Autor principal: Marco Antonio Garz\u00f3n C\u00f3rdoba<\/p>\n
Vol. XXI; n\u00ba 3; 33<\/p>\n
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REVISI\u00d3N<\/strong><\/p>\n Disbiosis intestinal y desregulaci\u00f3n de la inmunidad innata tipo 1: implicaci\u00f3n del eje TLR4-interfer\u00f3n en la inflamaci\u00f3n sist\u00e9mica de pacientes post Covid-19<\/strong><\/p>\n Intestinal Dysbiosis and Type I Innate Immunity Dysregulation: Implication of the TLR4\u2013Interferon Axis in Systemic Inflammation of Post COVID-19 Patients<\/em><\/strong><\/p>\n Marco Antonio Garz\u00f3n C\u00f3rdoba, Mar\u00eda Paula Santana Roa<\/p>\n Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com, Volumen XXI. N\u00famero 03 \u2013 Primera quincena de Febrero de 2026<\/a> \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XXI; n\u00ba 3; 33 \u2013 DOI: https:\/\/doi.org\/10.64396\/v21-0033<\/a> \u2013 C\u00f3mo citar este art\u00edculo<\/em><\/a><\/p>\n Sobre los autores<\/a> | Sobre el art\u00edculo<\/a> | Referencias<\/a> | Anexos<\/a><\/p>\n La enfermedad COVID-19, causada por el virus SARS-CoV-2, se ha consolidado como una infecci\u00f3n multisist\u00e9mica capaz de alterar el equilibrio intestinal. La interacci\u00f3n del virus con el receptor convertidor de angiotensina 2 (ACE2), expresado en el epitelio gastrointestinal, compromete funciones esenciales de absorci\u00f3n y regulaci\u00f3n microbiana, desencadenando una disbiosis intestinal caracterizada por la p\u00e9rdida de bacterias beneficiosas como Faecalibacterium prausnitzii, Bifidobacterium spp. y Roseburia spp., junto con el incremento de especies oportunistas proinflamatorias (Ruminococcus gnavus, Enterococcus spp., Escherichia coli). Este desequilibrio deteriora la barrera epitelial y facilita la translocaci\u00f3n de lipopolisac\u00e1ridos (LPS) hacia la circulaci\u00f3n sist\u00e9mica, donde act\u00faan como potentes activadores del receptor Toll-like 4 (TLR4). La activaci\u00f3n sostenida de TLR4 desencadena cascadas intracelulares dependientes de MyD88 y TRIF que estimulan la producci\u00f3n de citocinas proinflamatorias (IL-1\u03b2, IL-6, TNF-\u03b1) y modulan la se\u00f1alizaci\u00f3n del interfer\u00f3n tipo I (IFN-I), componente esencial de la respuesta antiviral. Esta desregulaci\u00f3n coordinada del eje TLR4\u2013IFN-I favorece un estado de inflamaci\u00f3n sist\u00e9mica persistente que interfiere con la resoluci\u00f3n inmune y contribuye a la fisiopatolog\u00eda del s\u00edndrome post-COVID-19. La reducci\u00f3n simult\u00e1nea de metabolitos inmunorreguladores como los \u00e1cidos grasos de cadena corta (SCFA) agrava la permeabilidad intestinal y perpet\u00faa la activaci\u00f3n inflamatoria. En conjunto, la evidencia sugiere que la disbiosis intestinal inducida por SARS-CoV-2 y la sobreestimulaci\u00f3n del eje TLR4\u2013interfer\u00f3n tipo I constituyen un mecanismo clave en la persistencia de la inflamaci\u00f3n post-viral, abriendo nuevas perspectivas terap\u00e9uticas basadas en la restauraci\u00f3n de la microbiota y la modulaci\u00f3n de la inmunidad innata.<\/p>\n COVID-19; Disbiosis intestinal; Microbiota intestinal; Receptor tipo Toll 4; Interfer\u00f3n tipo I; Inmunidad innata<\/p>\n Coronavirus disease 2019 (COVID-19), caused by SARS-CoV-2, has emerged as a multisystemic infection capable of profoundly disrupting intestinal homeostasis. The interaction of the virus with the ACE2 receptor, expressed in gastrointestinal epithelium, compromises essential absorptive and microbial regulatory functions, triggering intestinal dysbiosis characterized by the loss of beneficial bacteria such as Faecalibacterium prausnitzii, Bifidobacterium spp., and Roseburia spp., along with an increase in pro-inflammatory opportunistic species (Ruminococcus gnavus, Enterococcus spp., Escherichia coli). This imbalance deteriorates the epithelial barrier and facilitates the translocation of lipopolysaccharides (LPS) into systemic circulation, where they act as potent activators of Toll-like receptor 4 (TLR4). Sustained TLR4 activation triggers MyD88- and TRIF-dependent intracellular cascades that stimulate the production of pro-inflammatory cytokines (IL-1\u03b2, IL-6, TNF-\u03b1) and modulate type I interferon (IFN-I) signaling, an essential component of the antiviral response. This coordinated dysregulation of the TLR4\u2013IFN-I axis promotes persistent systemic inflammation that interferes with immune resolution and contributes to the pathophysiology of post-COVID-19 syndrome. The simultaneous reduction of immunoregulatory metabolites such as short-chain fatty acids (SCFAs) further increases intestinal permeability and perpetuates inflammatory activation. Altogether, evidence suggests that SARS-CoV-2-induced intestinal dysbiosis and overstimulation of the TLR4\u2013type I interferon axis constitute a central mechanism in post-viral inflammation persistence, opening new therapeutic perspectives focused on restoring microbiota balance and modulating innate immune responses.<\/p>\n COVID-19; Intestinal Dysbiosis; Gut Microbiota; Toll-Like Receptor 4; Type I Interferon; Innate Immunity<\/p>\n El COVID-19, emergi\u00f3 a finales de 2019 en Wuhan, China, como el agente etiol\u00f3gico responsable de una nueva enfermedad viral que r\u00e1pidamente alcanz\u00f3 car\u00e1cter pand\u00e9mico, esta enfermedad causada por el virus SARS-Cov-2, este virus tiene afinidad por receptores ACE2 de las c\u00e9lulas humanas, lo que facilita su entrada y replicaci\u00f3n intracelular. Aunque inicialmente se describi\u00f3 como una infecci\u00f3n predominantemente respiratoria, las investigaciones posteriores evidenciaron su capacidad para afectar m\u00faltiples sistemas org\u00e1nicos, como lo son el torrente sangu\u00edneo, a nivel neurol\u00f3gico, y tambi\u00e9n en el tracto gastrointestinal(1)<\/sup>, esto \u00faltimo est\u00e1 relacionado a el intestino y la disbiosis asociada al SARS-CoV-2 que provoca un aumento de bacterias pat\u00f3genas y de componentes bacterianos que activan los TLR. Esto induce inflamaci\u00f3n en el epitelio intestinal y contribuye a la activaci\u00f3n inmune sist\u00e9mica(46)<\/sup> a trav\u00e9s del eje intestino-pulm\u00f3n, favoreciendo el da\u00f1o pulmonar y empeorando el desenlace cl\u00ednico(47)<\/sup>.