{"id":81783,"date":"2025-06-24T21:11:34","date_gmt":"2025-06-24T19:11:34","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=81783"},"modified":"2025-06-23T10:31:31","modified_gmt":"2025-06-23T08:31:31","slug":"uso-de-la-inmunoterapia-en-enfermedad-de-alzheimer-lecanemab-donanemab-y-ganterumab","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/uso-de-la-inmunoterapia-en-enfermedad-de-alzheimer-lecanemab-donanemab-y-ganterumab\/","title":{"rendered":"Uso de la inmunoterapia en enfermedad de Alzheimer: Lecanemab, Donanemab y Ganterumab"},"content":{"rendered":"

Uso de la inmunoterapia en enfermedad de Alzheimer: Lecanemab, Donanemab y Ganterumab<\/strong><\/p>\n

Autora principal:<\/strong> Stephanie Soto Castro<\/p>\n

Vol. XX; n\u00ba 12; 716<\/p>\n

Immunotherapy for Alzheimer’s Disease: Lecanemab, Donanemab y Ganterumab<\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n:<\/strong> 15 de mayo de 2025
\nFecha de aceptaci\u00f3n:<\/strong> 21 de junio de 2025<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. N\u00famero 12 \u2013 Segunda quincena de Junio de 2025 \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XX; n\u00ba 12; 716<\/p>\n

Autores:<\/h2>\n

Stephanie Soto Castro, M\u00e9dico General, Investigadora Independiente. San Jos\u00e9, Costa Rica.
\nJos\u00e9 Alonso Zamora Bola\u00f1os, M\u00e9dico General, Investigador Independiente. San Jos\u00e9, Costa Rica.
\nBenjam\u00edn Zamora Alfaro, M\u00e9dico General, Investigador Independiente. San Jos\u00e9, Costa Rica.
\nPaula Villalobos Villalobos, M\u00e9dico General, Investigadora Independiente. San Jos\u00e9, Costa Rica.
\nLucia Carolina Castro Gonzales, M\u00e9dico General, Investigadora Independiente. San Jos\u00e9, Costa Rica.<\/p>\n

Resumen:<\/h2>\n

La enfermedad de Alzheimer implica un gran problema de salud p\u00fablica siendo una enfermedad neurodegenerativa progresiva que representa la mayor\u00eda de los casos de demencia a nivel mundial. Hasta el momento el manejo se ha basado en la terapia sintom\u00e1tica con memantina e inhibidores de colinesterasa como donepezilo, la rivastigmina y la galantamina. Sin embargo, ante la necesidad de medicamentos que detengan la progresi\u00f3n de esta enfermedad, se ha investigado el uso de la inmunoterapia. Basados en la fisiopatolog\u00eda de la enfermedad del Alzheimer con las placas \u03b2-amiloide y los ovillos neurofibrilares de prote\u00edna Tau, se investigan anticuerpos monoclonales terap\u00e9uticos que act\u00faan contra la placa \u03b2-amiloide, como lo son: el lecanemab, donanemab y gantenerumab. En esta revisi\u00f3n sistem\u00e1tica se analiza la relevancia cl\u00ednica de estos medicamentos en la progresi\u00f3n de la enfermedad, su impacto en los biomarcadores, y estudios de niveles cerebrales de placas \u03b2-amiloide y ac\u00famulos de prote\u00edna Tau mediante tomograf\u00eda de emisi\u00f3n de positrones (PET). Adem\u00e1s, se busca comprender la seguridad de estos f\u00e1rmacos, especialmente su asociaci\u00f3n con el riesgo de alteraciones en la neuroimagen relacionadas con los tratamientos anti-amiloide (ARIA). Se concluye que lecanemab y donanemab presentan significativa eficiencia en la detecci\u00f3n de la progresi\u00f3n de la enfermedad, mientras la gantenerumab no presenta resultados significativos. Tambi\u00e9n se define que se requiere indagar la relevancia cl\u00ednica de los cambios en biomarcadores y estudios PET, as\u00ed como su utilidad como marcadores de control cr\u00f3nico. Por \u00faltimo, se resalta la importancia de realizar un an\u00e1lisis riesgo-beneficio individualizado para iniciar el tratamiento, tomando en cuenta los factores de riesgo para ARIA, especialmente la presencia gen\u00e9tica de APOE \u03b54.<\/p>\n

Palabras clave:<\/h2>\n

Enfermedad de Alzheimer, inmunoterapia, Lecanemab, Donanemab, Genternumab, ARIA, biomarcadores.<\/p>\n

