{"id":81875,"date":"2025-06-27T17:46:18","date_gmt":"2025-06-27T15:46:18","guid":{"rendered":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/?p=81875"},"modified":"2025-06-25T09:56:30","modified_gmt":"2025-06-25T07:56:30","slug":"uso-racional-de-antibioticos-en-sepsis-neonatal-una-revision-bibliografica","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.revista-portalesmedicos.com\/revista-medica\/uso-racional-de-antibioticos-en-sepsis-neonatal-una-revision-bibliografica\/","title":{"rendered":"Uso racional de antibi\u00f3ticos en sepsis neonatal – Una revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica"},"content":{"rendered":"

Uso racional de antibi\u00f3ticos en sepsis neonatal – Una revisi\u00f3n bibliogr\u00e1fica<\/strong><\/p>\n

Autor principal:<\/strong> Benjam\u00edn Zamora Alfaro<\/p>\n

Vol. XX; n\u00ba 12; 755<\/p>\n

Rational use of antibiotics in neonatal sepsis – A literature review<\/strong><\/p>\n

Fecha de recepci\u00f3n:<\/strong> 21 de mayo de 2025
\nFecha de aceptaci\u00f3n:<\/strong> 25 de junio de 2025<\/p>\n

Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. N\u00famero 12 \u2013 Segunda quincena de Junio de 2025 \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XX; n\u00ba 12; 755<\/strong><\/p>\n

Autores:<\/h2>\n

Benjam\u00edn Zamora Alfaro, M\u00e9dico y cirujano, investigador independiente, San Jos\u00e9, Costa Rica
\nLuc\u00eda Carolina Castro Gonz\u00e1lez, M\u00e9dico y cirujano, investigador independiente, San Jos\u00e9, Costa Rica
\nStephanie Soto Castro, M\u00e9dico y cirujano, investigador independiente, San Jos\u00e9, Costa Rica
\nPaula Susana Villalobos Villalobos, M\u00e9dico y cirujano, investigador independiente, San Jos\u00e9, Costa Rica
\nJos\u00e9 Alonso Zamora Bola\u00f1os, M\u00e9dico y cirujano, investigador independiente, San Jos\u00e9, Costa Rica<\/p>\n

Resumen:<\/h2>\n

La sepsis neonatal comprende un conjunto de signos inespec\u00edficos y multisist\u00e9micos causados por una respuesta inmune desregulada ante una infecci\u00f3n sist\u00e9mica, e involucra el aislamiento de un microorganismo en sangre o l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo. En el caso de la sepsis neonatal bacteriana, la base de su tratamiento es la antibioticoterapia temprana, inicialmente de forma emp\u00edrica, y posteriormente ajustada, seg\u00fan pruebas de sensibilidad, al medicamento m\u00e1s espec\u00edfico y dirigido, o bien suspendida en caso de cultivos negativos. La resistencia a antibi\u00f3ticos es un problema de salud global que ha surgido a partir del uso irracional de los mismos, y se necesitan programas de optimizaci\u00f3n adaptados a la poblaci\u00f3n neonatal y a las UCIN. En esta revisi\u00f3n de literatura se expone la antibioticoterapia emp\u00edrica de la sepsis neonatal temprana y tard\u00eda, as\u00ed como las consecuencias del sobreuso de antibi\u00f3ticos y medidas para su uso racional.<\/p>\n

Palabras clave:<\/h2>\n

sepsis neonatal, resistencia a antimicrobianos, optimizaci\u00f3n de antibi\u00f3ticos, antibioticoterapia emp\u00edrica, unidad de cuidados intensivos neonatales<\/p>\n

Abstract:<\/h2>\n

Neonatal sepsis comprises a set of nonspecific, multisystemic signs caused by a dysregulated immune response to systemic infection, and involves the isolation of a microorganism in blood or cerebrospinal fluid. In the case of bacterial neonatal sepsis, the mainstay of treatment is prompt antibiotic therapy, initially empirically, and subsequently adjusted, according to sensitivity testing, to the most specific and targeted medication, or discontinued in the case of negative cultures. Antibiotic resistance is a global health issue that has arisen from the irrational use of antibiotics, and stewardship programs tailored to the neonatal population and NICU are needed. This literature review presents the empirical antibiotic therapy for early- and late-onset neonatal sepsis, as well as the consequences of the overuse of antibiotics and measures for their rational use.<\/p>\n

Keywords:<\/h2>\n

neonatal sepsis, antimicrobial resistance, antibiotic stewardship, empiric antibiotic therapy, neonatal intensive care unit<\/p>\n

Introducci\u00f3n<\/h2>\n

La sepsis neonatal es una condici\u00f3n del reci\u00e9n nacido caracterizada por el aislamiento de microorganismos en sangre o l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo, aunado a una respuesta inmune desregulada ante la infecci\u00f3n y una subsecuente falla multiorg\u00e1nica1,2<\/sup>. La sepsis neonatal temprana (EOS, por sus siglas en ingl\u00e9s) se refiere a aquella que ocurre en las primeras 72 horas de vida del reci\u00e9n nacido, mientras que la tard\u00eda (LOS) a la que ocurre despu\u00e9s de las 72 horas2,3<\/sup>.<\/p>\n

Seg\u00fan distintos autores, tambi\u00e9n se utilizan los 7 d\u00edas como el punto de corte entre EOS y LOS3<\/sup>; sin embargo, para prop\u00f3sitos de esta revisi\u00f3n, se utilizar\u00e1 el periodo de tiempo mencionado inicialmente (72 horas). Esta divisi\u00f3n se realiza principalmente con el prop\u00f3sito de diferenciar el modo de transmisi\u00f3n, los pat\u00f3genos m\u00e1s comunes, y el tratamiento indicado para cada una4<\/sup>.<\/p>\n

