Autora principal: Mar\u00eda Jos\u00e9 Bravo Aguilar<\/p>\n
Vol. XXI; n\u00ba 03; 34<\/p>\n
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REVISI\u00d3N<\/strong><\/p>\n Agonistas del receptor GLP-1 en el manejo de la diabetes mellitus tipo 2<\/strong><\/p>\n GLP-1 Receptor Agonists in the Management of Type 2 Diabetes Mellitus<\/em><\/strong><\/p>\n Mar\u00eda Jos\u00e9 Bravo Aguilar, Alberto de Jes\u00fas Cervantes Zamora, Youset Francisco Chia Fern\u00e1ndez, Fiorella de Los \u00c1ngeles Amador Miranda<\/p>\n Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com, Volumen XXI. N\u00famero 03 \u2013 Primera quincena de Febrero de 2026<\/a> \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XXI; n\u00ba 03; 34 \u2013 DOI: https:\/\/doi.org\/10.64396\/v21-0034<\/a> \u2013 C\u00f3mo citar este art\u00edculo<\/em><\/a><\/p>\n Sobre los autores<\/a> | Sobre el art\u00edculo<\/a> | Referencias<\/a><\/p>\n La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) representa un desaf\u00edo global creciente, asociado a obesidad, complicaciones cardiovasculares y limitaciones de terapias convencionales (hipoglucemia, aumento de peso). Esta revisi\u00f3n analiza el rol de los agonistas del receptor GLP-1 (GLP-1 RA) en el manejo integral de la DM2, mediante una b\u00fasqueda sistem\u00e1tica en PubMed, Web ofScience y Cochrane Library (2019-2024), centrada en estudios cl\u00ednicos, metaan\u00e1lisis y gu\u00edas. Los hallazgos destacan su eficacia en reducir la HbA1c (1,0-1,8%), promover p\u00e9rdida de peso (5-15%) y disminuir eventos cardiovasculares mayores (12-26%), como demostraron ensayos LEADER y SUSTAIN-6. Adem\u00e1s, exhiben beneficios renales (reducci\u00f3n de albuminuria) y potencial en condiciones como esteatohepatitis no alcoh\u00f3lica (EHNA). Su mecanismo glucosa-dependiente minimiza hipoglucemias, y su acci\u00f3n pleiotr\u00f3pica integra efectos pancre\u00e1ticos y extrapancre\u00e1ticos (saciedad, protecci\u00f3n vascular). Sin embargo, persisten barreras como el alto costo, efectos gastrointestinales y variabilidad en la respuesta. Conclusiones subrayan su impacto transformador en gu\u00edas cl\u00ednicas, priorizando resultados centrados en el paciente, aunque requieren estrategias para mejorar acceso y abordar efectos a largo plazo. Innovaciones como agonistas duales (tirzepatida) y formulaciones orales o mensuales prometen expandir su uso, posicionando a los GLP-1 RA como pilares en un enfoque multifactorial de la DM2, donde la equidad y la medicina de precisi\u00f3n son clave para optimizar su beneficio global. (200 palabras).<\/p>\n Agonistas del receptor del p\u00e9ptido similar al glucag\u00f3n tipo 1; Diabetes mellitus tipo 2; Control gluc\u00e9mico; P\u00e9rdida de peso; Enfermedades cardiovasculares<\/p>\n Type 2 diabetes mellitus (T2DM) represents a growing global challenge, associated with obesity, cardiovascular complications, and limitations of conventional therapies (hypoglycemia, weight gain). This review analyzes the role of GLP-1 receptor agonists (GLP-1 RAs) in the comprehensive management of T2DM, through a systematic search of PubMed, Web of Science, and the Cochrane Library (2019\u20132024), focusing on clinical studies, meta-analyses, and guidelines. The findings highlight their efficacy in reducing HbA1c (1.0\u20131.8%), promoting weight loss (5\u201315%), and decreasing major cardiovascular events (12\u201326%), as demonstrated by the LEADER and SUSTAIN-6 trials. Furthermore, they exhibit renal benefits (reduced albuminuria) and potential in conditions such as nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Its glucose-dependent mechanism minimizes hypoglycemia, and its pleiotropic action integrates pancreatic and extrapancreatic effects (satiety, vascular protection). However, barriers such as high cost, gastrointestinal effects, and variability in response persist. Conclusions underscore its transformative impact on clinical guidelines, prioritizing patient-centered outcomes, although they require strategies to improve access and address long-term effects. Innovations such as dual agonists (tirzepatide) and oral or monthly formulations promise to expand their use, positioning GLP-1 RAs as pillars in a multifactorial approach to T2DM, where equity and precision medicine are key to optimize their overall benefit. (200 words).<\/p>\n Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists; Diabetes Mellitus Type 2; Glycemic Control; Weight Loss; Cardiovascular Diseases<\/p>\n La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) representa uno de los mayores desaf\u00edos sanitarios a nivel global, con una prevalencia en constante aumento asociada a factores como el envejecimiento poblacional, el sedentarismo y la obesidad. A pesar de los avances en el manejo gluc\u00e9mico, muchos pacientes no logran un control \u00f3ptimo con terapias convencionales, como metformina, sulfonilureas o insulina, debido a limitaciones como efectos adversos (hipoglucemia, aumento de peso) o la progresi\u00f3n natural de la enfermedad. En este escenario, los agonistas del receptor del p\u00e9ptido similar al glucag\u00f3n tipo 1 (GLP-1 RA) han emergido como una alternativa terap\u00e9utica innovadora, no solo por su eficacia en reducir la glucemia de manera sostenida, sino tambi\u00e9n por sus beneficios adicionales en la p\u00e9rdida de peso y la protecci\u00f3n cardiovascular, aspectos cr\u00edticos en el abordaje integral de la DM2(1).<\/p>\n Las funciones de los AR GLP-1 incluyen estimular la liberaci\u00f3n de insulina cuando los niveles de glucosa son normales, retrasar la liberaci\u00f3n de glucag\u00f3n y ralentizar el vaciado g\u00e1strico. Adem\u00e1s, al actuar sobre el sistema nervioso central, disminuyen el apetito y logran una p\u00e9rdida significativa de peso corporal, lo cual es beneficioso para pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y obesidad. Como resultado de ensayos recientes como LEADER y SUSTAIN-6, los AR GLP-1 se recomiendan ahora en las gu\u00edas cl\u00ednicas como una opci\u00f3n importante para quienes tienen cardiopat\u00eda establecida(2).<\/p>\n A\u00fan existen muchas preguntas sobre los AR GLP-1, como si el impacto en cada persona ser\u00e1 uniforme, si provocan reacciones adversas intestinales y cu\u00e1nto costar\u00e1 mantener su uso en el futuro. Adem\u00e1s, sus acciones pleiotr\u00f3picas sugieren que podr\u00edan ser \u00fatiles m\u00e1s all\u00e1 del control metab\u00f3lico, como la protecci\u00f3n del cerebro y los ri\u00f1ones, por lo que sus efectos en estas \u00e1reas deben estudiarse m\u00e1s a fondo. El objetivo de esta revisi\u00f3n es reunir las investigaciones sobre la utilidad, seguridad y uso cl\u00ednico de los f\u00e1rmacos AR GLP-1 en la diabetes de tipo 2, analizando cr\u00edticamente su papel en las terapias combinadas y sus efectos en la calidad de vida del paciente, para ayudar a orientar las decisiones de tratamiento con medicina de precisi\u00f3n.