Abstract:<\/h2>\n

Alzheimer’s disease is a neurodegenerative progressive disease which represents the main etiology for dementia worldwide, therefore it has been established as a major public health problem. The standard of care for Alzheimers has been based on symptomatic treatment with memantine and cholinesterase inhibitors such as donepezilo, la rivastigmina and la galantamine. However, the urgency for treatment which prevents disease progression has arisen. This has led to the use of knowledge on the Alzheimer’s disease physiopathology, where it is known to be characterized with the accumulation of \u03b2-amyloid plaques, as well as, protein Tau neurofibrillary tangles, to determine therapeutic antibodies against \u03b2-amyloid plaques, including lecanemab, donanemab y gantenerumab. This systematic review analyses de clinical relevance on disease’s progression, along with the drug\u00b4s impact on biomarkers, positron emission tomography (PET) levels of \u03b2-amyloid plaques and protein Tau neurofibrillary tangles, and the results on pharmacologic safety, especially due to the association of these drugs to Amyloid-related imaging abnormalities (ARIA). It has been concluded that lecanemab and donanemab in fact demonstrated relevant clinical results on delaying Alzheimer’s progression, whereas Gantenerumab does not evidence significant results. It was also confirmed that changes on biomarkers and PET results require further investigation to determine a valuable correlation with clinical relevance and their applicability as chronic disease progression markers. Moreover, it is recommended to ensure individualized risk-benefit evaluation before initiating treatment as it shall be considered the presence of risk factors for ARIA, particularly when APOE \u03b5 gene has been identified.<\/p>\n

Keywords:<\/h2>\n

Alzheimer’s disease, immunotherapy, Lecanemab, Donanemab, Genternumab, ARIA, biomarkers.<\/p>\n

Introducci\u00f3n:<\/h2>\n

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que es la causa m\u00e1s com\u00fan de demencia a nivel mundial.(1) La fisiopatolog\u00eda de la enfermedad se caracteriza por una acumulaci\u00f3n progresiva de placas de \u03b2-amiloide (A\u03b2) y de ovillos neurofibrilares (ON), los cuales est\u00e1n compuestos por prote\u00edna Tau a nivel cerebral.(1,2,3) La agregaci\u00f3n de estas lesiones pueden permanecer asintom\u00e1ticas por a\u00f1os.(4) Por lo tanto, el diagn\u00f3stico se basa en la demostraci\u00f3n de la presencia de caracter\u00edsticas neuropatol\u00f3gicas distintivas como las placas (A\u03b2) y de ovillos neurofibrilares (ON) en estudios de imagen como la tomograf\u00eda de emisi\u00f3n de positrones (PET) o mediante la determinaci\u00f3n de niveles de A\u03b2, prote\u00edna Tau total o Tau fosforilado (p-Tau) en l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo.(1)<\/p>\n

Actualmente, se estiman 55 millones de casos de demencia de los cuales el 60-70% representan casos de Alzheimer, por lo que la World Health Organization considera el Alzheimer como una prioridad de salud p\u00fablica.(4,5) Esta enfermedad inicialmente se presenta como un deterioro cognitivo leve y avanza hasta llegar a niveles severos de demencia, al punto que las personas con esta enfermedad son completamente dependientes de sus cuidadores y pueden requerir institucionalizaci\u00f3n.(1) Debido a esta alta dependencia de los pacientes, el Alzheimer representa un problema de salud mayor que implica un gran impacto en las finanzas de salud p\u00fablica mundial.(6)<\/p>\n

Hasta el momento, el manejo se ha enfocado en el alivio de los s\u00edntomas cognitivos mediante el uso de memantina y de inhibidores de colinesterasa como el donepezilo, la rivastigmina y la galantamina.(1) Sin embargo, debido a la necesidad de terapias que detengan la progresi\u00f3n de la enfermedad ha surgido el inter\u00e9s en la inmunoterapia dirigida para el Alzheimer.(6)<\/p>\n

Si bien se desconoce cu\u00e1l subtipo de agregado A\u03b2 es el m\u00e1s t\u00f3xico, se ha determinado con claridad que las conformaciones oligom\u00e9ricas, protofibrilares y fibrilares son las m\u00e1s t\u00f3xicas, por lo que se ha dirigido el tratamiento, principalmente, contra estos agregados considerados de alta toxicidad.(6, 7) Con base en lo anterior y en las evidencias de que una disminuci\u00f3n de los amiloides fibrilares y protofibrilares disminuyen la progresi\u00f3n cl\u00ednica de la enfermedad, es que se han desarrollado anticuerpos anti monoclonales como nueva alternativa farmacol\u00f3gica.(2,6)<\/p>\n

Hasta el momento, los anticuerpos monoclonales han demostrado significancia en la progresi\u00f3n de la enfermedad. Esto ha llamado la atenci\u00f3n para considerarlo en la prevenci\u00f3n de la enfermedad y en su uso antes de la presentaci\u00f3n de s\u00edntomas (2), ya que, como comentado con anterioridad, la presentaci\u00f3n de s\u00edntomas ya implica una amplia extensi\u00f3n de la lesi\u00f3n cerebral iniciada tiempo atr\u00e1s.(4) Por lo tanto, este art\u00edculo hace una revisi\u00f3n de los resultados en an\u00e1lisis de datos y estudios de los medicamentos como Lecenemab, Donacenemab y Gantenerumab, con el fin de recopilar la informaci\u00f3n existente e identificar la relevancia cl\u00ednica del uso de estos medicamentos en estadios tempranos, la significancia de cambios en biomarcadores y par\u00e1metros PET, y la seguridad del uso medicamentoso, especialmente respecto a las alteraciones en la neuroimagen relacionadas con los tratamientos anti-amiloide (ARIA).<\/p>\n