La incidencia de la sepsis neonatal var\u00eda de 1 a 5 de cada 1000 nacidos vivos3<\/sup>. Es la tercer causa de muerte neonatal, con una mortalidad de 5 a 20% en pa\u00edses de primer mundo y hasta 70% en pa\u00edses de tercer mundo4<\/sup>. A pesar del tratamiento convencional, tiene una morbilidad que alcanza el 40% y requerimiento de cuidados intensivos neonatales de hasta 60%4<\/sup>. Los factores de riesgo para desarrollar la enfermedad se dividen en aquellos relacionados con el pre e intraparto, y aquellos propios del reci\u00e9n nacido. Entre los primeros se encuentran: colonizaci\u00f3n materna por estreptococo del grupo B (SGB; 25 veces m\u00e1s riesgo), ruptura de membranas mayor a 18 horas (4 veces m\u00e1s riesgo), infecci\u00f3n intraamni\u00f3tica (anteriormente llamada corioamnionitis), fiebre intraparto, infecci\u00f3n materna del tracto urinario, embarazo m\u00faltiple, entre otros4,5<\/sup>. Los factores propios del beb\u00e9 incluyen: prematuridad, bajo peso al nacer \u2013siendo estos dos los m\u00e1s importantes, con un riesgo de 3 a 10 veces mayor\u2013, procedimientos invasivos, hospitalizaci\u00f3n prolongada, s\u00edndrome de aspiraci\u00f3n de meconio, ausencia de lactancia materna y enfermedades cardiorrespiratorias3,4<\/sup>.<\/p>\n

Su presentaci\u00f3n cl\u00ednica es variable y usualmente poco espec\u00edfica, y puede involucrar cualquier sistema org\u00e1nico. Esto dificulta el diagn\u00f3stico e inicio de tratamiento temprano. Las manifestaciones pueden ser respiratorias (dificultad respiratoria, cianosis), cardiacas (bradicardia, taquicardia, hipotensi\u00f3n, hipoperfusi\u00f3n distal), gastrointestinales (n\u00e1useas, v\u00f3mitos, fallo en la alimentaci\u00f3n, distensi\u00f3n abdominal, ictericia), neurol\u00f3gicas (letargia, irritabilidad, convulsiones), del estado general (fiebre, llanto inconsolable)…3,5<\/sup><\/p>\n

En este momento no existe una definici\u00f3n estandarizada de esta entidad, lo que dificulta su diagn\u00f3stico certero y, por ende, su tratamiento4<\/sup>. Sin embargo, varios autores distinguen tres tipos de entidades: sepsis sospechosa, sepsis probable y sepsis confirmada. La sepsis sospechosa corresponde a casos en los que el reci\u00e9n nacido tiene factores de riesgo para desarrollar la enfermedad, pero no manifiesta s\u00edntomas. La sepsis probable corresponde a reci\u00e9n nacidos con manifestaciones cl\u00ednicas y\/o de laboratorio, pero sin aislamiento microbiol\u00f3gico en cultivos. Esto puede ser debido a falsos negativos por administraci\u00f3n previa de antibi\u00f3ticos, por ejemplo, pero tambi\u00e9n podr\u00eda corresponder a pacientes con cuadros de s\u00edntomas de enfermedades no infecciosas. Por \u00faltimo, la sepsis confirmada se refiere a pacientes con un pat\u00f3geno aislado en hemocultivo o cultivo de l\u00edquido cefalorraqu\u00eddeo y s\u00edntomas o hallazgos anormales de laboratorio2<\/sup>. Para prop\u00f3sitos de esta revisi\u00f3n, se dar\u00e1 un enfoque a la sepsis neonatal de etiolog\u00eda bacteriana.<\/p>\n

M\u00e9todos<\/h2>\n

Se realiz\u00f3 una revisi\u00f3n sistem\u00e1tica de literatura utilizando los buscadores acad\u00e9micos y bases de datos Google Scholar, PubMed, Cochrane Library, ScienceDirect y SIBDI (Universidad de Costa Rica). Se utilizaron las siguientes palabras clave y sus traducciones en ingl\u00e9s: sepsis neonatal, antibi\u00f3ticos, resistencia a antibi\u00f3ticos, optimizaci\u00f3n de antibi\u00f3ticos, duraci\u00f3n de antibioticoterapia, manejo de sepsis neonatal, microbiota neonatal. Se emplearon operadores para mezclar estos t\u00e9rminos y se incorporaron sin\u00f3nimos de los mismos. Adem\u00e1s, mediante el m\u00e9todo de \u00abbola de nieve\u00bb, se revis\u00f3 la bibliograf\u00eda de los art\u00edculos encontrados, en aras de ampliar la b\u00fasqueda a trav\u00e9s de los autores de referencia del tema.<\/p>\n

Se seleccionaron art\u00edculos en ingl\u00e9s o espa\u00f1ol publicados en revistas revisadas por pares, de tipo revisi\u00f3n, metaan\u00e1lisis o ensayo cl\u00ednico, producidos entre los a\u00f1os 2015-2025. Se incluyeron 2 obras de 2014 que fueron consideradas esenciales para el entendimiento del tema. Los art\u00edculos fueron escaneados y se seleccionaron finalmente las publicaciones m\u00e1s relevantes y de mayor calidad, a criterio de los autores, a partir de las cuales se procedi\u00f3 a sintetizar sus hallazgos.<\/p>\n

Discusi\u00f3n<\/h2>\n

Antibioticoterapia emp\u00edrica<\/h3>\n

La piedra angular del tratamiento de sepsis neonatal es la terapia antimicrobiana, complementado por medidas de soporte en respuesta al fallo multiorg\u00e1nico del paciente4<\/sup>.<\/p>\n

Seg\u00fan las gu\u00edas NICE6<\/sup>, se recomienda iniciar la antibioticoterapia lo antes posible y siempre dentro de 1 hora despu\u00e9s de tomar la decisi\u00f3n de tratar. El inicio temprano de antibioticoterapia reduce tanto la morbilidad como la mortalidad4<\/sup>.<\/p>\n

Debido al retraso de tiempo provocado por el aislamiento de pat\u00f3genos en cultivos, usualmente de 48 a 72 horas, se recomienda iniciar antibioticoterapia emp\u00edrica dirigida a los microorganismos etiol\u00f3gicos m\u00e1s probables en el contexto de la atenci\u00f3n, la edad del paciente, su estado cl\u00ednico, factores de riesgo, y patrones locales de sensibilidad. Una vez identificado el agente, se desescala a un tratamiento espec\u00edfico para este4,7<\/sup>. Se debe evitar utilizar agentes de amplio espectro de rutina como terapia emp\u00edrica antes de tener un cultivo que justifique su uso1<\/sup>.<\/p>\n