<\/p>\n Para la elaboraci\u00f3n de esta revisi\u00f3n, se llev\u00f3 a cabo una b\u00fasqueda en bases de datos biom\u00e9dicas, incluyendo PubMed, Web ofScience, Cochrane Library y ScienceDirect, as\u00ed como en revistas especializadas en Endocrinolog\u00eda, Diabetes, Cardiolog\u00eda y Farmacolog\u00eda Cl\u00ednica. La estrategia de b\u00fasqueda emple\u00f3 descriptores MeSH\/DeCS y t\u00e9rminos clave en ingl\u00e9s y espa\u00f1ol, como \u00abGLP-1 Receptor Agonists,\u00bb \u00abDiabetes Mellitus, Type 2,\u00bb \u00abGlycemic Control,\u00bb \u00abWeightLoss,\u00bb \u00abCardiovascular Outcomes,\u00bb y sus equivalentes \u00abagonistas del receptor GLP-1,\u00bb \u00abdiabetes mellitus tipo 2,\u00bb \u00abcontrol gluc\u00e9mico,\u00bb \u00abp\u00e9rdida de peso,\u00bb \u00abresultados cardiovasculares\u00bb, combinados mediante operadores booleanos (AND\/OR). Se priorizaron art\u00edculos publicados entre 2019 y 2024 en ingl\u00e9s o espa\u00f1ol, con el objetivo de recopilar la evidencia m\u00e1s reciente y relevante.<\/p>\n Los criterios de inclusi\u00f3n se centraron en estudios originales (ensayos cl\u00ednicos aleatorizados, estudios observacionales), revisiones sistem\u00e1ticas, metaan\u00e1lisis y gu\u00edas de pr\u00e1ctica cl\u00ednica de sociedades como la Asociaci\u00f3n Americana de Diabetes (ADA) y la EuropeanAssociationfortheStudyof Diabetes (EASD), que evaluaran la eficacia, seguridad y efectos cardiometab\u00f3licos de los agonistas GLP-1 en el manejo de la DM2. Se excluyeron estudios precl\u00ednicos en modelos animales, art\u00edculos sin acceso al texto completo, publicaciones duplicadas, casos cl\u00ednicos aislados y trabajos que no aportaran datos cuantitativos o cualitativos significativos. Adem\u00e1s, se enfatiz\u00f3 en contextos cl\u00ednicos espec\u00edficos, como pacientes con obesidad, enfermedad cardiovascular o complicaciones microvasculares.<\/p>\n La s\u00edntesis de la evidencia se realiz\u00f3 mediante un an\u00e1lisis narrativo y cr\u00edtico, integrando los hallazgos m\u00e1s destacados sobre los beneficios gluc\u00e9micos, ponderales y cardiovasculares de los GLP-1 RA, as\u00ed como sus limitaciones (efectos adversos gastrointestinales, coste, variabilidad en la adherencia).<\/p>\n La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una pandemia global, con una prevalencia que se ha multiplicado por tres en las \u00faltimas tres d\u00e9cadas, que impacta a m\u00e1s de 537 millones de adultos en 2021, seg\u00fan la Federaci\u00f3n Internacional de Diabetes. Esta alza est\u00e1 relacionada con el marcado envejecimiento poblacional, estilo de vida urbano, actividad sedentaria y la epidemia de obesidad que se entrelaza con los factores gen\u00e9ticos y epigen\u00e9ticos. La enfermedad, m\u00e1s all\u00e1 de provocar una disminuci\u00f3n de la esperanza de vida por complicaciones microvasculares (nefropat\u00eda, retinopat\u00eda) y macrovasculares (infarto, ictus), en m\u00e1s de la mitad de los casos da lugar a una carga econ\u00f3mica devastadora y en el mundo representa hasta el 12% del gasto sanitario mundial. Su efecto va m\u00e1s all\u00e1 del individuo, manteniendo inequidades en sistemas de salud debilitados y poblaciones vulnerables, ubic\u00e1ndola como una pandemia de salud p\u00fablica que se ha constituido como una problem\u00e1tica mundial(3).