Materiales y m\u00e9todo:<\/h2>\n

Para esta revisi\u00f3n sistem\u00e1tica se utilizaron bases de datos como Pubmed (Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos), ScienceDirect, Elviser y Cochrane Database. Asi como m\u00faltiples revistas dentro de las cuales destacan JAMA Neurology, NEJEM, Alzheimer\u00b4s&Dementia, Alzheimersreaserch&Therapy, Neurol Ther, entre otras. Durante la b\u00fasqueda se utilizaron palabras claves como: enfermedad de Alzheimer, inmunoterapia, Lecanemab, Donanemab, Genternumab, ARIA y biomarcadores. Para esta revisi\u00f3n sistem\u00e1tica se depuraron 16 art\u00edculos a partir del 2021, que incluyen ensayos cl\u00ednicos y metaan\u00e1lisis respecto a los anticuerpos terap\u00e9uticos (Lecanemab, Donanemab y Genternumab).<\/p>\n

Criterios de an\u00e1lisis:<\/h2>\n

Para mayor comprensi\u00f3n de los resultados de los an\u00e1lisis y de los estudios se considera importante conocer los criterios m\u00e1s comunes para la objetivaci\u00f3n de la eficacia medicamentosa y que tienen potencial para el control cr\u00f3nico y seguridad de la enfermedad del Alzheimer.<\/p>\n

Uno de los criterios m\u00e1s importantes para considerar la relevancia cl\u00ednica del uso de la inmunoterapia es la valoraci\u00f3n de la progresi\u00f3n de la enfermedad, esto se eval\u00faa mediante diferentes escalas como la Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB), Alzheimers\u00b4s Disease Assessennt Scale cognitive subscale item 14 (ADAS-cog14), Alzheimer’s Disease Composite Score (ADCOMS) y la Clinical Demenntia Rating Global Score (CDR-G), donde puntuaciones m\u00e1s altas implican mayor discapacidad.(3,8) Tambi\u00e9n est\u00e1 la ADCS-iADL donde se eval\u00faa la funcionalidad y por ende menor puntaje implica mayor discapacidad.(3) Por otro lado, est\u00e1 la escala Quality Adjusted Life Years (QALY) que realiza un an\u00e1lisis de duraci\u00f3n y calidad de vida.(1)<\/p>\n

La tomograf\u00eda de emisi\u00f3n de positrones PET, se utiliza como par\u00e1metro para analizar el efecto del medicamento tanto en las placas A\u03b2 como en el Tau a nivel cerebral. El PET Tau es de gran utilidad para visualizar y medir la acumulaci\u00f3n de ovillos neurofibrilares de Tau, sin embargo, es una herramienta que si bien es utilizada, se encuentra ampliamente limitada.(3) Muchos de los estudios utilizan el PET principalmente para la cuantificaci\u00f3n de A\u03b2 tanto por centiloides o por Standardized Uptake Value ratio (SUVr) que posteriormente es pasado a centiloides.(4,6) El par\u00e1metro de positividad puede variar seg\u00fan lo estipulado por el estudio; no obstante, en t\u00e9rminos generales se considera PET positivo con >24.1 centiloides.(3)<\/p>\n

En el caso de los biomarcadores estos se pueden evaluar tanto a nivel s\u00e9rico como en l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo. Los m\u00e1s comunes son el A\u03b242 que se mide a nivel de l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo donde niveles bajos indican mayor riesgo de progresi\u00f3n de la enfermedad.(8,9) Adem\u00e1s, este mismo se puede medir a nivel plasm\u00e1tico en la relaci\u00f3n A\u03b242\/40 cuyo aumento sugiere efectos sostenidos de reversi\u00f3n del amiloide. Por su parte, la prote\u00edna Tau fosforilada (p-Tau181 o p-Tau217) es un biomarcador tanto plasm\u00e1tico como en l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo que indica la presencia de ON.(9) Adicionalmente, se encuentra la prote\u00edna \u00e1cida fibrilar glial (GFAP) a nivel plasm\u00e1tico que evidencia neuroinflamaci\u00f3n y regula la actividad de los astrocitos (10), y el neurofilamentos de cadena liviana (NfL) que eval\u00faan el da\u00f1o neuronal y neurodegeneraci\u00f3n.(2) Se incluye el YKL-40 a estos biomarcadores, el cual se mide espec\u00edficamente en l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo y su nivel aumentado precede a las placas amiloides; y la neurogranina, que si bien algunos estudios lo eval\u00faan a nivel plasm\u00e1tico su mayor relevancia reside en los niveles en l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo donde niveles aumentados se asocian con la p\u00e9rdida sin\u00e1ptica.(11)<\/p>\n

Finalmente, en t\u00e9rminos de los posibles efectos adversos de estos medicamentos, uno de los aspectos m\u00e1s estudiados son las alteraciones en la neuroimagen relacionadas con los tratamientos anti-amiloide (ARIA). Dentro de estas alteraciones los estudios se enfocan primordialmente en el edema asociado (ARIA-E) y la presencia de hemosiderina (ARIA-hemosiderina); ARIA-E incluye el edema cerebral vasog\u00e9nicos y las efusiones s\u00farcales, mientras que ARIA-H comprende el conjunto de los dep\u00f3sitos de hemosiderina, siderosis superficial y microhemorragias.(12,13) Normalmente los casos de ARIA se presentan de manera asintom\u00e1tica, sin embargo, los pacientes pueden presentar cefalea, estado confusional, mareos, cambios visuales, n\u00e1useas, afasia, debilidad o convulsiones.(9)<\/p>\n