De acuerdo a un ensayo estadounidense5,8<\/sup>, 62% de los casos de EOS son causados por organismos Gram-positivos, de los cuales la mayor\u00eda (43% del total) corresponden a estreptococo del grupo beta (SGB), mientras que 37% son causados por Gram-negativos, de los cuales la mayor\u00eda (29% del total) corresponden a E. coli. Otra causa poco com\u00fan pero con alta mortalidad es Listeria monocytogenes. Con respecto a LOS, 79% de los casos tienen de etiolog\u00eda Gram-positivos, de los cuales 57% del total son estafilococos coagulasa negativos (CoNS) y 12% del total S. aureus, mientras que 19% tienen de etiolog\u00eda Gram-negativos, de los cuales 7% del total son E. coli. Un 6% son causados por hongos.<\/p>\n

Sepsis temprana (EOS)<\/h3>\n

El principal modo de transmisi\u00f3n de EOS es vertical de la madre al reci\u00e9n nacido, ya sea transplacentario o intraparto a trav\u00e9s del canal vaginal y zonas cercanas1<\/sup>. A partir de las estad\u00edsticas mencionadas anteriormente, se tiene que el tratamiento emp\u00edrico de EOS debe estar dirigido contra SGB y E. coli. Como primera l\u00ednea, la OMS y la Academia Americana de Pediatr\u00eda recomiendan un betalact\u00e1mico combinado con un aminogluc\u00f3sido (usualmente ampicilina con gentamicina o amikacina)3,4,7<\/sup>.<\/p>\n

La ampicilina est\u00e1 dirigida principalmente a microorganismos Gram-positivos, ya que tiene un espectro que cubre SGB y L. monocytogenes, aunque tambi\u00e9n es efectivo contra algunas cepas de E. coli. Se ha encontrado que la prevalencia de E. coli resistente a ampicilina llega hasta a 78-85%, especialmente en pacientes de madres que recibieron m\u00faltiples dosis de ampicilina profil\u00e1ctica preparto. La gentamicina est\u00e1 dirigida a Gram-negativos incluyendo E. coli, con una baja prevalencia de resistencia de este. Adem\u00e1s, este aminogluc\u00f3sido presenta sinergia con la ampicilina en la cobertura de Gram-positivos. Por lo tanto, esta combinaci\u00f3n provee un espectro reducido y de bajo costo en comparaci\u00f3n con otras terapias3,7<\/sup>.<\/p>\n

Sepsis tard\u00eda (LOS)<\/h3>\n

Debido a que LOS es transmitida fundamentalmente de forma horizontal de las personas que entran en contacto con el reci\u00e9n nacido, esta tiene frecuentemente una fuente nosocomial, por lo que los pat\u00f3genos dependen especialmente de la epidemiolog\u00eda del centro de salud3,7<\/sup>. De acuerdo con las estad\u00edsticas, la antibioticoterapia emp\u00edrica debe estar dirigida principalmente contra estafilococos (CoNS y S. aureus). A pesar de que la ampicilina tiene actividad contra Gram-positivos, raramente es efectiva contra estafilococos, con un patr\u00f3n de resistencia a betalact\u00e1micos de 50% de CoNS y 28% de S. aureus. Por esta raz\u00f3n, usualmente su uso se limita al tratamiento de la sepsis temprana7<\/sup>.<\/p>\n

Entre las opciones de tratamiento de LOS est\u00e1n la oxacilina y nafcilina, que cubren tanto estafilococos como estreptococos, y tienen una menor toxicidad y espectro que otros medicamentos como la vancomicina. Su uso ha disminuido la incidencia de sepsis por S. aureus y aumentado la de sepsis por CoNS, lo que se ha atribuido a una menor presi\u00f3n selectiva. Esto ha sido beneficioso, debido a que las infecciones por CoNS tienden a tener menor mortalidad. Adem\u00e1s, ha reducido el uso de vancomicina sin aumento en el porcentaje de muertes por sepsis. Al igual que en EOS, estos se combinan con gentamicina para un efecto sin\u00e9rgico en su actividad contra Gram-positivos.<\/p>\n

La principal limitaci\u00f3n del uso de betalact\u00e1micos es el incremento de S. aureus meticilino-resistente (MRSA), contra el cual no son efectivos. Por esta raz\u00f3n, se recomienda el uso de vancomicina emp\u00edrica en pacientes con factores de riesgo o centros con alta prevalencia de MRSA, ya que ha demostrado aumentar la sobrevida5,7<\/sup>. En el caso de Costa Rica, un estudio de 2014 en el Hospital Nacional de Ni\u00f1os encontr\u00f3 que el 61% de cultivos estafiloc\u00f3cicos correspond\u00edan a MRSA, lo que demuestra una alta prevalencia y una justificaci\u00f3n para el uso de vancomicina como tratamiento emp\u00edrico, especialmente para pacientes con factores de riesgo de exposici\u00f3n a MRSA9<\/sup>. Los betalact\u00e1micos tampoco est\u00e1n recomendados en infecciones por CoNS debido a una alta prevalencia de cepas meticilino-resistentes. Sin embargo, en estos casos, se ha evidenciado que la terapia con vancomicina se puede retrasar hasta los resultados de los cultivos confirmatorios, sin un aumento significativo en el riesgo de muerte, duraci\u00f3n de bacteriemia y complicaciones. En algunas gu\u00edas se recomienda el uso de oxacilina como primera l\u00ednea de tratamiento emp\u00edrico, con un cambio a vancomicina solamente si no hay mejor\u00eda cl\u00ednica en 48 horas. Esto se sustenta en que las infecciones por CoNS usualmente siguen un curso m\u00e1s leve y progresivo que permite este periodo de observaci\u00f3n y la prueba terap\u00e9utica in vivo y su continuaci\u00f3n en caso de mejor\u00eda cl\u00ednica, incluso aunque en el cultivo se reporte resistencia in vitro a oxacilina5,7<\/sup>. Es importante aclarar que, cuando se trata de una infecci\u00f3n confirmada por S. aureus meticilino-sensible, los betalact\u00e1micos son el tratamiento de elecci\u00f3n, ya que son m\u00e1s efectivos que la vancomicina en el tratamiento de infecciones invasivas por estos microorganismos7<\/sup>.<\/p>\n