<\/p>\n Fisiopatol\u00f3gicamente, la DM2 resulta de una complicada relaci\u00f3n entre resistencia a la insulina y disfunci\u00f3n progresiva de las c\u00e9lulas beta de las isletas de Langerhans. La resistencia perif\u00e9rica en tejidos como h\u00edgado, m\u00fasculo y adipocitos disminuye la captaci\u00f3n de glucosa, la hiperglucemia cr\u00f3nica y la lipotoxicidad por la acumulaci\u00f3n de \u00e1cidos grasos libres aumentan el estr\u00e9s mitocondrial y la apoptosis de las c\u00e9lulas beta. Adem\u00e1s, la inflamaci\u00f3n cr\u00f3nica de bajo grado, secundaria a adipocinas proinflamatorias, y la disbiosis intestinal lo que da lugar a un entorno metab\u00f3lico disfuncional. Estos mecanismos no s\u00f3lo perpet\u00faan la hiperglucemia, sino que tambi\u00e9n justifican la relaci\u00f3n de DM2 con condiciones como esteatosis hep\u00e1tica y apnea obstructiva del sue\u00f1o, ampliando el espectro cl\u00ednico de la enfermedad(4).<\/p>\n Los objetivos terap\u00e9uticos en DM2 est\u00e1n dirigidos a obtener un control gluc\u00e9mico duradero (HbAIc<7% en la mayor\u00eda de los casos), evitar complicaciones y mejorar la calidad de vida. Sin embargo, los tratamientos est\u00e1ndar, metformina, sulfonilureas e insulina est\u00e1n limitados: hipoglucemia, aumento de peso y beneficios cardiovasculares limitados. Es verdad que la metformina sigue siendo la base del tratamiento, pero con el tiempo su efecto baja por la disfunci\u00f3n progresiva de las c\u00e9lulas beta pancre\u00e1ticas. Estas limitaciones subrayan la necesidad de visiones innovadoras que vayan m\u00e1s all\u00e1 y abarquen m\u00faltiples aspectos fisiopatol\u00f3gicos, tales como los agonistas de GLP-1, que no solo mejoran el control de la glucemia, sino que tambi\u00e9n confieren beneficios en control ponderal y en protecci\u00f3n cardiovascular significando un cambio de paradigma desde hace a\u00f1os en el manejo integral de la DM2(5).<\/p>\n El p\u00e9ptido similar al glucag\u00f3n tipo 1 (GLP-1) es una hormona incretina producida y liberada por las c\u00e9lulas L del \u00edleon y colon distal tras la ingesta de nutrientes. Como incretina su funci\u00f3n principal reside en aumentar la secreci\u00f3n de insulina dependiente de la glucosa, un mecanismo clave de la homeostasis posprandial. Actuando sobre receptores espec\u00edficos dentro de las c\u00e9lulas beta para activar la se\u00f1alizaci\u00f3n intracelular que estimula la exocitosis de la insulina, mientras que inhibe la liberaci\u00f3n del glucag\u00f3n de las c\u00e9lulas alfa y, por lo tanto, reduce la producci\u00f3n hep\u00e1tica de glucosa. Esta acci\u00f3n bif\u00e1sica no solo optimiza el control gluc\u00e9mico, sino que minimiza el riesgo de hipoglucemia, ya que su efecto sobre la insulina es glucosa-dependiente(6). Adem\u00e1s, el GLP-1 end\u00f3geno tiene una vida media m\u00ednima ya que su degradaci\u00f3n es muy r\u00e1pida por la acci\u00f3n de la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), por lo que su actividad fisiol\u00f3gica es de muy corta duraci\u00f3n(7).<\/p>\n M\u00e1s all\u00e1 de su rol en el metabolismo de la glucosa, el GLP-1 modula procesos gastrointestinales y neuroendocrinos. Retrasa el vaciamiento g\u00e1strico al inhibir la motilidad del m\u00fasculo liso intestinal, un efecto mediado por la activaci\u00f3n vagal, lo que prolonga la absorci\u00f3n de nutrientes y aten\u00faa los picos gluc\u00e9micos posprandiales(8). Paralelamente, act\u00faa en el sistema nervioso central, particularmente en el n\u00facleo del tracto solitario y el hipot\u00e1lamo, donde promueve la sensaci\u00f3n de saciedad y reduce el apetito. Esto se logra mediante la regulaci\u00f3n de neuronas orexig\u00e9nicas (como las que expresan neurop\u00e9ptido Y) y anorexig\u00e9nicas (como las que producen proopiomelanocortina), lo que explica su papel en la reducci\u00f3n de la ingesta cal\u00f3rica y la p\u00e9rdida de peso moderada observada en condiciones fisiol\u00f3gicas. Estos efectos multisist\u00e9micos subrayan la relevancia del GLP-1 como integrador metab\u00f3lico, vinculando la nutrici\u00f3n con la regulaci\u00f3n energ\u00e9tica y la homeostasis gluc\u00eddica(9).