<\/p>\n Diversos estudios han demostrado que la infecci\u00f3n por SARS-CoV-2 genera disbiosis intestinal, definido como el desequilibrio en la composici\u00f3n de la microbiota caracterizado por la disminuci\u00f3n de bacterias beneficiosas como Faecalibacterium prausnitzii y Bifidobacterium spp(2)<\/sup>. Y el aumento de microorganismos oportunistas, como Enterobacteriaceae y Ruminococcus gnavus(3)<\/sup>. La presencia de lipopolisac\u00e1ridos (LPS) y otros productos microbianos en sangre puede activar de manera an\u00f3mala al receptor Toll-like 4 (TLR4), un componente esencial de la inmunidad innata encargado de detectar se\u00f1ales de peligro. Su activaci\u00f3n excesiva estimula la liberaci\u00f3n de citocinas inflamatorias y altera la respuesta del interfer\u00f3n tipo I, una de las principales respuestas defensivas antivirales del organismo(4)<\/sup>. Esto favorece estados de inflamaci\u00f3n sist\u00e9mica persistente que se han relacionado con el desarrollo de s\u00edntomas prolongados y con el s\u00edndrome post-COVID (PASC)(2,31,17)<\/sup>. Adem\u00e1s del PASC, la activaci\u00f3n sostenida de TLR4 se vincula con m\u00faltiples enfermedades cr\u00f3nicas de base inflamatoria: en el \u00e1mbito cardiovascular, la se\u00f1alizaci\u00f3n exacerbada de TLR4 potencia la activaci\u00f3n de macr\u00f3fagos y la progresi\u00f3n de la aterosclerosis con placas inestables y mayor riesgo de eventos coronarios(51)<\/sup>; en el sistema nervioso central, la estimulaci\u00f3n cr\u00f3nica de TLR4 por endotoxinas circulantes favorece neuroinflamaci\u00f3n y activaci\u00f3n microglial, procesos implicados en la fisiopatolog\u00eda y aceleraci\u00f3n de enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer y Parkinson(52,53)<\/sup>; en el terreno metab\u00f3lico, la interacci\u00f3n entre disbiosis intestinal, endotoxemia metab\u00f3lica y TLR4 contribuye a la resistencia a la insulina, obesidad y progresi\u00f3n hacia diabetes tipo 2(13,21)<\/sup>; y a nivel gastrointestinal, la hiperactivaci\u00f3n de TLR4 por componentes bacterianos luminales perpet\u00faa inflamaci\u00f3n mucosa, disbiosis y la cronicidad de patolog\u00edas inflamatorias intestinales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, adem\u00e1s de trastornos funcionales como el s\u00edndrome del intestino irritable(5,4,54)<\/sup>.<\/p>\n Esta revisi\u00f3n tiene el objetivo de examinar y hacer una revisi\u00f3n de la evidencia disponible sobre c\u00f3mo la infecci\u00f3n por SARS-CoV-2 altera la microbiota intestinal, promoviendo un estado de disbiosis intestinal que facilita la translocaci\u00f3n bacteriana y la activaci\u00f3n prolongada del receptor TLR4, lo que interfiere con la se\u00f1alizaci\u00f3n del interfer\u00f3n tipo I y perpet\u00faa la inflamaci\u00f3n post-COVID-19, estableciendo as\u00ed un v\u00ednculo entre la alteraci\u00f3n de la microbiota intestinal y la inflamaci\u00f3n cr\u00f3nica observada en el s\u00edndrome post-COVID, cuya hip\u00f3tesis es la infecci\u00f3n por SARS-CoV-2 desencadena una disbiosis intestinal que, a trav\u00e9s de la activaci\u00f3n sostenida de TLR4, promueve la desregulaci\u00f3n del interfer\u00f3n tipo I y la inflamaci\u00f3n cr\u00f3nica sist\u00e9mica. Este eje COVID\u2013disbiosis\u2013inflamaci\u00f3n podr\u00eda ser clave para entender la fisiopatolog\u00eda del s\u00edndrome post-COVID y abrir nuevas perspectivas terap\u00e9uticas enfocadas en restaurar la microbiota intestinal y modular la respuesta inmunitaria innata.<\/p>\n El COVID-19 es una infecci\u00f3n viral causada por el virus del SARS-CoV-2 que, hasta agosto de 2025, ha causado 778,474,217 casos y 7,099,716 muertes(6)<\/sup>. El s\u00edndrome post-COVID-19, o long-COVID, seg\u00fan la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS), se refiere a la persistencia de s\u00edntomas durante semanas o meses despu\u00e9s de la infecci\u00f3n aguda. El Instituto de Medici\u00f3n y Evaluaci\u00f3n de la Salud (IHME) report\u00f3 que a finales de 2021, 3,920 millones de personas hab\u00edan sido infectadas con SARS-CoV-2, y que el 3.7% (144.7 millones) desarrollaron afecciones posteriores a la COVID-19, conforme a la definici\u00f3n cl\u00ednica de la OMS. Entre los s\u00edntomas persistentes se incluyen manifestaciones pulmonares, cardiovasculares, neurol\u00f3gicas, gastrointestinales y f\u00edsicas, reportadas cada vez con mayor frecuencia a nivel mundial(7)<\/sup>.<\/p>\n La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el virus SARS-CoV-2, emergi\u00f3 a finales de 2019 y fue declarada pandemia en marzo de 2020; aunque afect\u00f3 inicialmente el tracto respiratorio, r\u00e1pidamente qued\u00f3 claro que es una enfermedad multisist\u00e9mica con manifestaciones que van desde cuadros leves hasta formas graves con disfunci\u00f3n multiorg\u00e1nica(8)<\/sup>. La entrada viral est\u00e1 mediada por la prote\u00edna Spike y requiere receptores y proteasas como ACE2 y TMPRSS2, los cuales se expresan en m\u00faltiples tejidos fuera del pulm\u00f3n, incluido el epitelio intestinal, lo que ofrece una base biol\u00f3gica para la afectaci\u00f3n gastrointestinal observada en muchos pacientes(9)<\/sup>.<\/p>\n El s\u00edndrome pos-COVID-19 se posiciona como un problema de salud p\u00fablica por la discapacidad que condiciona y el n\u00famero creciente de pacientes que cursan con esta entidad. Es un s\u00edndrome complejo y heterog\u00e9neo en cuanto a sus manifestaciones cl\u00ednicas y se presenta en diversos grupos etarios, incluso despu\u00e9s de formas leves de la enfermedad. Los s\u00edntomas y signos son multisist\u00e9micos, variados, sobrepuestos, persistentes, en brotes y fluctuantes al paso del tiempo, lo que limita la calidad de vida y retarda la reintegraci\u00f3n de los pacientes a sus actividades cotidianas. Destacan la fatiga, disfunci\u00f3n cognitiva, s\u00edndrome de taquicardia postural ortost\u00e1tica, cefalea, estr\u00e9s postraum\u00e1tico, alteraciones del sue\u00f1o, disnea, tos, mialgias, artralgias, anosmia, disgeusia, manifestaciones cardiacas y gastrointestinales, por mencionar algunas(10)<\/sup>.<\/p>\n A nivel interno la disfunci\u00f3n inmune persistente se ha observado en pacientes con COVID prolongado, caracterizada por una activaci\u00f3n continua de c\u00e9lulas T y B, as\u00ed como una producci\u00f3n elevada de citocinas proinflamatorias(40)<\/sup>. La persistencia viral en tejidos fuera del tracto respiratorio, como el intestino y el sistema nervioso central, ha sido identificada como un factor contribuyente al mantenimiento de los s\u00edntomas en el COVID prolongado. La alteraci\u00f3n del microbioma gastrointestinal en pacientes con COVID prolongado se asocia con una mayor inflamaci\u00f3n sist\u00e9mica y alteraciones en la funci\u00f3n inmunol\u00f3gica(40)<\/sup>.<\/p>\n Ver figura 1<\/p>\n Se estima que existen 100 millones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano, superando en n\u00famero a las c\u00e9lulas hu\u00e9sped en un factor de 10 y a los genes hu\u00e9sped en un factor de m\u00e1s de 100. Estas bacterias y otros microorganismos como virus, hongos, protozoos, etc. Se conoce colectivamente como la microbiota intestinal(11)<\/sup>.