El cefotaxime es una cefalosporina de tercera generaci\u00f3n con actividad tanto contra Gram-positivos como Gram-negativos, por lo que se tiende a usar como segunda l\u00ednea de tratamiento emp\u00edrico en monoterapia o en sustituci\u00f3n del aminogluc\u00f3sido, en neonatos con pobre respuesta a las terapias anteriores, tanto en EOS como LOS. Este es el antimicrobiano preferido para pacientes con meningitis, debido a su alta penetrancia a sistema nervioso central. Tiene la ventaja de que la mayor\u00eda de cepas de E. coli se mantienen sensibles, pero es menos efectivo contra S. aureus en comparaci\u00f3n con cefalosporinas de primera generaci\u00f3n y penicilinas, y no tiene cobertura contra enterococos y L. monocytogenes. Algunos centros con alta prevalencia de resistencia se han inclinado a utilizar cefotaxime como terapia emp\u00edrica de primera l\u00ednea; sin embargo, su uso est\u00e1 asociado a un incremento r\u00e1pido en resistencia de Gram-negativos, as\u00ed como un aumento en infecciones por P. aeruginosa, enterobacterias multirresistentes, candidiasis invasiva, y mayor riesgo de muerte. Por esta raz\u00f3n, se recomienda restringir su elecci\u00f3n solamente a pacientes con meningitis2,4,7<\/sup>. El uso de ceftriaxona, otra cefalosporina de tercera generaci\u00f3n, no est\u00e1 recomendado en este grupo etario debido a que eleva los niveles de bilirrubina2<\/sup>.<\/p>\n

Sobreuso de antibi\u00f3ticos<\/h3>\n

Los antibi\u00f3ticos son los medicamentos m\u00e1s utilizados en las unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN)2<\/sup>. La resistencia a antibi\u00f3ticos es un problema de salud p\u00fablica global que resulta de la presi\u00f3n selectiva ejercida por el uso y sobreuso de estos medicamentos4<\/sup>. Mediante diversos mecanismos, las bacterias adquieren la habilidad de resistir a la eficacia de los antibi\u00f3ticos, de forma que estos se vuelven parcial o completamente inefectivos en el tratamiento de las infecciones10<\/sup>. La optimizaci\u00f3n, administraci\u00f3n o gesti\u00f3n de antibi\u00f3ticos se refiere a las medidas de monitorizaci\u00f3n y control del uso \u00f3ptimo de antibi\u00f3ticos mediante la selecci\u00f3n de los tratamientos m\u00e1s espec\u00edficos y de menor espectro para los pat\u00f3genos a tratar, en dosis y duraci\u00f3n \u00f3ptimas. Tambi\u00e9n incluye medidas de prevenci\u00f3n y control de infecciones y sistemas de vigilancia de las mismas2<\/sup>.<\/p>\n

En el contexto de sepsis neonatal, uno de los principales obst\u00e1culos es la falta de una definici\u00f3n universal. Los criterios diagn\u00f3sticos de esta entidad var\u00edan seg\u00fan las gu\u00edas y ensayos, con un enfoque en el cultivo microbiol\u00f3gico y menor atenci\u00f3n al concepto e identificaci\u00f3n de disfunci\u00f3n org\u00e1nica en los pacientes reci\u00e9n nacidos4,11<\/sup>. Parte de esto se arraiga en una cl\u00ednica muy inespec\u00edfica y biomarcadores con pobre valor predictivo, especialmente por los cambios fisiol\u00f3gicos propios del neonato2,5<\/sup>. Por otro lado, los cultivos representan tambi\u00e9n un impedimento, ya que, como se mencion\u00f3 anteriormente, usualmente requieren de al menos 48 a 72 horas para su positivizaci\u00f3n7<\/sup>. Estos dependen de varios factores como cantidad de sangre, uso previo de antibi\u00f3ticos, severidad de bacteriemia, y capacidades t\u00e9cnicas del laboratorio2<\/sup>. Un diagn\u00f3stico dudoso impide un tratamiento pronto y genera incertidumbre con respecto a la selecci\u00f3n y duraci\u00f3n del mismo.<\/p>\n

En un estudio retrospectivo realizado en 2014-201812<\/sup>, se document\u00f3 que, de m\u00e1s de 21.000 ni\u00f1os que recibieron antibi\u00f3ticos en la primera semana de vida posnatal, m\u00e1s de 98% tuvieron cultivos negativos, y del total, 61% recibieron antibi\u00f3ticos por al menos cinco d\u00edas. Es decir, tan solo 1.7% de los pacientes con antibioticoterapia ten\u00edan sepsis temprana confirmada por cultivo. Esto subraya el alto sobreuso de antimicrobianos en sepsis sospechosa, que, a pesar de que puede justificarse debido a la posibilidad de falsos negativos, tambi\u00e9n puede corresponder a manifestaciones cl\u00ednicas de cuadros no infecciosos. Se ha identificado que los factores que contribuyen a la continuaci\u00f3n de tratamiento en sepsis neonatal con cultivos negativos incluyen: niveles de PCR elevados, conteo anormal de leucocitos y necesidad de vasopresores y ventilaci\u00f3n mec\u00e1nica12<\/sup>. Sin embargo, los niveles de PCR y leucocitos son poco espec\u00edficos para la detecci\u00f3n de la presencia de infecci\u00f3n, y poseen mayor valor predictivo negativo (para descartar sepsis) que positivo (para confirmarla)3,5<\/sup>. Otros factores son el miedo a no tratar adecuadamente un paciente con sepsis, la seguridad percibida de los antibi\u00f3ticos, y la subestimaci\u00f3n de la alta sensibilidad de hemocultivos recolectados adecuadamente. Con respecto a esto \u00faltimo, se ha demostrado que los cultivos son confiables para detectar bajos niveles de bacteriemia con al menos 1 mL de sangre, y 96% de aquellos que positivizan lo hacen dentro de las primeras 36 horas, por lo que, en la mayor\u00eda de casos, la antibioticoterapia emp\u00edrica se puede suspender posterior a este tiempo12<\/sup>.<\/p>\n