<\/p>\n El desarrollo de los agonistas del receptor de GLP-1 (GLP-1 RA) se origin\u00f3 a partir del estudio de las incretinas, hormonas intestinales identificadas en la d\u00e9cada de 1960 por su capacidad de estimular la secreci\u00f3n de insulina. Sin embargo, no fue hasta los a\u00f1os 90 que el GLP-1 end\u00f3geno se posicion\u00f3 como un blanco terap\u00e9utico prometedor para la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), tras descubrirse su papel en la regulaci\u00f3n glucosa-dependiente de la insulina y el glucag\u00f3n. El primer avance significativo ocurri\u00f3 en 2005 con la aprobaci\u00f3n de la exenatida, un an\u00e1logo sint\u00e9tico de la exendina-4, p\u00e9ptido que se extrae de la saliva resistiva a la DPP-4 del monstruo de Gila (Heloderma suspectum)(10). Este medicamento dio paso a nuevas esperanzas, seguido por liraglutide (2010)(11) y semaglutide (2017)(12), ambos dise\u00f1ados para incluir modificaciones que extendieran la vida media y eludieran la dosificaci\u00f3n interdiaria, lo que permit\u00eda administrarse semanalmente. Su aparici\u00f3n intent\u00f3 aprovechar los d\u00e9ficits terap\u00e9uticos de la intervenci\u00f3n convencional, utilizando un enfoque m\u00e1s avanzado que apostaba a ser m\u00e1s fisiol\u00f3gico.<\/p>\n GLP-1 RA es una clase de medicamentos antidiab\u00e9ticos que ha surgido como un tratamiento innovador para la diabetes tipo 2 (DM2). A diferencia de otros medicamentos como las sulfonilureas y la insulina que solo tratan la hiperglucemia y conllevan riesgos de hipoglucemia y aumento de peso, estos agonistas ofrecen una combinaci\u00f3n de control gluc\u00e9mico, p\u00e9rdida de peso y protecci\u00f3n cardiovascular. Su capacidad para modular el apetito a trav\u00e9s del sistema nervioso central y retrasar el vaciamiento g\u00e1strico los distingue como excepcionalmente capaces de tratar la obesidad, un factor central en la DM2(13). Adem\u00e1s, estudios como LEADER y SUSTAIN-6(13) mostraron una reducci\u00f3n en el riesgo de eventos cardiovasculares mayores (ataques al coraz\u00f3n, derrames cerebrales), lo que representa un beneficio antidiab\u00e9tico sin precedentes. El avance hacia formulaciones de administraci\u00f3n semanal (por ejemplo, dulaglutida) e incluso formulaciones orales (semaglutida oral) mejor\u00f3 la adherencia, convirti\u00e9ndolos en clave en las gu\u00edas cl\u00ednicas. As\u00ed, GLP-1 RA no solo transform\u00f3 el tratamiento farmacol\u00f3gicamente, sino que tambi\u00e9n redefini\u00f3 los objetivos terap\u00e9uticos ideales como los resultados en pacientes y enfoques multifac\u00e9ticos(14).<\/p>\n Los agonistas del receptor GLP-1 (GLP-1 RA) son an\u00e1logos estructurales del GLP-1 end\u00f3geno dise\u00f1ados para replicar su actividad biol\u00f3gica, pero con modificaciones que evitan su r\u00e1pida degradaci\u00f3n por la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4). Por ejemplo, exenatida, derivado de la exendina-4 del monstruo de Gila, presenta una sustituci\u00f3n de amino\u00e1cidos (Alanina\u00b2 \u2192 Glicina) que bloquea el sitio de escisi\u00f3n de la DPP-4, extendiendo su vida media de minutos a varias horas. Otros agentes, como liraglutide y semaglutide, incorporan \u00e1cidos grasos que permiten su uni\u00f3n a la alb\u00famina s\u00e9rica, reduciendo la filtraci\u00f3n renal y aumentando su estabilidad plasm\u00e1tica. Estas modificaciones farmacol\u00f3gicas permiten una actividad sostenida, superando la limitaci\u00f3n transitoria del GLP-1 natural y manteniendo concentraciones terap\u00e9uticas estables con dosificaciones diarias o semanales(15).