Lecanemab:<\/h2>\n

El lecanemab es un anticuerpo monoclonal tipo inmunoglobulina G1 (IgG1) humanizado que actualmente se encuentra aceptado por la FDA como tratamiento para el Alzheimer.(14) Su mecanismo de acci\u00f3n radica en la alta afinidad y selectividad por los olig\u00f3meros, protofibrillas y fibrillas solubles de la \u03b2-amiloide (A\u03b2).(1,6,8) Su importancia radica especialmente en la alta afinidad hacia a las protofibrillas, que son los precursores con mayor neurotoxicidad en comparaci\u00f3n a los mon\u00f3meros y otras fibrillas solubles.(7)<\/p>\n

En los estudios iniciales como el Study 201 core, el cual se aplic\u00f3 en pacientes con deterioro cognitivo leve y demencia por Alzheimer leve, se logr\u00f3 determinar que el resultado del uso de lecanemab es dosis y tiempo dependiente. Tambi\u00e9n, se defini\u00f3 los 10mg\/kg bisemanales como la dosis con mayores resultados sobre biomarcadores, PET y escalas evaluadoras del deterioro cognitivo.(6) Bajo esta dosis, el mismo estudio revel\u00f3 una disminuci\u00f3n del 27% del progreso de la enfermedad valorado mediante el CDR-SB (7), resultados que persistieron aumentando durante la extensi\u00f3n de etiqueta abierta (OLE) de este estudio.(6) Adem\u00e1s, se han realizado an\u00e1lisis de simulaci\u00f3n para evaluar el uso del medicamento a largo plazo, donde se ha respaldado la disminuci\u00f3n de la progresi\u00f3n de la enfermedad mediante escalas como ADCOMS, CDR-SB y ADAS-Cog 14 que presentan mejoras en porcentajes del 30%, 26% y 47%, respectivamente. Adicionalmente, mediante la simulaci\u00f3n se demostr\u00f3 una mejor\u00eda significativa en los resultados de QALYs, donde se evidenci\u00f3 un atraso de la progresi\u00f3n de la enfermedad hasta de 2.51 a\u00f1os, por lo que se reduce el tiempo de institucionalizaci\u00f3n y dependencia de los pacientes.(1)<\/p>\n

La efectividad del uso de lecanemab tambi\u00e9n fue valorada mediante el cambio en el PET, tanto mediante SUVr, como por medici\u00f3n de centiloides. El estudio STUDY 201+OLE evidenci\u00f3 negativizaci\u00f3n del PET en 80% de los pacientes en 24 meses, donde los pacientes portadores de APOE \u03b54 presentaron un PET SUVr basal m\u00e1s elevado y la reducci\u00f3n de las placas A\u03b2 se establecieron como dosis y edad dependiente.(6) As\u00ed mismo, la reducci\u00f3n de las placas A\u03b2 se asocia directamente con el impacto cl\u00ednico y la disminuci\u00f3n de la progresi\u00f3n de la enfermedad.(1,6) De igual forma, este estudio comprueba la asociaci\u00f3n entre la mejor\u00eda cl\u00ednica y los biomarcadores en plasma durante el uso de lecanemab.(7) Durante las simulaciones con este medicamento se evidencia un aumento en la relaci\u00f3n A\u03b2 42\/40 y disminuci\u00f3n en p-Tau181, neurogranina, GFAP y NfL.(8) Si bien estos cambios en marcadores mostraron relevancia para posibles controles cr\u00f3nicos, los mismos no presentan datos estad\u00edsticamente significativos para relacionarlos con el enlentecimiento del deterioro cl\u00ednico, a diferencia de los resultados en la disminuci\u00f3n de placa A\u03b2 en el PET.(6)<\/p>\n

Para este medicamento el estudio Study 201 + OLE permiti\u00f3 estudiar los efectos de la suspensi\u00f3n del tratamiento y los beneficios de continuarlo. Se logr\u00f3 identificar tanto por biomarcadores como por PET que al detener el tratamiento el A\u03b2 se reacumula y se presenta deterioro cl\u00ednico. Se estim\u00f3 una vida media de reacumulaci\u00f3n de A\u03b2 de cuatro a\u00f1os y alrededor de cuatro o cinco ciclos de vida media para volver a los niveles de A\u03b2 previos al tratamiento. Asimismo, se constat\u00f3 el beneficio de continuar con lecanemab posterior a la negativizaci\u00f3n del PET, ya que persiste la mejor\u00eda cl\u00ednica, atribuida a la actividad del medicamento en otros amiloides que no son evaluables a nivel de PET.(6) De igual manera, al analizar los datos tomando en cuenta el estadio de la enfermedad, se ha logrado determinar que el inicio temprano del medicamento impacta en los beneficios terap\u00e9uticos.(1)<\/p>\n