Los antibi\u00f3ticos m\u00e1s com\u00fanmente asociados a la formaci\u00f3n de resistencia son las cefalosporinas de tercera generaci\u00f3n, penicilinas de espectro extendido, carbapen\u00e9micos y quinolonas2<\/sup>. Es importante aclarar que la exposici\u00f3n a estos medicamentos genera bacterias resistentes incluso a antimicrobianos distintos. Por ejemplo, el uso de antibi\u00f3ticos contra anaerobios se ha relacionado a la producci\u00f3n de microorganismos resistentes a vancomicina, m\u00e1s que el uso mismo de vancomicina13<\/sup>. Los pat\u00f3genos resistentes m\u00e1s comunes en ascenso en UCIN y de mayor peligro para la poblaci\u00f3n neonatal son las enterobacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido y las resistentes a carbapen\u00e9micos, cefalosporinas de tercera generaci\u00f3n y colistina, as\u00ed como Acinetobacter baumannii y Pseudomonas aeruginosa resistentes a carbapen\u00e9micos. Estas bacterias multirresistentes, originadas a partir del sobreuso de antibi\u00f3ticos, contribuyen importantemente al aumento de mortalidad de la sepsis neonatal, debido a que poseen opciones terap\u00e9uticas limitadas2<\/sup>.<\/p>\n

Para Gram-positivos multirresistentes, las opciones de tratamiento incluyen inicialmente glicop\u00e9ptidos (vancomicina), y de siguientes l\u00edneas linezolid, clindamicina, rifampicina y daptomicina, adem\u00e1s de nuevos medicamentos como cefalosporinas de quinta generaci\u00f3n y lipoglicop\u00e9ptidos. En el caso de Gram-negativos multirresistentes, se tienen inicialmente los aminogluc\u00f3sidos y cefalosporinas, y posteriormente los carbapen\u00e9micos. Como tercera l\u00ednea se encuentran la colistina, fosfomicina, y combinaciones con inhibidores de betalactamasas. En casos extremos se podr\u00eda justificar el uso de tetraciclinas o fluoroquinolonas, pero su uso est\u00e1 limitado por efectos adversos relacionados con el crecimiento \u00f3seo2,14<\/sup>.<\/p>\n

Otros efectos adversos<\/h3>\n

Aparte de la resistencia, los antibi\u00f3ticos, como cualquier otro medicamento, poseen efectos adversos que se potencian con un uso prolongado e injustificado. Entre los efectos a corto plazo de aquellos m\u00e1s com\u00fanmente utilizados para la sepsis neonatal, destacan ototoxicidad y nefrotoxicidad (gentamicina y vancomicina), fiebre y flebitis (vancomicina), y aumento del riesgo de candidemia (en general, cualquier antibi\u00f3tico con uso prolongado)4<\/sup>.<\/p>\n

La utilizaci\u00f3n de antimicrobianos tiene un efecto en la microbiota de la piel, tracto respiratorio y tracto gastrointestinal. Esta \u00faltima juega un rol importante en el desarrollo de la respuesta inmune en los reci\u00e9n nacidos, ya que enriquece la barrera intestinal a trav\u00e9s del est\u00edmulo de la producci\u00f3n de linfocitos reguladores, inmunoglobulinas, moco, y sustancias que mejoran la adhesi\u00f3n de las uniones estrechas epiteliales. El uso extendido en el tiempo de antibi\u00f3ticos est\u00e1 asociado a una disminuci\u00f3n en la diversidad de microorganismos que componen la microbiota y contribuye a la selecci\u00f3n de pat\u00f3genos oportunistas que pueden generar infecci\u00f3n a trav\u00e9s de translocaci\u00f3n bacteriana13<\/sup>. Es decir, la administraci\u00f3n de estos medicamentos para EOS se vuelve un factor de riesgo en s\u00ed mismo para el desarrollo de LOS2,5<\/sup>.<\/p>\n

La disbiosis cut\u00e1nea, gastrointestinal y respiratoria est\u00e1 asociada a un aumento en morbimortalidad, ya que es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de efectos adversos como enfermedad pulmonar cr\u00f3nica, displasia broncopulmonar, enterocolitis necrotizante, retinopat\u00eda del prematuro, leucomalacia, e infecciones invasivas f\u00fangicas2,7,15<\/sup>. Se ha demostrado que, incluso la administraci\u00f3n de antibi\u00f3ticos intraparto a la madre puede generar cambios en la composici\u00f3n de la microbiota usual en muestras de heces a las edades de 1 semana, 3 meses y 12 meses de vida. Esto se ve potenciado por otros cambios secundarios a la hospitalizaci\u00f3n de reci\u00e9n nacidos en UCIN, como la falta de lactancia materna, que tambi\u00e9n juega un rol en el desarrollo del sistema inmune1<\/sup>. A partir de esto \u00faltimo, tambi\u00e9n destaca el retraso en la formaci\u00f3n del v\u00ednculo madre-hijo2<\/sup>.<\/p>\n

A largo plazo, se ha encontrado que la exposici\u00f3n a antibi\u00f3ticos durante la infancia confiere un aumento de riesgo para el desarrollo de asma, alergias alimentarias y s\u00edndrome de intestino irritable1<\/sup>.<\/p>\n

Optimizaci\u00f3n de uso de antibi\u00f3ticos<\/h3>\n

Como se mencion\u00f3 anteriormente, la gran mayor\u00eda de reci\u00e9n nacidos que reciben antibi\u00f3ticos no tienen una infecci\u00f3n confirmada, y el sobreuso de estos medicamentos tiene efectos secundarios importantes12,14<\/sup>. Es por esto que se necesita urgentemente la creaci\u00f3n de programas de optimizaci\u00f3n de uso de antimicrobianos (PROA) en las UCIN. La optimizaci\u00f3n o gesti\u00f3n de antibi\u00f3ticos comprende medidas para controlar y monitorizar el uso racional de estos medicamentos, que est\u00e1n fundamentadas en la adecuada selecci\u00f3n, dosificaci\u00f3n, v\u00eda de administraci\u00f3n, duraci\u00f3n y desescalamiento de tratamiento16<\/sup>. Entre las estrateg\u00edas de estos programas, se incluyen: monitorizaci\u00f3n de infecciones en sangre y surgimiento de cepas resistentes, educaci\u00f3n acerca del desarrollo de la resistencia, uso de antimicrobianos emp\u00edricos de espectro reducido, direcci\u00f3n del tratamiento seg\u00fan cultivos y pruebas de sensibilidad, justificaci\u00f3n documentada para la continuaci\u00f3n a pesar de cultivos negativos, restricciones para la prescripci\u00f3n de antimicrobianos de amplio espectro, y colaboraci\u00f3n con los departamentos de farmacia y control de infecciones para la prevenci\u00f3n de la diseminaci\u00f3n de resistencia14,16<\/sup>.<\/p>\n