<\/p>\n La resistencia a la DPP-4 no solamente alarga la acci\u00f3n de los GLP-1 RA, sino que tambi\u00e9n diversifica su espectro de efectos fisiol\u00f3gicos. A diferencia del GLP-1 end\u00f3geno, cuya actividad se limita al momento posprandial, los agonistas brindan una estimulaci\u00f3n continua de los receptores incluso durante el ayuno. Esto resulta en una mejor regulaci\u00f3n glucosa dependiente durante la alimentaci\u00f3n evitando la hipoglucemia y en una activaci\u00f3n prolongada de v\u00edas anorexig\u00e9nicas, en el sistema nervioso central. Tambi\u00e9n, sus efectos moduladores en la se\u00f1alizaci\u00f3n intracelular (v\u00eda AMPc\/PKA y MAPK) potencian algunos efectos pleiotr\u00f3picos como la protecci\u00f3n de c\u00e9lulas beta y la disminuci\u00f3n de la inflamaci\u00f3n vascular, mecanismos que van m\u00e1s all\u00e1 de su cometido como mim\u00e9ticos de incretinas(16).<\/p>\n En el p\u00e1ncreas, los agonistas del receptor GLP-1 tienen un impacto dual en las c\u00e9lulas beta y alfa. Se unen a las c\u00e9lulas beta como receptores acoplados a prote\u00ednas G y desencadenan la v\u00eda del cAMP. Esta v\u00eda estimula la exocitosis de insulina cuando la glucosa es alta. Este proceso de secreci\u00f3n de insulina, dependiente de la glucosa, ayuda a evitar el riesgo de hipoglucemia. Al mismo tiempo, bloquean a las c\u00e9lulas alfa pancre\u00e1ticas de liberar glucag\u00f3n al inhibir la se\u00f1alizaci\u00f3n de AMPc, disminuyendo as\u00ed la producci\u00f3n hep\u00e1tica de glucosa (gluconeog\u00e9nesis y gluc\u00f3gen\u00f3lisis). El equilibrio entre la insulina y el glucag\u00f3n apaga la secreci\u00f3n de glucag\u00f3n, lo que ayuda a un mejor control del nivel de az\u00facar en la sangre durante el ayuno y despu\u00e9s de las comidas(17).<\/p>\n Adem\u00e1s de modular la secreci\u00f3n hormonal, los GLP-1 RA promueven la preservaci\u00f3n y regeneraci\u00f3n de las c\u00e9lulas beta. Estudios precl\u00ednicos demuestran que activan v\u00edas de supervivencia celular (p. ej., PI3K\/Akt), aumentan la proliferaci\u00f3n de c\u00e9lulas beta y reducen la apoptosis inducida por glucotoxicidad o lipotoxicidad. En humanos, ensayos como SUSTAIN-6 han evidenciado una menor p\u00e9rdida de la funci\u00f3n de c\u00e9lulas beta en pacientes tratados con semaglutide frente a placebo. Estos efectos no solo retrasan la progresi\u00f3n de la DM2, sino que contrastan con terapias como las sulfonilureas, que agotan las c\u00e9lulas beta al estimular la secreci\u00f3n de insulina de manera independiente a la glucosa(18).<\/p>\n Fuera del p\u00e1ncreas, los GLP-1 RA act\u00faan sobre \u00f3rganos como el tracto gastrointestinal, el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular. En el est\u00f3mago, retrasan el vaciamiento g\u00e1strico al inhibir la motilidad del m\u00fasculo liso intestinal mediante la activaci\u00f3n de neuronas vagales, lo que prolonga la absorci\u00f3n de nutrientes y reduce los picos gluc\u00e9micos posprandiales. En el cerebro, atraviesan la barrera hematoencef\u00e1lica y se unen a receptores en el hipot\u00e1lamo y el n\u00facleo del tracto solitario, donde suprimen el apetito al aumentar la liberaci\u00f3n de neurotransmisores anorexig\u00e9nicos (p. ej., POMC\/CART) y disminuir la actividad de neuronas orexig\u00e9nicas (NPY\/AgRP). Este efecto central explica hasta el 30% de la p\u00e9rdida de peso observada con estos f\u00e1rmacos, un beneficio clave en pacientes con obesidad y DM2(19).