<\/p>\n La disbiosis se define como una alteraci\u00f3n cuantitativa o cualitativa de la comunidad microbiana que rompe la relaci\u00f3n simbi\u00f3tica con el hospedero, reduciendo funciones protectoras como la producci\u00f3n de SCFA (del ingl\u00e9s Short-Chain Fatty Acids, es decir, \u00e1cidos grasos de cadena corta) el cual es un proceso metab\u00f3lico que ocurre principalmente en el intestino grueso, gracias a la fermentaci\u00f3n bacteriana de la fibra diet\u00e9tica y otros carbohidratos e incrementando la abundancia de bacterias oportunistas. Las consecuencias de la disbiosis incluyen p\u00e9rdida de diversidad microbiana, reducci\u00f3n de metabolitos inmunorreguladores, aumento de permeabilidad intestinal y mayor exposici\u00f3n sist\u00e9mica a componentes microbianos como los LPS que son mol\u00e9culas complejas que forman parte de la membrana externa de las bacterias Gram negativas, lo que puede desencadenar o perpetuar inflamaci\u00f3n sist\u00e9mica de bajo grado(12)<\/sup>.<\/p>\n Ver figura 2<\/p>\n Los PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) son mol\u00e9culas microbianas conservadas por ejemplo lipopolisac\u00e1rido (LPS), peptidoglucanos, flagelinas o ARN viral, que no son propias del hospedero y que act\u00faan como se\u00f1ales de peligro reconocidas por la inmunidad innata; cuando la permeabilidad intestinal aumenta, PAMPs derivados de la microbiota pueden translocarse y alcanzar la circulaci\u00f3n, exponiendo al sistema inmune sist\u00e9mico a estos est\u00edmulos(12)<\/sup>.<\/p>\n Los Toll-like receptors (TLR) son una familia de receptores de reconocimiento de patrones (PRR) de la inmunidad innata que detectan PAMPs; el TLR4 reconoce principalmente el lipopolisac\u00e1rido LPS, el LPS es un componente estructural de la membrana externa de bacterias gramnegativas que, al entrar en la circulaci\u00f3n por aumento de la permeabilidad intestinal (endotoxemia) y se expresa en el epitelio intestinal, macr\u00f3fagos y c\u00e9lulas dendr\u00edticas, entre otras c\u00e9lulas. En escenarios de disbiosis intestinal y aumento de la permeabilidad epitelial, el LPS puede atravesar la barrera intestinal y alcanzar la circulaci\u00f3n sist\u00e9mica, generando endotoxemia(13)<\/sup>. Una vez en sangre, el LPS interact\u00faa con el complejo TLR4\u2013MD2\u2013CD14 en macr\u00f3fagos, c\u00e9lulas dendr\u00edticas y endoteliales, activando dos rutas de se\u00f1alizaci\u00f3n: la v\u00eda MyD88\u2013NF-\u03baB, que promueve la liberaci\u00f3n de citocinas proinflamatorias como IL-6, TNF-\u03b1 e IL-1\u03b2, y la v\u00eda TRIF\u2013IRF3, que induce la producci\u00f3n de interferones tipo I, la activaci\u00f3n coordinada o descoordinada de estas rutas determina el perfil inflamatorio y antiviral de la respuesta innata(14)<\/sup>. En pacientes con COVID-19, la presencia de LPS circulante se ha correlacionado con niveles elevados de IL-6 y prote\u00edna C reactiva, as\u00ed como con mayor severidad cl\u00ednica(2,19,20)<\/sup>. De manera adicional, se ha demostrado que la prote\u00edna Spike del SARS-CoV-2 puede potenciar la activaci\u00f3n de TLR4 al sinergizar con el LPS, amplificando la respuesta inflamatoria y reproduciendo patrones semejantes a la sepsis(26,27,28)<\/sup>. Esta hiperactivaci\u00f3n de TLR4 no s\u00f3lo explica la tormenta de citocinas en la fase aguda, sino que tambi\u00e9n podr\u00eda sostener un estado inflamatorio cr\u00f3nico que subyace al s\u00edndrome post-COVID(2,26)<\/sup>.<\/p>\n La v\u00eda TRIF\u2013IRF3, que induce la producci\u00f3n de interferones tipo I (IFN-I: IFN-\u03b1\/\u03b2) los cuales son citocinas antivirales que inducen genes estimulados por interferones (ISG) y restringen la replicaci\u00f3n viral; una respuesta IFN-I precoz y adecuada es protectora, pero una activaci\u00f3n tard\u00eda, insuficiente o persistentemente elevada puede resultar patog\u00e9nica al sostener inflamaci\u00f3n y da\u00f1o tisular; durante la infecci\u00f3n aguda de COVID-19 y el s\u00edndrome post-COVID-19 se han descrito tanto d\u00e9ficits tempranos de IFN-I como firmas persistentes de IFN-I en subgrupos con secuelas, lo que evidencia la complejidad temporal de su papel(15)<\/sup>.<\/p>\n Los SCFA (acetato, propionato, butirato) son metabolitos bacterianos clave producidos por fermentaci\u00f3n de fibra que nutren enterocitos, mantienen la integridad de las uniones estrechas y ejercen efectos antiinflamatorios epigen\u00e9ticos (p. ej., inhibici\u00f3n de histona deacetilasas); su reducci\u00f3n, caracter\u00edstica de la disbiosis observada en COVID-19, debilita la barrera intestinal y favorece la permeabilidad y translocaci\u00f3n microbiana(16)<\/sup>.<\/p>\n Es LPS un activador potente de TLR4 y promotor de inflamaci\u00f3n sist\u00e9mica; la presencia de LPS circulante se ha asociado en estudios con marcadores inflamatorios elevados y con mayor severidad en pacientes con COVID-19(17)<\/sup>.<\/p>\n Se emple\u00f3 una verificaci\u00f3n bibliogr\u00e1fica de art\u00edculos en las bases de datos ScienceDirect, Pubmed, Google Academic, Scielo, utilizando las palabras relacionadas al tema trabajado dentro del art\u00edculo de revisi\u00f3n en el idioma espa\u00f1ol e ingl\u00e9s, siendo las palabras clave: \u00abCOVID-19\u00bb, \u00abSARS-CoV-2\u00bb, \u00abgut microbiota\u00bb, \u00abintestinal dysbiosis\u00bb, \u00abTLR4\u00bb, \u00abinterferon signaling\u00bb, \u00abinnate immunity\u00bb, \u00abgut-lung axis\u00bb. Adicionalmente, para aumentar la especificidad de la b\u00fasqueda se emplearon operadores booleanos y herramientas propias de cada base de datos: se us\u00f3 AND para combinar conceptos (por ejemplo, (\u00abCOVID-19\u00bb OR \u00abSARS-CoV-2\u00bb) AND (\u00abgut microbiota\u00bb OR \u00abintestinal dysbiosis\u00bb)), OR para agrupar sin\u00f3nimos y t\u00e9rminos afines, NOT para excluir t\u00e9rminos irrelevantes (por ejemplo, (\u00abgut microbiota\u00bb) NOT (\u00abplant microbiome\u00bb)), comillas para b\u00fasquedas de frases exactas (\u00abinterferon signaling\u00bb) y par\u00e9ntesis para controlar el orden l\u00f3gico en consultas complejas ((\u00abCOVID-19\u00bb OR \u00abSARS-CoV-2\u00bb) AND (\u00abgut microbiota\u00bb OR \u00abintestinal dysbiosis\u00bb)) AND (\u00abTLR4\u00bb OR \u00abinterferon type I\u00bb).