Uno de los principales obst\u00e1culos para la implementaci\u00f3n de gu\u00edas es la falta de evidencia de recomendaciones espec\u00edficas para sepsis neonatal, ya que, por la naturaleza de la condici\u00f3n, se dificulta la realizaci\u00f3n de estudios aleatorizados. Hoy en d\u00eda no hay investigaciones que demuestren un tratamiento emp\u00edrico definitivo4,14<\/sup>. Tambi\u00e9n hay una ausencia de datos que cuantifiquen los logros y fallos de PROA en UCIN16<\/sup>.<\/p>\n

Para la mayor\u00eda de pacientes, la antibioticoterapia emp\u00edrica de espectro reducido proporciona cobertura efectiva sin aumentar el riesgo de morbimortalidad7<\/sup>. Solo en casos espec\u00edficos est\u00e1 indicado iniciar con terapia de amplio espectro, como en hijos de madres colonizadas por pat\u00f3genos resistentes o que fueron expuestas a profilaxis prolongada preparto16<\/sup>. El uso de medicamentos de espectro extendido se asocia a un aumento de 18 veces de riesgo de colonizaci\u00f3n por cepas resistentes14<\/sup>.<\/p>\n

Es importante aclarar que las gu\u00edas de antibioticoterapia emp\u00edrica se han creado basadas en datos provenientes principalmente de pa\u00edses de primer mundo, debido a la carencia de investigaciones en regiones de bajo y mediano ingreso. Se estima que la resistencia de los pat\u00f3genos m\u00e1s com\u00fanmente aislados de pacientes con sepsis neonatal a la primera l\u00ednea de tratamiento emp\u00edrico (ampicilina y gentamicina) llega hasta a 70% en pa\u00edses del tercer mundo. Parte de esto se arraiga en el mayor uso de antimicrobianos de forma emp\u00edrica debido al menor acceso a tecnolog\u00edas de cultivo y diagn\u00f3stico en estas regiones. Otros obst\u00e1culos son la disponibilidad y el costo de los medicamentos4,17<\/sup>. En el estudio BARNARDS17<\/sup> se menciona que la combinaci\u00f3n de ceftazidime y amikacina podr\u00eda ser una alternativa a ampicilina y gentamicina como terapia emp\u00edrica de primera l\u00ednea en pa\u00edses de tercer mundo, aunque este estudio tom\u00f3 en cuenta solamente pa\u00edses de \u00c1frica y Asia, por lo que se requieren ensayos m\u00e1s robustos espec\u00edficos para otras regiones para poder emitir recomendaciones basadas en evidencia.<\/p>\n

Los PROA tambi\u00e9n comprenden medidas de prevenci\u00f3n de infecciones, como el lavado de manos o uso de soluciones alcoh\u00f3licas y la reducci\u00f3n de contaminaci\u00f3n de cat\u00e9teres centrales e intubaci\u00f3n a trav\u00e9s de la implementaci\u00f3n de paquetes de atenci\u00f3n. Medidas espec\u00edficas en la prevenci\u00f3n de sepsis neonatal incluyen la alimentaci\u00f3n enteral y la alimentaci\u00f3n con leche materna. Se han propuesto otras opciones como el uso de probi\u00f3ticos y lactoferrina, pero se encuentran a\u00fan en estudio5<\/sup>.<\/p>\n

Decisi\u00f3n de tratar<\/h3>\n

A la hora de decidir iniciar terapia antimicrobiana, se debe balancear el riesgo potencial de no cubrir el agente etiol\u00f3gico versus los riesgos certeros de utilizar antibi\u00f3ticos de amplio espectro, como la resistencia y los efectos adversos7<\/sup>. La sepsis neonatal con cultivo positivo es una indicaci\u00f3n inequ\u00edvoca para el inicio pronto de terapia antimicrobiana, pero es importante la distinci\u00f3n entre infecci\u00f3n y colonizaci\u00f3n o contaminaci\u00f3n, especialmente cuando el microorganismo aislado es CoNS, que es parte de la microbiota normal de la piel2<\/sup>. En estos casos, se recomienda no iniciar tratamiento hasta tener dos cultivos positivos, obtenidos en ocasiones separadas, con menos de 48 horas de diferencia, adem\u00e1s de cl\u00ednica que apoye el diagn\u00f3stico de sepsis y no relacionada a un foco infeccioso separado14,18<\/sup>. Como se mencion\u00f3 anteriormente, debido a que la sepsis por CoNS usualmente no tiene un comportamiento fulminante, el uso de vancomicina emp\u00edrica para su tratamiento no mejora la supervivencia ni acorta la duraci\u00f3n de sepsis, y su uso se puede postergar hasta tener el segundo cultivo positivo5,16,18<\/sup>.<\/p>\n

Por otro lado, no se tiene un est\u00e1ndar claro para la decisi\u00f3n de tratamiento en sepsis probable y sospechosa, sino que se recomienda utilizar diversas herramientas para la individualizaci\u00f3n de cada caso1,16<\/sup>. La estratificaci\u00f3n de riesgo es una t\u00e9cnica que involucra medidas para minimizar el tratamiento de pacientes no infectados, y monitorizar a los pacientes infectados que no han sido identificados1<\/sup>.<\/p>\n

Existen tres tipos de estratificaci\u00f3n: categ\u00f3rica, multivariada y basada en condici\u00f3n cl\u00ednica. El enfoque categ\u00f3rico comprende una divisi\u00f3n basada solamente en factores de riesgo como apariencia cl\u00ednica, infecci\u00f3n intraamni\u00f3tica, colonizaci\u00f3n por SGB, profilaxis adecuada, entre otros. Seg\u00fan cada categor\u00eda, se recomienda la solicitud de estudios de laboratorio y la administraci\u00f3n o no de antibioticoterapia emp\u00edrica. El problema con este enfoque es que tres de las categor\u00edas no toman en cuenta la condici\u00f3n cl\u00ednica, por lo que pacientes asintom\u00e1ticos pueden tener indicado tratamiento basado solo en sus factores de riesgo. Esto surge de pr\u00e1cticas que anteriormente recomendaban, por ejemplo, la administraci\u00f3n de ciclos de antibi\u00f3ticos profil\u00e1cticos en pacientes con antecedente de infecci\u00f3n intraamni\u00f3tica. Sin embargo, se ha demostrado que estos casos no necesariamente deben recibir tratamiento, ya que solo un bajo porcentaje de ellos desarrollan EOS. En varias investigaciones, se recomienda no realizar laboratorios a beb\u00e9s de apariencia sana. Otro problema de este tipo de estratificaci\u00f3n es la falta de estandarizaci\u00f3n de las definiciones de infecci\u00f3n intraamni\u00f3tica, profilaxis adecuada, y valores de laboratorio1<\/sup>.<\/p>\n

