00ednica y la aplicaci\u00f3n de los criterios diagn\u00f3sticos establecidos, es esencial para iniciar un tratamiento oportuno y adecuado. Las investigaciones recientes han ampliado la comprensi\u00f3n de la fisiopatolog\u00eda del HLH, evidenciando una compleja interacci\u00f3n entre factores gen\u00e9ticos y desencadenantes secundarios como infecciones, neoplasias o enfermedades autoinmunes. El uso de terapias inmunosupresoras como etop\u00f3sido y dexametasona, as\u00ed como agentes biol\u00f3gicos en casos refractarios, ha demostrado eficacia, pero el manejo \u00f3ptimo a\u00fan depende de un abordaje individualizado y multidisciplinario. Se requieren m\u00e1s estudios cl\u00ednicos que eval\u00faen nuevas estrategias terap\u00e9uticas y biomarcadores diagn\u00f3sticos que permitan mejorar la sobrevida de estos pacientes. La revisi\u00f3n de la literatura evidencia la necesidad de generar protocolos espec\u00edficos para adultos, dado que la mayor\u00eda de las gu\u00edas actuales derivan de estudios pedi\u00e1tricos.<\/p>\n

Conclusiones:<\/h2>\n

La hemofagocitosis linfohistioc\u00edtica (HLH) es una entidad potencialmente mortal que requiere un alto \u00edndice de sospecha cl\u00ednica para su diagn\u00f3stico oportuno. Su presentaci\u00f3n cl\u00ednica inespec\u00edfica, especialmente en adultos, exige una evaluaci\u00f3n cuidadosa y el uso de criterios diagn\u00f3sticos bien establecidos como los propuestos en los protocolos HLH-94 y HLH-2004. Los avances recientes en la comprensi\u00f3n de la patog\u00e9nesis han permitido el desarrollo de terapias m\u00e1s espec\u00edficas, como agentes biol\u00f3gicos dirigidos contra citocinas clave. No obstante, el tratamiento inicial con etop\u00f3sido y dexametasona contin\u00faa siendo la piedra angular del manejo. Se necesita una mayor conciencia m\u00e9dica sobre HLH, as\u00ed como investigaciones cl\u00ednicas orientadas a optimizar las estrategias diagn\u00f3sticas y terap\u00e9uticas, especialmente en la poblaci\u00f3n adulta (2,5,11).<\/p>\n

El enfoque multidisciplinario, que incluye hematolog\u00eda, medicina interna, cuidados intensivos y enfermedades infecciosas, es crucial para mejorar el pron\u00f3stico de estos pacientes. Asimismo, se requiere desarrollo de gu\u00edas espec\u00edficas para adultos, ya que muchas recomendaciones actuales provienen de estudios pedi\u00e1tricos. Las estrategias de vigilancia activa y protocolos de diagn\u00f3stico temprano podr\u00edan mejorar significativamente la tasa de supervivencia a largo plazo (2,11)<\/p>\n

El enfoque multidisciplinario, que incluye hematolog\u00eda, medicina interna, cuidados intensivos y enfermedades infecciosas, es crucial para mejorar el pron\u00f3stico de estos pacientes. Asimismo, se requiere desarrollo de gu\u00edas espec\u00edficas para adultos, ya que muchas recomendaciones actuales provienen de estudios pedi\u00e1tricos. Las estrategias de vigilancia activa y protocolos de diagn\u00f3stico temprano podr\u00edan mejorar significativamente la tasa de supervivencia a largo plazo (2,5,11)<\/p>\n

Referencias:<\/h2>\n

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Declaraci\u00f3n de buenas pr\u00e1cticas:<\/strong>
\nLos autores de este manuscrito declaran que:
\nTodos ellos han participado en su elaboraci\u00f3n y no tienen conflictos de intereses
\nLa investigaci\u00f3n se ha realizado siguiendo las Pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS).
\nEl manuscrito es original y no contiene plagio.
\nEl manuscrito no ha sido publicado en ning\u00fan medio y no est\u00e1 en proceso de revisi\u00f3n en otra revista.
\nHan obtenido los permisos necesarios para las im\u00e1genes y gr\u00e1ficos utilizados.
\nHan preservado las identidades de los pacientes.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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