<\/p>\n Los criterios de selecci\u00f3n incluyeron: publicaciones en ingl\u00e9s o espa\u00f1ol; estudios que abordan la relaci\u00f3n entre microbiota intestinal y TLR4 en el contexto de infecci\u00f3n por SARS-CoV-2 o secuelas post-COVID-19; investigaciones que evaluaran biomarcadores inflamatorios asociados a disbiosis y activaci\u00f3n del eje TLR4\u2013interfer\u00f3n tipo I; y dise\u00f1os relevantes para la hip\u00f3tesis central, como ensayos cl\u00ednicos, estudios observacionales (cohortes, casos-control) estudios experimentales precl\u00ednicos y revisiones sistem\u00e1ticas o narrativas. Se excluyeron art\u00edculos duplicados, literatura gris (tesis, res\u00famenes de congresos sin texto completo, comunicados no revisados por pares y reportes institucionales no cient\u00edficos), trabajos sin texto completo disponible tras intentos razonables de obtenci\u00f3n y estudios no pertinentes al objetivo (por ejemplo, microbiomas de plantas o ambientes sin implicaci\u00f3n translacional). El cribado se realiz\u00f3 de forma independiente por dos revisores, con resoluci\u00f3n de discrepancias por consenso, y se registraron los motivos de exclusi\u00f3n para la construcci\u00f3n del diagrama PRISMA.<\/p>\n Ver Figura 3<\/p>\n De acuerdo con la revisi\u00f3n realizada, se analizaron 58 art\u00edculos que se relacionan entre infecci\u00f3n por SARS-CoV-2, alteraciones de la microbiota intestinal llamada disbiosis, activaci\u00f3n de TLR4 y desregulaci\u00f3n de la respuesta de interfer\u00f3n tipo I y el s\u00edndrome post-COVID19. De los art\u00edculos que se revisaron, en conjunto, describen un patr\u00f3n repetido: una disbiosis persistente caracterizada por p\u00e9rdida de productores de \u00e1cidos grasos de cadena corta (SCFA) y enriquecimiento de taxones o llamados tambi\u00e9n bacterias oportunistas; aumento de permeabilidad intestinal y translocaci\u00f3n de PAMPs (principalmente LPS); activaci\u00f3n sostenida de TLR4 con activaci\u00f3n de las v\u00edas MyD88\/NF-\u03baB y TRIF\/IRF3; originando un patr\u00f3n inflamatorio sostenido y una se\u00f1al del interfer\u00f3n tipo I desordenada que se asocia a los s\u00edntomas prolongados del post-COVID.<\/p>\n Los hallazgos principales mostraron que, entre los cambios microbianos reportados a lo largo de los estudios, los m\u00e1s reproducibles fueron la reducci\u00f3n de Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia spp., Eubacterium spp. y Bifidobacterium spp., y el aumento de Enterobacteriaceae (incluyendo Escherichia-Shigella), Ruminococcus gnavus, Enterococcus y ciertos Bacteroides como el B.vulgatus. Este desequilibrio bacteriano se asoci\u00f3 con menor producci\u00f3n de SCFA fecales y plasm\u00e1ticas, aumento de biomarcadores s\u00e9ricos de permeabilidad y endotoxemia (zonulina y LPS), y elevaci\u00f3n persistente de marcadores proinflamatorios (IL-6, TNF-\u03b1, PCR) junto con reducci\u00f3n de mediadores reguladores como IL-10.<\/p>\n Los art\u00edculos estudiados muestran que desde el epitelio intestinal que se ve afectado por la disbiosis, el paso de LPS al compartimento sist\u00e9mico activa los TLR4 en macr\u00f3fagos, c\u00e9lulas dendr\u00edticas y c\u00e9lulas endoteliales, desencadenando las cascadas dependientes de las v\u00edas MyD88 y NF-\u03baB que potencian la s\u00edntesis de IL-6, TNF-\u03b1 e IL-1\u03b2, y la v\u00eda TRIF junto a IRF3 que induce la producci\u00f3n de interferones tipo I. La revisi\u00f3n ha evidenciado adem\u00e1s que LPS y la prote\u00edna Spike act\u00faan de forma sin\u00e9rgica para intensificar la se\u00f1alizaci\u00f3n de TLR4, exacerbando la inflamaci\u00f3n y provocando una liberaci\u00f3n de IFN-I descoordinada en tiempo e intensidad. Adem\u00e1s, refuerza la credibilidad biol\u00f3gica de las relaciones descritas entre la disbiosis intestinal, la endotoxemia y los fen\u00f3menos cl\u00ednicos prolongados del s\u00edndrome post-COVID.<\/p>\n En cuanto a las intervenciones, los ensayos piloto y estudios cl\u00ednicos se evaluaron enfoques dirigidos a restaurar la microbiota intestinal (probi\u00f3ticos espec\u00edficos, prebi\u00f3ticos, simbi\u00f3ticos y trasplante de microbiota fecal) y estrategias inmunomoduladoras (antagonistas de TLR4 en fase precl\u00ednica). Los resultados preliminares mostraron mejoras en s\u00edntomas gastrointestinales, reducciones parciales de marcadores inflamatorios y, en algunos casos, mejor\u00eda total de los s\u00edntomas. No obstante, la heterogeneidad en cepas utilizadas, dosis, duraci\u00f3n y dise\u00f1o de los estudios limita la generalizaci\u00f3n y la comparaci\u00f3n directa con tratamientos est\u00e1ndar.<\/p>\n Los resultados obtenidos en la revisi\u00f3n sustentan la hip\u00f3tesis propuesta de que la infecci\u00f3n por SARS-CoV-2 desencadena una disbiosis intestinal que, a trav\u00e9s de la activaci\u00f3n sostenida de TLR4, promueve la desregulaci\u00f3n del interfer\u00f3n tipo I y la inflamaci\u00f3n cr\u00f3nica sist\u00e9mica. la revisi\u00f3n nos lleva a pensar que las terapias pueden tener diferentes enfoques dirigidos a restaurar la funci\u00f3n microbiana y la producci\u00f3n de SCFA, pueden reforzar la barrera mucosal para reducir translocaci\u00f3n de PAMPs, y tambi\u00e9n un enfoque terap\u00e9utico en modular selectivamente la se\u00f1alizaci\u00f3n de la inmunidad innata. Finalmente, los resultados subrayan la necesidad urgente de ensayos aleatorizados, estandarizados y con seguimiento a largo plazo que validen la eficacia y seguridad de las intervenciones microbiol\u00f3gicas e inmunol\u00f3gicas y que establezcan criterios de clasificaci\u00f3n cl\u00ednica basados en biomarcadores como lo es el perfil microbiano funcional; niveles de SCFA; LPS\/LBP; zonulina; y patrones de expresi\u00f3n g\u00e9nica de TLR4\/IFN-I).<\/p>\n Ver tabla 1<\/p>\n El microbioma intestinal desempe\u00f1a un papel fundamental en el mantenimiento de la salud general y de la funci\u00f3n inmunitaria(48)<\/sup>. Sin embargo, la disbiosis intestinal tras el COVID-19 se ha estudiado como un factor clave en las alteraciones inflamatorias y metab\u00f3licas observadas tras la infecci\u00f3n. Diversos estudios indican que el SARS-CoV-2 modifica significativamente la microbiota intestinal, provocando la p\u00e9rdida de bacterias comensales beneficiosas y el aumento de microorganismos oportunistas(41)<\/sup>. Estos cambios pueden afectar la funci\u00f3n inmunitaria, la barrera intestinal y favorecer una inflamaci\u00f3n persistente, lo que es muy relevante en la relaci\u00f3n del intestino y las manifestaciones prolongadas del COVID-19(42)<\/sup>.