El enfoque multivariado toma en cuenta tanto factores de riesgo como la condici\u00f3n cl\u00ednica del paciente. Para ello, existen varias calculadoras de riesgo accesibles en l\u00ednea. Una de las m\u00e1s conocidas es la calculadora de Kaiser Permanente, que ha demostrado una disminuci\u00f3n de 66% de la toma de hemocultivos y 40-48% del uso de antibi\u00f3ticos, sin aumentar el porcentaje de falsos negativos. Adem\u00e1s, mantiene el mismo riesgo de necesidad de readmisi\u00f3n que el enfoque categ\u00f3rico1,2,5<\/sup>. Con esta calculadora, se obtiene un riesgo de sepsis neonatal por cada 1000 nacimientos basado en la incidencia en el centro y varios factores de riesgo y seg\u00fan tres categor\u00edas cl\u00ednicas: sana, equ\u00edvoca y enferma, las cuales deben ser evaluadas de forma seriada en las primeras 12 horas de vida. De acuerdo al riesgo, se indican intervenciones espec\u00edficas. Para riesgo mayor o igual a 1\/1000, se recomienda realizar hemocultivo y observaci\u00f3n cercana, y para riesgo mayor o igual a 3\/1000, se recomienda hemocultivo y antibioticoterapia emp\u00edrica. Tiene la ventaja de utilizar solamente datos objetivos y estar individualizado a cada paciente1<\/sup>.<\/p>\n

El tercer enfoque es el basado solamente en condici\u00f3n cl\u00ednica, la cual se eval\u00faa cada 4 a 6 horas durante las primeras 48 horas de vida, independientemente de la presencia o no de factores de riesgo. A los pacientes de apariencia enferma se les realizan laboratorios y\/o se administra terapia emp\u00edrica. Esta t\u00e9cnica tambi\u00e9n demostr\u00f3 una reducci\u00f3n significativa en la administraci\u00f3n de antibi\u00f3ticos y solicitud de laboratorios y cultivos, identific\u00f3 exitosamente los casos de sepsis, y demostr\u00f3 ser m\u00e1s efectiva que la calculadora Kaiser Permanente1.5<\/sup>.<\/p>\n

Usualmente, en EOS los s\u00edntomas son de inicio r\u00e1pido, y en beb\u00e9s asintom\u00e1ticos se puede observar por signos de infecci\u00f3n sin aumentar su riesgo, ya que la EOS asintom\u00e1tica es rara, especialmente en pret\u00e9rminos7<\/sup>. En el caso de LOS, se argumenta que pacientes en buena condici\u00f3n cl\u00ednica solo tienen indicado tratamiento antimicrobiano cuando se obtiene un cultivo positivo, sin importar los resultados de hemograma o PCR. Pacientes de apariencia enferma, por el otro lado, tienen indicado tratamiento emp\u00edrico a menos que se obtenga un cultivo negativo o dos niveles de PCR normales en 24 horas1,5<\/sup>. Este enfoque es especialmente \u00fatil para la identificaci\u00f3n de reci\u00e9n nacidos de bajo riesgo y de apariencia inicialmente sana, aunque representan apenas 1 de cada 10.000 nacimientos. La desventaja es que requiere una mayor monitorizaci\u00f3n por el personal de salud, lo que representa un aumento en costos y cambios en la organizaci\u00f3n interna de cada centro. Adem\u00e1s, se deben estandarizar las evaluaciones y establecer los criterios exactos sobre cu\u00e1les pacientes ameritan laboratorios o tratamiento1<\/sup>.<\/p>\n

Duraci\u00f3n de tratamiento<\/h3>\n

Una vez que se decide tratar al paciente y se selecciona el antibi\u00f3tico adecuado, es esencial determinar el tiempo durante el cual se mantendr\u00e1 su administraci\u00f3n. El tratamiento de sepsis sospechosa se puede discontinuar en pacientes asintom\u00e1ticos y con hemocultivos negativos a las 36 a 48 horas, ya que la mayor\u00eda de cultivos positivizan durante este tiempo1,2<\/sup>.<\/p>\n

Algunos autores incluso recomiendan considerar su suspensi\u00f3n desde las 24 horas de negativizaci\u00f3n, igual en el contexto de pacientes sin manifestaciones cl\u00ednicas16<\/sup>. Nunca se debe continuar basado solamente en laboratorios como hemograma o PCR, debido a su baja especificidad1,2<\/sup>.<\/p>\n

En sepsis probable con cultivos negativos, esta decisi\u00f3n es m\u00e1s complicada. Primero, se debe sospechar de diagn\u00f3sticos diferenciales como infecciones virales o causas no infecciosas que puedan explicar el cuadro cl\u00ednico19<\/sup>. Los laboratorios son \u00fatiles para descartar la presencia de procesos infecciosos gracias a su alto valor predictivo negativo. Por ejemplo, niveles de PCR normales con diferencia de 24 horas permiten descartar sepsis y suspender el tratamiento. Otros datos que apoyan la discontinuaci\u00f3n de tratamiento son conteo de leucocitos normal a las 4 horas posnatales y signos cl\u00ednicos transitorios, que hayan durado menos de 24 horas14<\/sup>. Por otro lado, tambi\u00e9n se debe tomar en cuenta posibles causas de falsos negativos, como administraci\u00f3n de antibi\u00f3ticos preparto o exposici\u00f3n previa a la toma de cultivos19<\/sup>. Si se decide continuar los antimicrobianos a pesar de obtener cultivos negativos y sin signos de foco infeccioso espec\u00edfico, se debe reevaluar su continuaci\u00f3n al menos cada 24 horas, ya que cada d\u00eda de extensi\u00f3n aumenta los riesgos que estos conllevan, descritos en secciones previas14,16<\/sup>.<\/p>\n

Algunos autores mencionan que una duraci\u00f3n de 5 d\u00edas est\u00e1 justificada con alta impresi\u00f3n cl\u00ednica2<\/sup>, aunque otros mencionan que frecuentemente se terminan completando 10 d\u00edas19<\/sup>.<\/p>\n