A partir de estos resultados se abri\u00f3 paso a estudios de fase 3 donde se indaga respecto a la prevalencia de casos de ARIA (7), Este efecto adverso es incluido dentro del protocolo de an\u00e1lisis en estudios como el CLARITY-AD.(14) En este mismo estudio se definieron efectos adversos como micro o macrohemorragias, sin embargo lo m\u00e1s relevante fueron la presencia de ARIA-E y ARIA-H con 12.6% y 17.3% de los casos de efectos adversos.(8) En el caso del ARIA-E se evidencio que esta suele presentarse en los primeros tres meses de inicio del tratamiento y generalmente resuelve con el tiempo. Por a\u00f1adidura, las microhemorragias de base o el genotipo APOE \u03b54 se identificaron como factores de riesgo para ARIA, mientras que el uso anticoagulantes o antiplaquetarios no evidenciaron un aumento en el riesgo. Con respecto al genotipo APOE \u03b54, se determin\u00f3 que los homocigotos presentan mayor frecuencia de aparici\u00f3n de ARIA que los heterocigotos.(8,14) Un dato importante de este estudio es que pese al aumento en frecuencia de ARIA tras el uso de lecanemab, no se ha reflejado impacto en la cognici\u00f3n o funci\u00f3n del paciente por este efecto adverso.(14)<\/p>\n

El lecanemab es un medicamento que ha presentado grandes resultados en el manejo temprano del Alzheimer. Es importante que su uso requiere de evaluaci\u00f3n de riesgo-beneficio para cada paciente de forma individualizada y multidisciplinaria. Muchos, inclusive consideran la necesidad de diagn\u00f3stico gen\u00e9tico para el inicio del tratamiento.(7)<\/p>\n

Donanemab:<\/h2>\n

La donnanemab fue el segundo anticuerpo monoclonal IgG1 en recibir aprobaci\u00f3n por la FDA para el tratamiento del Alzheimer en estadios tempranos. Este medicamento act\u00faa sobre las formas insolubles de la placa \u03b2-amiloide con alta afinidad por la regi\u00f3n N-terminal truncada que permite la eliminaci\u00f3n de la placa mediada por fagocitosis microglial.(3,10,15) Este medicamento se administra cada 4 semanas, inicialmente se aplican 700 mg intravenosos y posterior a la tercera dosis, se aumenta a 1400 mg intravenosos con el fin de mantener la concentraci\u00f3n s\u00e9rica por encima de 4.43\u03bcg\/mL que es lo que los estudios asocian con la reducci\u00f3n de placas A\u03b2.(10,15) La vida media del Donanemab se ha estimado de 11.8 d\u00edas y los modelos basados en los resultados de estudios como TRAILBLAZER-ALZ o el Phase 1b han definido la reacumulaci\u00f3n de A\u03b2 positivo en PET en 3.9 a\u00f1os, posterior a dejar en medicamento tras una una prueba de PET negativo.(15)<\/p>\n

Con el uso de este medicamento las escalas de progresi\u00f3n de la enfermedad si han evidenciado mejor\u00eda significativa. En el an\u00e1lisis del estudio de segunda fase TRAILBLAZER-ALZ, se defini\u00f3 un atraso de la progresi\u00f3n de la enfermedad de 4.36 meses seg\u00fan la escala iARDS y hasta 7.53 meses seg\u00fan CDR-SB.(10) Posteriormente el an\u00e1lisis del estudio de fase 3, TRAILBLAZER-ALZ 2, confirm\u00f3 el enlentecimiento de la progresi\u00f3n de la enfermedad no solo con la escala iARDS o CDR-SB, donde aproximadamente el 47% de los participantes no presentaron cambios en un a\u00f1o, sino tambi\u00e9n en CDR-G, ADAS- Cog13 y ADCS-iADL.(3) Otro dato comprobado en este estudio es el mayor beneficio al iniciar terapias para la reducci\u00f3n de A\u03b2 en estadios tempranos, ya que se presenta mayor significancia en los resultados cl\u00ednicos en poblaciones con bajo o mediano nivel de acumulo de Tau en comparaci\u00f3n a los de alto nivel de acumulo.(3)<\/p>\n

Con respecto a los resultados en el PET, se demostr\u00f3 que un mayor porcentaje de los pacientes del grupo con bajo y medio nivel de Tau, alcanzaron la negativizaci\u00f3n del PET en 76 semanas en comparaci\u00f3n al grupo con bajo, medio y alto nivel de Tau.(3,15) De manera similar, se identific\u00f3 que el tiempo de negativizaci\u00f3n del PET depend\u00eda de los niveles basales de A\u03b2.(15) Este efecto de reducci\u00f3n de placa es considerado r\u00e1pido y sostenido en el tiempo.(16) Adem\u00e1s el an\u00e1lisis de simulaci\u00f3n TRAIBLAZER-ALZ no identific\u00f3 ning\u00fan factor, ni siquiera la presencia de APOE \u03b54, como factor influyente en el efecto del tratamiento.(15) Por otro lado, en el estudio de segunda fase se detectaron cambios en Tau-PET asociados a los cambios plasm\u00e1ticos en Tau (10), sin embargo estos resultados no fueron significativos en estudios de fase 3.(3) Adicionalmente en t\u00e9rminos de imagen se reporta una disminuci\u00f3n del volumen cerebral en RM tras el uso de donanemab.(3)<\/p>\n