<\/p>\n La evidencia revisada respalda que la infecci\u00f3n por SARS-CoV-2 altera significativamente la microbiota intestinal, produciendo una disbiosis caracterizada por la p\u00e9rdida de bacterias productoras de \u00e1cidos grasos de cadena corta (SCFA) y el aumento de bacterias oportunistas(18)<\/sup>. Esta alteraci\u00f3n compromete la integridad de la barrera epitelial, permitiendo la translocaci\u00f3n de lipopolisac\u00e1rido (LPS) hacia la circulaci\u00f3n sist\u00e9mica. Este fen\u00f3meno activa los receptores TLR4 y altera la se\u00f1alizaci\u00f3n del interfer\u00f3n tipo I, favoreciendo un estado inflamatorio cr\u00f3nico(18)<\/sup>.<\/p>\n Seg\u00fan Zuo y col., 2020 tras la infecci\u00f3n, se encontr\u00f3 una p\u00e9rdida sostenida de bacterias comensales antiinflamatorias como Faecalibacterium prausnitzii, Bifidobacterium spp. y Roseburia spp., junto con un aumento de bacterias oportunistas como Enterobacteriaceae y Ruminococcus gnavus(19)<\/sup>. Esta composici\u00f3n disbi\u00f3tica persiste tras la eliminaci\u00f3n del virus y la resoluci\u00f3n de los s\u00edntomas respiratorios, lo que sugiere un impacto prolongado de la COVID-19 en la microbiota intestinal(19)<\/sup>.<\/p>\n Se ha descrito que los pacientes con mayor gravedad de la enfermedad mostraron una marcada reducci\u00f3n en las bacterias productoras de \u00e1cidos grasos de cadena corta, lo que indica una alteraci\u00f3n de la barrera intestinal y la homeostasis inmunitaria(20)<\/sup>. Asimismo, los pacientes con COVID-19 exhibieron alteraciones sustanciales en la composici\u00f3n de la microbiota fecal, caracterizadas por una diversidad microbiana reducida y un agotamiento de taxones comensales beneficiosos como Faecalibacterium y Bifidobacterium(20)<\/sup>. Esta disbiosis intestinal observada en pacientes con COVID-19 se asocia con una mayor inflamaci\u00f3n sist\u00e9mica y alteraciones en la funci\u00f3n inmunol\u00f3gica(35)<\/sup>.<\/p>\n Seg\u00fan Yeoh y col. 2021 incluso despu\u00e9s de la recuperaci\u00f3n, la microbiota intestinal no retorna completamente a la normalidad. Tras un estudio realizado se obtuvo que en comparaci\u00f3n con los sujetos sin COVID-19, la microbiota intestinal de los 27 pacientes recuperados se mantuvo significativamente distinta, con disminuci\u00f3n de E. rectale, R. bromii, F. prausnitzii y Bifidobacterium longum(2)<\/sup>. Estas reducciones se asociaron con mayores niveles de citocinas proinflamatorias como TNF-\u03b1, CXCL10, CCL2 e IL-10, lo que sugiere que estos taxones pueden participar en la regulaci\u00f3n inmunitaria(2)<\/sup>.<\/p>\n Seg\u00fan Ma y col. en su revisi\u00f3n sistem\u00e1tica \u00abA systematic review of gut microbiota profile in COVID-19 patients and among those who have recovered from COVID-19\u00bb, se identificaron 27 estudios que compararon el perfil de la microbiota intestinal en pacientes con COVID-19 y en aquellos que se hab\u00edan recuperado, en comparaci\u00f3n con controles sanos. Usaron t\u00e9cnicas de secuenciaci\u00f3n del gen 16S rRNA y an\u00e1lisis de diversidad alfa y beta para evaluar la composici\u00f3n de la microbiota intestinal, junto con an\u00e1lisis de la abundancia relativa de taxones bacterianos comparando entre grupos mediante m\u00e9todos estad\u00edsticos apropiados. Los hallazgos principales indicaron una disminuci\u00f3n de la microbiota en pacientes con COVID-19 y en aquellos recuperados respecto a controles sanos; adem\u00e1s, en los pacientes con COVID-19 se observ\u00f3 un enriquecimiento de Bacteroidetes y una disminuci\u00f3n de Firmicutes, as\u00ed como una reducci\u00f3n de bacterias productoras de \u00e1cidos grasos de cadena corta, como Faecalibacterium, Ruminococcus y Bifidobacterium, que no se restauraron a niveles normales en los pacientes recuperados(39)<\/sup>.<\/p>\n Adem\u00e1s, se ha reportado un da\u00f1o severo del microbioma intestinal caracterizado por p\u00e9rdida de diversidad y reducci\u00f3n de taxones anaerobios, incluyendo Faecalibacterium, g\u00e9nero inmunoprotector y productor de SCFA cuya disminuci\u00f3n se asocia con la disrupci\u00f3n de la barrera intestinal(21)<\/sup>. Esta tendencia tambi\u00e9n se observ\u00f3 en pacientes con infecciones bacterianas secundarias durante la hospitalizaci\u00f3n(21)<\/sup>.<\/p>\n Ver figura 4<\/p>\n De manera consistente, la microbiota intestinal de pacientes con COVID-19 estaba gravemente disbi\u00f3tica, caracterizada por una expansi\u00f3n de pat\u00f3genos condicionantes y una reducci\u00f3n en microbios beneficiosos como Bacteroides, Blautia, Coprococcus, Dialister, Faecalibacterium, Lachnospira, Oscillospira, Prevotella, Roseburia y Ruminococcus(22)<\/sup>. Incluso tres meses despu\u00e9s de la recuperaci\u00f3n, los pacientes mostraron una menor diversidad microbiana y depleci\u00f3n de comensales beneficiosos como Eubacterium hallii, F. prausnitzii, Intestinimonas butyriciproducens, Roseburia inulinivorans y Ruminococcus bromii(22)<\/sup>. Esta reducci\u00f3n podr\u00eda interrumpir la homeostasis inmune intestinal y favorecer una inflamaci\u00f3n excesiva(22)<\/sup>.<\/p>\n Asimismo, la riqueza microbiana no se restablece completamente ni siquiera seis meses despu\u00e9s de la recuperaci\u00f3n, y esta p\u00e9rdida se ha correlacionado con un deterioro en la funci\u00f3n pulmonar(22)<\/sup>. La depleci\u00f3n de especies inmunomoduladoras como F. prausnitzii y E. rectale tambi\u00e9n se ha vinculado con niveles s\u00e9ricos elevados de TNF, IL-10, CXCL10 y CXCL2, indicando que estos microorganismos podr\u00edan limitar la inflamaci\u00f3n(23)<\/sup>.<\/p>\n Por otra parte, en pacientes COVID-19 positivos se observ\u00f3 una disminuci\u00f3n de las familias Bacteroidaceae, Ruminococcaceae y Lachnospiraceae, importantes productoras de SCFA. Su reducci\u00f3n podr\u00eda afectar las respuestas inmunes del hu\u00e9sped frente al SARS-CoV-2(24)<\/sup>. A nivel de g\u00e9nero, Faecalibacterium, Adlercreutzia y Eubacterium brachy tampoco se recuperaron tras la enfermedad(24)<\/sup>.<\/p>\n Seg\u00fan Ferreira-Junior y col. 2022 en pacientes post-COVID-19 se registraron aumentos significativos de g\u00e9neros como Parabacteroides, Bacteroides, Alistipes, Bilophila y Flavonifractor, mientras que Dorea, Streptococcus, Bifidobacterium y Akkermansia mostraron una reducci\u00f3n marcada(25)<\/sup>. Adem\u00e1s, el uso de antibi\u00f3ticos durante la fase aguda agrav\u00f3 la disbiosis, disminuyendo Bifidobacterium y bacterias productoras de butirato, e incrementando Enterobacteriaceae. En conjunto, estos hallazgos sugieren que la disbiosis intestinal post-COVID-19, potenciada por el uso indiscriminado de antibi\u00f3ticos, podr\u00eda estar asociada con las manifestaciones cl\u00ednicas persistentes de la enfermedad(25)<\/sup>.