En el caso de sepsis con cultivos positivos, la duraci\u00f3n depende del pat\u00f3geno aislado, la respuesta cl\u00ednica, y la penetrancia en el tejido involucrado4<\/sup>. En sepsis no complicada, sin foco infeccioso determinado, usualmente se administra un ciclo de 7 a 14 d\u00edas. Con respecto al agente etiol\u00f3gico, en general se indican 7 d\u00edas para organismos Gram-positivos y 10 d\u00edas para Gram-negativos2<\/sup>. Se han realizado m\u00faltiples estudios aleatorizados para comparar la efectividad de 7 y 10 d\u00edas versus 14 d\u00edas de antibioticoterapia, con resultados variables. En algunos se encontr\u00f3 mayor riesgo de fallo terap\u00e9utico en los grupos de 7 d\u00edas, pero en el m\u00e1s reciente se demostr\u00f3 no inferioridad de 7 versus 14 d\u00edas de duraci\u00f3n. Tambi\u00e9n se ha demostrado igual tasa de fallo terap\u00e9utico en grupos de 10 versus 14 d\u00edas2,19,20<\/sup>.<\/p>\n

Estas duraciones acortadas se pueden considerar en neonatos de bajo riesgo de al menos 32 semanas de edad gestacional y 1500 g de peso al nacer, especialmente con adecuada evoluci\u00f3n cl\u00ednica y de laboratorios14,16<\/sup>. Adicionalmente, se ha demostrado no inferioridad del tratamiento intravenoso inicial y traslape a oral a las 48 horas, hasta completar 7 d\u00edas totales, en comparaci\u00f3n a 7 d\u00edas por v\u00eda intravenosa21<\/sup>.<\/p>\n

Los neonatos generalmente responden cl\u00ednicamente a las 24 a 48 horas de tratamiento efectivo, y a las 72 horas con disminuci\u00f3n de marcadores inflamatorios, conteo de leucocitos, y negativizaci\u00f3n de cultivos19<\/sup>. La presencia de meningitis amerita al menos 14 a 21 d\u00edas de tratamiento, mientras que otras complicaciones (abscesos profundos, osteomielitis, endocarditis\u2026) pueden requerir varias semanas. En estos casos, se recomienda encarecidamente consultar con especialistas en infectolog\u00eda para apoyo en el manejo del paciente2,19<\/sup>. Es importante recalcar que la prueba de sensibilidad siempre debe determinar la continuaci\u00f3n, modificaci\u00f3n o suspensi\u00f3n de los antibi\u00f3ticos. Una vez se obtenga, se debe traslapar al tratamiento de menor espectro y espec\u00edfico para el agente etiol\u00f3gico1,2<\/sup>.<\/p>\n

Conclusiones<\/h2>\n

El tratamiento de la sepsis neonatal confirmada se basa en la administraci\u00f3n de antibi\u00f3ticos, pero la decisi\u00f3n de tratar en sepsis probable o sospechosa depende de una estratificaci\u00f3n de riesgo, ya sea basada en observaci\u00f3n cl\u00ednica continua durante las primeras 48 horas de vida, o calculadoras de riesgo como la Kaiser Permanente. Las limitaciones que existen en el campo de la sepsis neonatal son una falta de definici\u00f3n universal, cl\u00ednica inespec\u00edfica, y t\u00e9cnicas de diagn\u00f3stico pronto que aseguren un tratamiento temprano, as\u00ed como carencia de estudios aleatorizados por la naturaleza propia de la entidad y la poblaci\u00f3n afectada que comprueben un tratamiento emp\u00edrico definitivo.<\/p>\n

No se debe utilizar medicamentos de amplio espectro como antibioticoterapia emp\u00edrica de rutina. Como primera l\u00ednea de tratamiento para sepsis neonatal temprana se recomienda la combinaci\u00f3n de ampicilina con gentamicina, mientras que, para sepsis neonatal tard\u00eda, la combinaci\u00f3n de oxacilina o nafcilina con gentamicina. Si se sospecha de infecci\u00f3n por MRSA, podr\u00eda estar indicado el uso de vancomicina. En casos de meningitis, se utiliza cefotaxime por su alta penetrancia al sistema nervioso central. La antibioticoterapia emp\u00edrica se puede suspender a las 36 a 48 horas en caso de cultivos negativos. Por otro lado, si se a\u00edsla un microorganismo causal, se debe ajustar el medicamento al espectro m\u00e1s reducido y espec\u00edfico seg\u00fan la prueba de sensibilidad.<\/p>\n

Los riesgos del sobreuso de antibi\u00f3ticos incluyen: formaci\u00f3n de cepas multirresistentes con opciones terap\u00e9uticas limitadas, toxicidad, disbiosis intestinal, candidiasis invasiva, enterocolitis necrotizante, sepsis tard\u00eda y muerte. Estos riesgos aumentan con cada d\u00eda adicional que se mantenga la terapia antimicrobiana. Por esta raz\u00f3n, es necesario la creaci\u00f3n de PROA ajustados al contexto de la poblaci\u00f3n de pacientes neonatos y a las UCIN.<\/p>\n

Por \u00faltimo, las recomendaciones de tratamiento de sepsis neonatal se basan en la epidemiolog\u00eda de pa\u00edses de primer mundo y pueden no ser adecuadas para otras zonas geogr\u00e1ficas. Existe una carencia de datos provenientes de pa\u00edses de tercer mundo, por lo que el desarrollo de investigaciones es esencial para la confecci\u00f3n de gu\u00edas basadas en evidencia para estas regiones.<\/p>\n

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Declaraci\u00f3n de buenas pr\u00e1cticas:<\/strong>
\nLos autores de este manuscrito declaran que:
\nTodos ellos han participado en su elaboraci\u00f3n y no tienen conflictos de intereses
\nLa investigaci\u00f3n se ha realizado siguiendo las Pautas \u00e9ticas internacionales para la investigaci\u00f3n relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias M\u00e9dicas (CIOMS) en colaboraci\u00f3n con la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS).
\nEl manuscrito es original y no contiene plagio.
\nEl manuscrito no ha sido publicado en ning\u00fan medio y no est\u00e1 en proceso de revisi\u00f3n en otra revista.
\nHan obtenido los permisos necesarios para las im\u00e1genes y gr\u00e1ficos utilizados.
\nHan preservado las identidades de los pacientes.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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