En el caso de los biomarcadores, se han logrado documentar diferentes resultados asociados al uso de donanemab. En TRAILBLAZER-ALZ se identific\u00f3 una disminuci\u00f3n significativa en los niveles plasm\u00e1ticos de p-Tau217 y GFAP; desde la semana 12 que persiste hasta alcanzar una disminuci\u00f3n del 23% y 12%, respectivamente, en la semana 76. La disminuci\u00f3n de los marcadores se mantuvo hasta 1 a\u00f1o posterior a la finalizaci\u00f3n del tratamiento.(10) En el an\u00e1lisis del estudio TRAILBLAZER-ALZ se corrobor\u00f3 el efecto medicamentoso sobre el p-Tau217 tanto en poblaciones con niveles bajos y medios de Tau como en las poblaciones con niveles variados.(3) Otros biomarcadores como NfL, A\u03b240 o A\u03b242 no evidenciaron cambios significativos, no obstante, durante el an\u00e1lisis, la proporci\u00f3n A\u03b242\/40 s\u00ed present\u00f3 un aumento en comparaci\u00f3n a los pacientes tratados con placebo.(10) La relevancia cl\u00ednica de los biomarcadores no se ha establecido, solamente se ha logrado asociar la disminuci\u00f3n de p-Tau217 con una menor probabilidad de cambios en iARDS.(10) Sin embargo, estudios en curso de larga duraci\u00f3n tienen el objetivo de definir la relevancia y el aporte de la medici\u00f3n de biomarcadores.(3)<\/p>\n

El donanemab ha presentado efectos adversos como reacciones en el sitio de infusi\u00f3n.(3,15) Con respecto a los casos de ARIA, la presencia de edema es lo m\u00e1s frecuente, un 24% de los pacientes lo presentan, pero solo un 6.1% es sintom\u00e1tico.(3) La mayor\u00eda de los casos de ARIA-E resuelve tanto a nivel sintom\u00e1tico como radiol\u00f3gico en aproximadamente 58 d\u00edas. Por su parte ARIA-H tambi\u00e9n se presenta con frecuencia en los pacientes tratados con una incidencia aproximada entre el 27.2-31.3%, pero tan solo entre el 11.7-12.5% de forma aislada.(13) Para la aparici\u00f3n de ARIA se identific\u00f3 factores de riesgo basales como la angiopat\u00eda cerebral amiloide, siderosis superficial, microhemorragias, hipertensi\u00f3n o la presencia gen\u00e9tica de APOE \u03b54. En concordancia con estudios en otros anticuerpos monoclonales para la enfermedad de Alzheimer se evidenci\u00f3 m\u00e1s casos de AIRA en los pacientes APOE \u03b54 homocigotos que los heterocigotos.(3,13) En t\u00e9rminos generales solo el 1.6% de los pacientes tratados con donanemab presenta ARIA que requiere hospitalizaci\u00f3n o manejo medicamentoso con corticoesteroides (3); sin embargo, este porcentaje disminuye ante la titulaci\u00f3n del medicamento, aspecto que persiste en estudio bajo las titulaciones propuestas en TRAILBLAZER-ALZ6.(13)<\/p>\n

El donanemab ha demostrado grandes beneficios al usarlo en estadios tempranos de la enfermedad de Alzheimer. Persiste la importancia de continuar estudios para definir los cortes en los cuales los biomarcadores reflejan significancia cl\u00ednica y podr\u00edan ser utilizados en control cr\u00f3nico. Adem\u00e1s, pese a su aprobaci\u00f3n contin\u00faan los estudios para perfeccionar la titulaci\u00f3n medicamentosa y consecuentemente los perfiles de seguridad.<\/p>\n

Genternumab:<\/h2>\n

El genterumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humano que act\u00faa contra la A\u03b2 agregada tanto en olig\u00f3meros, fibrillas y placas. Su mecanismo de acci\u00f3n radica en la eliminaci\u00f3n mediante fagocitosis microglial. Este medicamento no ha sido aprobado y persisten las investigaciones, las cuales, en s\u00ed, no presentan resultados congruentes o de significancia.(5,17) La presentaci\u00f3n de este medicamento permite su administraci\u00f3n subcut\u00e1nea (17), sin embargo, la dosificaci\u00f3n persiste en estudios. Inicialmente los estudios SCarletRoAD y Marguerite Road se realizaron con dosis muy bajas (105-225 mg cada cuatro semanas) lo cual demostr\u00f3 ser sub-terap\u00e9utico. Debido a lo anterior, se decidi\u00f3 realizar la extensi\u00f3n de ambos estudios aumentando las dosis hasta 1200mg cada 4 semanas y sus resultados fueron quienes dieron paso a los estudios GRADUATE I y II que se enfocaron en la efectividad y seguridad de la titulaci\u00f3n de la dosis.(5)<\/p>\n