<\/p>\n Zuo y col. (2020) realizaron un estudio comparativo entre pacientes con COVID-19 e influenza H1N1 para evaluar las alteraciones en la microbiota intestinal. Los autores observaron que en comparaci\u00f3n con los controles sanos, los pacientes con COVID-19 presentaron una diversidad bacteriana significativamente reducida; una mayor abundancia relativa de pat\u00f3genos oportunistas como Streptococcus, Rothia, Veillonella y Actinomyces; y una menor abundancia relativa de simbiontes beneficiosos. Adem\u00e1s, se\u00f1alaron que la riqueza comunitaria promedio y la diversidad microbiana fueron significativamente menores en los pacientes con COVID-19 y H1N1 que en los controles sanos, seg\u00fan los \u00edndices de diversidad de Shannon y Chao, lo que evidencia un estado de disbiosis intestinal asociado a la infecci\u00f3n viral(34)<\/sup>.<\/p>\n Ma\u0144kowska-Wierzbicka y col. 2022, realizaron un an\u00e1lisis de heces donde los pacientes con COVID-19 mostraron una disminuci\u00f3n significativa en la diversidad microbiana y una alteraci\u00f3n profunda en la composici\u00f3n de la microbiota intestinal en comparaci\u00f3n con los controles sanos. Los autores observaron que las bacterias beneficiosas pertenecientes a los g\u00e9neros Faecalibacterium y Roseburia, productoras de butirato, estaban reducidas, mientras que se incrementaron los g\u00e9neros potencialmente pat\u00f3genos como Enterococcus y Streptococcus(20)<\/sup>. Esta disbiosis intestinal se asocia con una mayor producci\u00f3n de citocinas proinflamatorias, como IL-6, TNF-\u03b1 e IFN-\u03b3, que son caracter\u00edsticas de la tormenta de citoquinas observada en casos graves de COVID-19(37)<\/sup>.<\/p>\n Tras la producci\u00f3n de la disbiosis intestinal el receptor Toll-like 4 (TLR4) desempe\u00f1a un papel central en la respuesta inmunitaria innata, al reconocer patrones moleculares asociados a pat\u00f3genos (PAMPs), desencadena la producci\u00f3n de interferones tipo I(26)<\/sup> y una tormenta de citocinas que se define como una sobreproducci\u00f3n aguda y una liberaci\u00f3n descontrolada de marcadores proinflamatorios, tanto a nivel local como sist\u00e9mico(49)<\/sup>.<\/p>\n Seg\u00fan Aboudounya y Heads 2021, la glucoprote\u00edna Spike del virus se une a TLR4 y activa su se\u00f1alizaci\u00f3n, aumentando la expresi\u00f3n del receptor ACE2 en la superficie celular y facilitando la entrada viral(26)<\/sup>. De esta forma, SARS-CoV-2 no solo utiliza ACE2 como v\u00eda de entrada, sino que tambi\u00e9n estimula TLR4, promoviendo una respuesta inflamatoria intensa y sostenida(26)<\/sup>.<\/p>\n Varios estudios coinciden en que TLR4 es uno de los principales mediadores de la hiperinflamaci\u00f3n observada en la COVID-19 grave. Se ha reportado que, en comparaci\u00f3n con otros receptores de la familia TLR, TLR4 desempe\u00f1a un papel m\u00e1s significativo en la iniciaci\u00f3n y mantenimiento de la respuesta inflamatoria(4)<\/sup>. Su sobreexpresi\u00f3n genera un ciclo de retroalimentaci\u00f3n donde la activaci\u00f3n continua del receptor amplifica la liberaci\u00f3n de citocinas proinflamatorias, lo que agrava el da\u00f1o tisular y la severidad de la enfermedad(4)<\/sup>. Adem\u00e1s, se ha propuesto que la activaci\u00f3n aberrante de TLR4 podr\u00eda contribuir a complicaciones como la miocarditis y el da\u00f1o multiorg\u00e1nico observados en pacientes con COVID-19(26)<\/sup>.<\/p>\n A este proceso se suma la disbiosis intestinal, la cual puede mantener activa la v\u00eda TLR4 de manera persistente. La alteraci\u00f3n del microbioma intestinal genera un aumento de la permeabilidad de la mucosa (\u00abintestino permeable\u00bb), permitiendo el paso de lipopolisac\u00e1ridos (LPS) bacterianos al torrente sangu\u00edneo(12)<\/sup>. Estos LPS se unen a la prote\u00edna de uni\u00f3n al LPS (LBP) y posteriormente al complejo TLR4\/MD-2, activando una respuesta inflamatoria(27)<\/sup>. En este contexto, se ha observado que la prote\u00edna Spike del SARS-CoV-2 potencia la activaci\u00f3n del factor nuclear kappa B (NF-\u03baB) cuando coexiste con niveles bajos de LPS, amplificando la producci\u00f3n de citocinas proinflamatorias(27)<\/sup>.<\/p>\n La activaci\u00f3n cr\u00f3nica de TLR4 por productos microbianos y virales no solo mantiene la inflamaci\u00f3n, sino que tambi\u00e9n interfiere con la se\u00f1alizaci\u00f3n antiviral del interfer\u00f3n tipo I. Normalmente, el IFN-I se produce de forma transitoria para limitar la replicaci\u00f3n viral; sin embargo, cuando TLR4 se activa de manera sostenida, esta se\u00f1al se vuelve desregulada, generando da\u00f1o tisular, alteraciones inmunes y s\u00edntomas prolongados, como los observados en el s\u00edndrome post-COVID(18)<\/sup>.<\/p>\n La evidencia que hay en los diferentes art\u00edculos apoya este v\u00ednculo. En pacientes con COVID-19, se ha informado un aumento de las mol\u00e9culas inflamatorias mediadas por TLR4 en las c\u00e9lulas mononucleares de sangre perif\u00e9rica, en comparaci\u00f3n con controles sanos(28)<\/sup>. Entre los mediadores m\u00e1s incrementados se encuentra S100A9 el cual es una alarmina y ligando de TLR4, la cual se propuso como biomarcador de inflamaci\u00f3n sist\u00e9mica(28)<\/sup>. Estos hallazgos refuerzan la conexi\u00f3n entre la se\u00f1alizaci\u00f3n del TLR4 y la inflamaci\u00f3n patol\u00f3gica en COVID-19, planteando que la modulaci\u00f3n de esta v\u00eda podr\u00eda tener valor terap\u00e9utico(28)<\/sup>.<\/p>\n Seg\u00fan Sahanic y col. 2023, el an\u00e1lisis transcript\u00f3mico de tejidos pulmonares y macr\u00f3fagos humanos mostr\u00f3 que el SARS-CoV-2 activa la v\u00eda can\u00f3nica TLR4-MyD88, asociada con una respuesta proinflamatoria intensa mediada por NF-\u03baB. Adem\u00e1s, demostraron que el bloqueo experimental de TLR4 evita la liberaci\u00f3n exagerada de citocinas en macr\u00f3fagos infectados con diferentes variantes del virus, lo que confirma el papel directo de esta v\u00eda en la hiperinflamaci\u00f3n(29)<\/sup>.<\/p>\n En conjunto, la revisi\u00f3n sugiere que la translocaci\u00f3n bacteriana y la disbiosis intestinal mantienen una activaci\u00f3n sostenida del TLR4, la cual se potencia por la interacci\u00f3n del SARS-CoV-2 con la prote\u00edna Spike. Esta sinergia entre factores virales y microbianos podr\u00eda ser clave para comprender la inflamaci\u00f3n persistente y las manifestaciones prolongadas del COVID-19.<\/p>\n Ver figura 5.<\/p>\n En esta revisi\u00f3n sistem\u00e1tica recopilamos algunas opciones de terapias seg\u00fan varios autores.<\/p>\n Seg\u00fan Stasi y Bellini (2025), la estrategia terap\u00e9utica para el post-COVID-19 incluye varios objetivos, muchos de los cuales est\u00e1n dirigidos a modular la microbiota intestinal, especialmente cuando los s\u00edntomas son principalmente gastrointestinales(30)<\/sup>. De este modo, la modulaci\u00f3n de la microbiota intestinal podr\u00eda representar una estrategia terap\u00e9utica prometedora para mejorar los resultados cl\u00ednicos en pacientes con COVID-19, especialmente en aquellos con disbiosis intestinal severa(36)<\/sup>.<\/p>\n Dada la relevancia del microbioma en la modulaci\u00f3n inmunitaria y en la respuesta frente a la infecci\u00f3n, su preservaci\u00f3n resulta crucial. Se han explorado estrategias terap\u00e9uticas orientadas a modular la microbiota para mitigar los efectos del COVID-19(44)<\/sup>.<\/p>\n De acuerdo con Wang y col 2024, la modulaci\u00f3n del microbioma intestinal mediante probi\u00f3ticos, prebi\u00f3ticos y trasplante de microbiota fecal (FMT) condujo a mejoras en m\u00faltiples s\u00edntomas relacionados con el s\u00edndrome post-COVID (PACS), incluyendo fatiga, p\u00e9rdida de memoria, dificultad para concentrarse, malestar gastrointestinal y alteraciones en el sue\u00f1o y el estado de \u00e1nimo(31)<\/sup>. Asimismo, los autores se\u00f1alan que el microbioma intestinal alterado es uno de los mecanismos plausibles implicados en la patog\u00e9nesis del PACS; han surgido numerosos estudios para cerrar la brecha entre los s\u00edntomas persistentes y la disbiosis del microbioma intestinal(31)<\/sup>.<\/p>\n La utilizaci\u00f3n de probi\u00f3ticos para inducir y aumentar la inmunidad antiviral puede no solo actuar como un adyuvante ingerible, potenciando la respuesta inmune a la infecci\u00f3n por SARS-CoV-2 a nivel de la integridad de la barrera y la inmunidad innata y adaptativa, sino tambi\u00e9n actuar de forma profil\u00e1ctica para prevenir la infecci\u00f3n y mejorar la protecci\u00f3n proporcionada por los reg\u00edmenes de vacunas actuales. Los probi\u00f3ticos pueden modificar la disbiosis microbiana intestinal, mejorar el sistema inmunol\u00f3gico del hu\u00e9sped y estimular la se\u00f1alizaci\u00f3n inmune, aumentando la inmunidad sist\u00e9mica(38)<\/sup>.<\/p>\n Adem\u00e1s, Stasi y Bellini (2025) destacan que los postbi\u00f3ticos como bacteriocinas, \u00e1cidos grasos de cadena corta y exopolisac\u00e1ridos, han demostrado efectos inmunomoduladores, antiinflamatorios y antivirales(31)<\/sup>.<\/p>\n Seg\u00fan Yousef y col. (2024), en su revisi\u00f3n The effect of microbiome therapy on COVID-19-induced gut dysbiosis, realizaron 27 estudios con probi\u00f3ticos, prebi\u00f3ticos y simbi\u00f3ticos en pacientes con COVID-19. Las intervenciones con Lactobacillus y Bifidobacterium bajaron s\u00edntomas y mortalidad; los prebi\u00f3ticos como galactooligosac\u00e1ridos y fructooligosac\u00e1ridos mejoraron la microbiota e inflamaci\u00f3n; y los simbi\u00f3ticos disminuyeron la mortalidad y aumentaron el aclaramiento viral. Los autores concluyen que las terapias basadas en la microbiota tienen efectos inmunomoduladores y cl\u00ednicos positivos en la recuperaci\u00f3n post-COVID-19(45)<\/sup>.<\/p>\n Por su parte, Atieh y col. (citados por Stasi y Bellini, 2025) informan que la administraci\u00f3n de vitaminas K2 y D3 en pacientes con COVID-19 prolongado produjo una mejor\u00eda significativa en el \u00edndice RECOVER Long COVID, en el n\u00famero de s\u00edntomas persistentes y en varios marcadores intestinales e inflamatorios, lo que sugiere un efecto beneficioso sobre el equilibrio de la microbiota(30)<\/sup>, tambi\u00e9n las fibras tienen efectos beneficiosos al equilibrar la microbiota intestinal(50)<\/sup>.<\/p>\n Finalmente, los autores subrayan que actualmente se est\u00e1n desarrollando estudios para probar f\u00e1rmacos antivirales que puedan actuar sobre los reservorios virales a cualquier nivel donde se encuentren; y estudios emergentes respaldan el papel de las terapias dirigidas al microbioma(30)<\/sup>.<\/p>\n Igualmente algunos estudios han sugerido el uso de probi\u00f3ticos para equilibrar la composici\u00f3n del microbioma intestinal hacia un ecosistema m\u00e1s diverso que pueda fortalecer nuestro sistema inmunitario y regular la inflamaci\u00f3n, uno de los primeros s\u00edntomas del COVID-19(43)<\/sup>.<\/p>\n Seg\u00fan Ahmad y col. (2023), el Eritoran (E5564), un antagonista del TLR4 desarrollado originalmente para tratar la sepsis, ha mostrado potencial para reducir la tormenta de citocinas inducida por SARS-CoV-2 al bloquear la activaci\u00f3n del TLR4. De forma similar, el inhibidor TAK-242 (resatorvid) se une al dominio intracelular del TLR4, impidiendo la se\u00f1alizaci\u00f3n mediada por MyD88 y TRIF, y podr\u00eda representar una estrategia terap\u00e9utica eficaz para disminuir la inflamaci\u00f3n sist\u00e9mica en pacientes con COVID-19(4)<\/sup>.<\/p>\n Asimismo, Ahmad y col. (2023) destacan que diversos compuestos naturales, como la curcumina, la quercetina y el resveratrol, han demostrado capacidad para modular la expresi\u00f3n o activaci\u00f3n del TLR4, reduciendo as\u00ed la respuesta inflamatoria exacerbada asociada a la infecci\u00f3n por SARS-CoV-2(4)<\/sup>.<\/p>\n Tambi\u00e9n Yoo y col. (2020) se\u00f1alan que los antagonistas de TLR4, como Eritoran y TAK-242, inhiben las v\u00edas MyD88\/NF-\u03baB y TRIF\/IRF3, reduciendo la producci\u00f3n de IL-6, TNF-\u03b1 e IFN-I. Aunque su aplicaci\u00f3n en COVID-19 sigue en fase experimental, estos f\u00e1rmacos representan una alternativa racional para mitigar la inflamaci\u00f3n sostenida derivada de la disbiosis intestinal. Adem\u00e1s, la inmunonutrici\u00f3n dirigida, basada en fibras fermentables, \u00e1cidos grasos poliinsaturados y polifenoles, puede modular la composici\u00f3n microbiana intestinal y restaurar la se\u00f1alizaci\u00f3n del interfer\u00f3n tipo I de manera fisiol\u00f3gica(32)<\/sup>.<\/p>\n Esta revisi\u00f3n sistem\u00e1tica que realizamos nos lleva a proponer un an\u00e1lisis metabol\u00f3mico profundo que identifique mediadores bioactivos que actualmente no pueden ser controlados por aproximaciones cl\u00ednicas convencionales(19,2,21,17)<\/sup>. La metabol\u00f3mica, integrada con se\u00f1ales inmunol\u00f3gicas y perfiles microbianos, permitir\u00e1 mapear rutas funcionales como el metabolismo de SCFA, \u00edndoles y quinureninas, que sostienen la inflamaci\u00f3n y la disfunci\u00f3n de barrera(2,55,56)<\/sup>. Este enfoque no solo describe \u00abqu\u00e9 cambia\u00bb, sino \u00abqu\u00e9 mediadores mantienen\u00bb el bucle de endotoxemia y activaci\u00f3n de TLR4 en el post-COVID(21,18)<\/sup>.