Estudios iniciales no lograron evidenciar mejor\u00eda cl\u00ednica estad\u00edsticamente significativa ante el uso de genterumab. Los resultados de los estudios GRADUATE I y II, as\u00ed como los an\u00e1lisis estad\u00edsticos, evidencian un descenso en la progresi\u00f3n de la enfermedad a favor del genternumab mediante las escalas: CDR-SB, ADAS-Cog13, ADCS-ADL y FAQ, sin embargo no son estad\u00edsticamente significativos.(17) Por otro lado, el estudio DIAN-TU-001 logra correlacionar levemente los resultados en biomarcadores con una leve mejor\u00eda cl\u00ednica seg\u00fan la CDR-SB, por lo que se podr\u00eda extrapolar su efecto, pero no se evidencia una clara modificaci\u00f3n cl\u00ednica de la enfermedad.(11)<\/p>\n

Los resultados del PET demostraron resultados inconsistentes, donde inicialmente Marguerite RoAD+OLE demostr\u00f3 una disminuci\u00f3n significativa del nivel de A\u03b2 en todos los pacientes tratados con genternumab y la media de la poblaci\u00f3n logr\u00f3 alcanzar la negativizaci\u00f3n del PET.(5) Por su parte, en los estudios GRADUATE I y II se evidenci\u00f3 negativizaci\u00f3n del PET en tan solo 28.0% y 26.8%, respectivamente.(17) Adem\u00e1s, pese a la mejor\u00eda global de los niveles de amiloide en el PET durante el tratamiento, se identific\u00f3 que con el tiempo existe una disminuci\u00f3n en la magnitud del efecto.(18) Al mismo tiempo, al analizar los niveles de acumulaci\u00f3n de Tau cerebral mediante PET no se determin\u00f3 efecto del medicamento sobre este y por lo tanto no aplica como un marcador de eficacia cl\u00ednica del medicamento.(17,18) Sumado a lo anterior en estudios de im\u00e1genes como la RM, se ha identificado una disminuci\u00f3n del tama\u00f1o cerebral y un adelgazamiento cortical, informaci\u00f3n que hasta el momento no tiene interpretaci\u00f3n clara, pero se considera beneficiosa al asociarse a biomarcadores que indican una resoluci\u00f3n inflamatoria y disminuci\u00f3n de la neurodegeneraci\u00f3n.(18)<\/p>\n

Los biomarcadores tanto en plasma como en l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo mostraron cambios significativos al tratamiento con genternumab. De forma consistente con los resultados de otros medicamentos de esta \u00edndole, se ha evidenciado en plasma un aumento en los niveles de A\u03b242 y una disminuci\u00f3n en niveles de p-Tau181, A\u03b240 y neurogranina, y menor aumento de NfL.(11,17) Tambi\u00e9n, disminuy\u00f3 los niveles de GFAP en todos los pacientes, indiferentemente de que este marcador presentaba niveles basales m\u00e1s altos en los pacientes con genes asociados a Enfermedad Alzheimer dominantemente heredada.(11) En el an\u00e1lisis de los estudios GRADUATE se identific\u00f3 en el l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo un descenso en A\u03b240 y un aumento a A\u03b242, lo cual se atribuye a la eliminaci\u00f3n del A\u03b242 en las placas.(18) En cambio, el estudio DIAN-Tu-001, no identific\u00f3 cambios en los niveles de A\u03b242, por lo que, la correlaci\u00f3n se evidenci\u00f3 en otros biomarcadores como en la disminuci\u00f3n de la YKL-40, neurogranina, NfL y el aumento del sTREM2, lo cual refleja un aumento en la actividad de la microgl\u00eda y por ende de la reducci\u00f3n de placa. En el caso de la GFAP en el l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo no se evidenci\u00f3 ning\u00fan tipo de impacto con la medicaci\u00f3n. Al igual que con otros f\u00e1rmacos similares, la relaci\u00f3n entre la respuesta en los biomarcadores y la significancia cl\u00ednica tiene una correlaci\u00f3n leve.(11)<\/p>\n

Con respecto a efectos adversos, se documentaron hemorragias, reacciones en el sitio de inyecci\u00f3n y AIRA.(17) Las ARIA-E fueron reportadas hasta en un el 25% de los casos.(5,17) En general se identific\u00f3 la presencia de APOE \u03b54, microhemorragias y bajos niveles de \u03b242 en l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo como factor de riesgo en los pacientes en tratamiento (12,17); de los cuales la APOE \u03b54 es asociado con menor integridad cerebrovascular, aumento en la neuroinflamaci\u00f3n, aumento en la angiopat\u00eda cerebral amiloide y mayor riesgo en severidad radiol\u00f3gica, no obstante, no asoci\u00f3 presentaci\u00f3n de s\u00edntomas.(12) Por a\u00f1adidura se evidencia mayor incidencia y recurrencia en pacientes homocigotos para el gen APOE \u03b54, incidencia que puede ser disminuida seg\u00fan la titulaci\u00f3n del medicamento como se mostr\u00f3 en los estudios GRADUATE.(5) Adicionalmente, se defini\u00f3 que el tiempo de aparici\u00f3n del primer episodio de ARIA se pod\u00eda dar hasta los 42 meses, tiempo que en promedio es menor en pacientes APOE \u03b54.(12) En el caso de ARIA-H, se identific\u00f3 una incidencia del 22.9%, m\u00e1s solo en 8.6% de los casos se present\u00f3 de forma aislada, reflejando su asociaci\u00f3n a ARIA-E.(17) Pese a la alta incidencia de ARIA, no se evidencian implicaciones a largo plazo a nivel cognitivo o funcional.(12)<\/p>\n