<\/p>\n A mediano y largo plazo, el reto cient\u00edfico consiste en consolidar modelos fisiopatol\u00f3gicos unificados que integren evidencia microbiol\u00f3gica, inmunol\u00f3gica y metab\u00f3lica(56,45)<\/sup>. Futuras investigaciones deber\u00e1n combinar metagen\u00f3mica y metatranscript\u00f3mica para definir funciones microbianas alteradas; prote\u00f3mica y metabol\u00f3mica para capturar ejes inmunometab\u00f3licos activos; y mediciones seriadas de permeabilidad y endotoxemia (LBP, LPS funcional, zonulina) para anclar e integrar los fenotipos cl\u00ednicos(55,21,56)<\/sup>. Con estos datos ser\u00e1 posible caracterizar con precisi\u00f3n los perfiles de disbiosis asociados al s\u00edndrome post-COVID y evaluar la eficacia de intervenciones personalizadas en ensayos adaptativos(19,45)<\/sup>.<\/p>\n El objetivo es desarrollar biomarcadores predictivos y de monitorizaci\u00f3n de inflamaci\u00f3n persistente que integren firmas microbianas, paneles de citocinas y huellas metabol\u00f3micas; estos marcadores permiten identificar a los pacientes que m\u00e1s se beneficiar\u00edan de estrategias terap\u00e9uticas dirigidas y guiar decisiones basadas en respuesta temprana(2,56,45)<\/sup>. La estratificaci\u00f3n por riesgo biol\u00f3gico, y no s\u00f3lo por s\u00edntomas, es esencial para incrementar la eficacia y la seguridad de las intervenciones(55,18)<\/sup>.<\/p>\n El abordaje del s\u00edndrome post-COVID no debe limitarse al control sintom\u00e1tico: debe centrarse en restaurar la integridad de la microbiota intestinal y modular con precisi\u00f3n el eje TLR4\u2013interfer\u00f3n tipo I, rompiendo el ciclo inflamatorio que perpet\u00faa el da\u00f1o sist\u00e9mico(17,51,53)<\/sup>. Comprender y manipular esta red microbiota\u2013inmunidad\u2013metabolismo representa un paso decisivo hacia terapias dirigidas y traslacionales que trascienden la fase aguda del COVID-19 y aborden sus secuelas desde una perspectiva inmunometab\u00f3lica integral(19,21,56)<\/sup>.<\/p>\n El impacto cl\u00ednico de PASC se traduce tambi\u00e9n en una carga econ\u00f3mica para los sistemas de salud y para la sociedad en general. Los pacientes con secuelas prolongadas presentan mayor utilizaci\u00f3n de recursos sanitarios como lo son las consultas, pruebas diagn\u00f3sticas m\u00e1s seguidas, rehabilitaci\u00f3n y mas prescripciones farmacol\u00f3gicas con gasto de medicamentos y mayor riesgo de absentismo laboral y p\u00e9rdida de productividad, lo que eleva los costos directos e indirectos asociados a la enfermedad. Estudios recientes estiman que la atenci\u00f3n m\u00e9dica y la p\u00e9rdida de productividad derivadas de las secuelas post-COVID generan un incremento significativo del gasto sanitario anual en poblaciones afectadas, particularmente entre grupos de mayor riesgo y aquellos con comorbilidades preexistentes(57,58)<\/sup>.<\/p>\n Desde la perspectiva de las intervenciones propuestas en esta revisi\u00f3n (\u00f3micas integradas, biomarcadores, ensayos adaptativos y terapias dirigidas al microbioma\/TLR4), invertir en investigaci\u00f3n transnacional y en programas de estratificaci\u00f3n y prevenci\u00f3n podr\u00edan tener un mejor costo-beneficio a mediano plazo si permite reducir consultas repetidas, hospitalizaciones, dependencia de terapias sintom\u00e1ticas cr\u00f3nicas y p\u00e9rdida de productividad. Evaluaciones econ\u00f3micas futuras deben incorporar modelado de costos directos de salud, costos indirectos por p\u00e9rdida de productividad y an\u00e1lisis de costo-efectividad de estrategias de diagn\u00f3stico (por ejemplo, paneles metabol\u00f3micos) e intervenciones (restauraci\u00f3n de eubiosis, moduladores de TLR4) para orientar decisiones de asignaci\u00f3n de recursos y pol\u00edticas p\u00fablicas sanitarias(57,58)<\/sup>.<\/p>\n Esta revisi\u00f3n brinda evidencia nuestra hip\u00f3tesis y se llega a la conclusi\u00f3n que la infecci\u00f3n por SARS-CoV-2 puede provocar cambios persistentes en la microbiota intestinal que favorecen la entrada de microorganismos al torrente circulatorio y mantienen la activaci\u00f3n de TLR4 con alteraci\u00f3n de la respuesta de interfer\u00f3n tipo I. Esta relaci\u00f3n mantiene una inflamaci\u00f3n sist\u00e9mica que explica, la aparici\u00f3n y persistencia de s\u00edntomas multisist\u00e9micos en especial los gastrointestinales e inflamatorios en pacientes con s\u00edndrome post-COVID19, con altos gastos econ\u00f3micos y algunas otras consecuencias de los efectos del virus, que a\u00fan no sabemos qu\u00e9 otras patolog\u00edas con el tiempo pueda provocarnos, como algunas comorbilidades o defectos de herencia gen\u00e9tica que perjudique a nuestros descendientes.<\/p>\n Ver Anexos<\/a><\/p>\n Figura 1.<\/strong> Esquema de revisi\u00f3n sistem\u00e1tica del tema a evaluar. COVID 19, disbiosis e inflamaci\u00f3n a nivel intestinal.<\/p>\n Figura 2.<\/strong> Disbiosis intestinal.<\/p>\n Figura 3.<\/strong> Diagrama de la metodolog\u00eda. Revisi\u00f3n sistem\u00e1tica PRISMA<\/p>\n Figura 4.<\/strong> Heatmap de taxones tras impacto del SARS-CoV2 en la microbiota.<\/p>\n Tabla 1.<\/strong> Biomarcadores evaluados tras la disbiosis.<\/p>\n Figura 5.<\/strong> Interacci\u00f3n Covid-19-TLR4- interfer\u00f3n tipo 1<\/p>\n Marco Antonio Garz\u00f3n C\u00f3rdoba Mar\u00eda Paula Santana Roa Autor de correspondencia:<\/strong>Resumen<\/h2>\n
Palabras clave<\/h2>\n
Abstract<\/h2>\n
Keywords<\/h2>\n
Introducci\u00f3n<\/h2>\n
1. Fisiopatolog\u00eda del s\u00edndrome post-COVID-19<\/h2>\n
2. Disbiosis en la microbiota<\/h2>\n
3. Mediadores inflamatorios y el eje TLR4\u2013interfer\u00f3n tipo 1<\/h2>\n
Metodolog\u00eda<\/h2>\n
Estrategia de b\u00fasqueda bibliogr\u00e1fica<\/h3>\n
Criterios de inclusi\u00f3n y exclusi\u00f3n<\/h3>\n
Resultados<\/h2>\n
Discusi\u00f3n<\/h2>\n
Disbiosis intestinal y p\u00e9rdida de bacterias comensales post-COVID-19<\/h3>\n
Translocaci\u00f3n bacteriana y activaci\u00f3n sostenida de TLR4\u2013interfer\u00f3n<\/h3>\n
Estrategias terap\u00e9uticas basadas en la restauraci\u00f3n de la microbiota<\/h3>\n
Modulaci\u00f3n farmacol\u00f3gica e inmunonutrici\u00f3n dirigida al eje TLR4\u2013IFN-I<\/h3>\n
Perspectivas futuras e integraci\u00f3n multidimensional de la evidencia<\/h3>\n
Impacto econ\u00f3mico y carga sanitaria<\/h3>\n
Conclusiones<\/h2>\n
Referencias<\/h2>\n
\n
Anexos<\/h2>\n
Sobre los autores<\/h2>\n
\nPrograma de Bacteriolog\u00eda y Laboratorio Cl\u00ednico, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, Bogot\u00e1, Colombia. ORCID: 0009-0005-5043-1540<\/p>\n
\nPrograma de Bacteriolog\u00eda y Laboratorio Cl\u00ednico, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, Bogot\u00e1, Colombia. ORCID: 0009-0007-8059-1056<\/p>\n
\nMarco Antonio Garz\u00f3n C\u00f3rdoba
\n@<\/a><\/p>\nSobre el art\u00edculo<\/h2>\n