En el caso de genternumab los resultados de los estudios no han presentado la mejor\u00eda cl\u00ednica esperada, sin embargo, si evidencia alto impacto en biomarcadores y en los estudios PET. Se requiere de mayor investigaci\u00f3n para definir par\u00e1metros terap\u00e9uticos que permitan mejores resultados cl\u00ednicos y una definici\u00f3n de los marcadores m\u00e1s afines para el control cr\u00f3nico de la progresi\u00f3n de esta enfermedad. Es un medicamento que, si bien no ha evidenciado su relevancia, presenta gran potencial para continuar el desarrollo de nuevos medicamentos para la progresi\u00f3n de la enfermedad de Alzheimer.<\/p>\n

Conclusiones:<\/h2>\n

Los tratamientos con anticuerpos terap\u00e9uticos para el Alzheimer responden a una necesidad de salud p\u00fablica por el desarrollo e implementaci\u00f3n de terapias que detengan la progresi\u00f3n de esta enfermedad. En el caso del lecanemab y donanemab, medicamentos aprobados por la FDA, los estudios muestran gran significancia en la reducci\u00f3n r\u00e1pida y sostenida de las placas A\u03b2 as\u00ed como en las escalas de valoraci\u00f3n de progresi\u00f3n cl\u00ednica. Por su parte, el gentenerumab, no present\u00f3 significancia cl\u00ednica pese a los cambios en biomarcadores y PET, por lo que se debe considerar necesario ampliar la investigaci\u00f3n de este medicamento, buscando los resultados cl\u00ednicos a seg\u00fan el potencial impl\u00edcito.<\/p>\n

Algo a resaltar es que, para todos los medicamentos expuestos, se destacan los cambios significativos en los biomarcadores y el PET, sin embargo, estos no son necesariamente consistentes entre las diferentes inmunoterapias, ni tienen una clara relaci\u00f3n con la significancia cl\u00ednica. Por lo tanto, se deben de extender los estudios para identificar los par\u00e1metros tanto en PET como en biomarcadores para definir los de mayor sensibilidad cl\u00ednica y utilidad para el seguimiento cr\u00f3nico de esta enfermedad. Adem\u00e1s, se evidenci\u00f3 que el impacto en los resultados y beneficios obtenidos al iniciar la inmunoterapia dependen de que el paciente se encuentre en estadios tempranos de la enfermedad de Alzheimer.<\/p>\n

Con respecto a los casos de AIRA, los estudios con estos tres medicamentos evidenciaron una incidencia mayoritariamente asintom\u00e1tica y transitoria. Se identificaron factores de riesgo como la hipertensi\u00f3n, los dep\u00f3sitos de hemosiderina, la siderosis superficial, las microhemorragias y de forma m\u00e1s importante el gen APOE \u03b54, donde los pacientes homocigotos presentaban m\u00e1s incidencia que los heterocigotos. Adicionalmente, se ha demostrado que la titulaci\u00f3n de los medicamentos tiene un impacto en la frecuencia de aparici\u00f3n de ARIA, por lo que se debe continuar la investigaci\u00f3n en el campo de la dosificaci\u00f3n y seguridad de estos medicamentos. Por otro lado, los estudios lograron comprobar que, pese a la alta presentaci\u00f3n de casos de ARIA, esta es transitoria y no representa ning\u00fan riesgo para la funcionalidad o cognici\u00f3n del paciente.<\/p>\n

Finalmente, la inmunoterapia es un manejo de la enfermedad de Alzheimer con gran potencial y con resultados significativos hasta el momento. Se deben continuar los estudios tanto en los medicamentos ya existentes como aquellos en v\u00edas de investigaci\u00f3n u aprobaci\u00f3n para definir los par\u00e1metros y criterios de relevancia cl\u00ednica, as\u00ed como eventualmente indagar su utilidad en la inmunoprevenci\u00f3n de esta enfermedad. Es crucial que antes del inicio de este tipo de terapias se realice una evaluaci\u00f3n individualizada de cada paciente para cerciorar el beneficio sobre el riesgo de estos medicamentos.<\/p>\n

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Declaraci\u00f3n de buenas pr\u00e1cticas:<\/strong>
\nLos autores de este manuscrito declaran que:
\nTodos ellos han participado en su elaboraci\u00f3n y no tienen conflictos de intereses
\nLa investigaci\u00f3n se ha realizado siguiendo las Pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS).
\nEl manuscrito es original y no contiene plagio.
\nEl manuscrito no ha sido publicado en ning\u00fan medio y no est\u00e1 en proceso de revisi\u00f3n en otra revista.
\nHan obtenido los permisos necesarios para las im\u00e1genes y gr\u00e1ficos utilizados.
\nHan preservado las identidades de los pacientes.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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