<\/p>\n A nivel cardiovascular, los GLP-1 RA mejoran la funci\u00f3n endotelial, reducen la presi\u00f3n arterial y ejercen efectos antiinflamatorios y antioxidantes. Mecanismos como la activaci\u00f3n de la \u00f3xido n\u00edtrico sintetasa (eNOS) y la inhibici\u00f3n de la adhesi\u00f3n de monocitos al endotelio contribuyen a la estabilizaci\u00f3n de placas ateroscler\u00f3ticas. Ensayos cl\u00ednicos como LEADER (liraglutide) y REWIND (dulaglutide) han demostrado una reducci\u00f3n del 12-26% en el riesgo de eventos cardiovasculares mayores, independientemente del control gluc\u00e9mico. Adem\u00e1s, su impacto en la grasa visceral y la resistencia a la insulina perif\u00e9rica refuerza su papel como terapias multifactoriales, trascendiendo el enfoque glucoc\u00e9ntrico tradicional de la DM2(20).<\/p>\n Los agonistas del receptor GLP-1 (GLP-1 RA) mejoran el control gluc\u00e9mico mediante mecanismos fisiol\u00f3gicos que replican y amplifican la acci\u00f3n de las incretinas. Estimulan la secreci\u00f3n de insulina de manera glucosa-dependiente, activando los receptores en c\u00e9lulas beta pancre\u00e1ticas, y suprimen la liberaci\u00f3n de glucag\u00f3n en c\u00e9lulas alfa, reduciendo as\u00ed la producci\u00f3n hep\u00e1tica de glucosa. Este efecto bif\u00e1sico minimiza el riesgo de hipoglucemia, una limitaci\u00f3n frecuente en terapias como sulfonilureas o insulina. Adem\u00e1s, el retraso en el vaciamiento g\u00e1strico contribuye a atenuar los picos gluc\u00e9micos posprandiales. Ensayos como SUSTAIN (con semaglutide) y HARMONY (con albiglutide) han demostrado reducciones significativas en la HbA1c (1,0-1,8%), superiores a las obtenidas con f\u00e1rmacos como la metformina o los inhibidores de DPP-4, especialmente en pacientes con obesidad o resistencia a la insulina avanzada(20).<\/p>\n La eficacia gluc\u00e9mica de los GLP-1 RA se mantiene a largo plazo, incluso en estadios avanzados de diabetes mellitus tipo 2 (DM2), donde otras terapias pierden efectividad. Estudios de extensi\u00f3n como LEADER (liraglutide) mostraron sostenibilidad en la reducci\u00f3n de HbA1c tras 5 a\u00f1os de tratamiento, asociada a una menor progresi\u00f3n de la disfunci\u00f3n de c\u00e9lulas beta. Esta estabilidad contrasta con la necesidad de ajustar frecuentemente dosis de insulina o combinar m\u00faltiples f\u00e1rmacos, posicionando a los GLP-1 RA como opciones preferentes en gu\u00edas actualizadas de manejo de la DM2(16).<\/p>\n Los GLP-1 RA promueven la p\u00e9rdida de peso a trav\u00e9s de efectos centrales y perif\u00e9ricos. A nivel del sistema nervioso central, activan receptores en el hipot\u00e1lamo y el tronco encef\u00e1lico, aumentando la sensaci\u00f3n de saciedad (mediante neurotransmisores como POMC\/CART) y reduciendo el apetito (inhibici\u00f3n de NPY\/AgRP). Simult\u00e1neamente, el retraso en el vaciamiento g\u00e1strico prolonga la distensi\u00f3n del est\u00f3mago, generando una sensaci\u00f3n de plenitud. Estos mecanismos conducen a una disminuci\u00f3n espont\u00e1nea de la ingesta cal\u00f3rica, con una p\u00e9rdida de peso promedio del 5-10% del peso corporal inicial, seg\u00fan dosis y mol\u00e9cula. Por ejemplo, semaglutide en el programa STEP demostr\u00f3 reducciones de hasta el 15% en pacientes con obesidad, incluso sin DM2(6).<\/p>\n La p\u00e9rdida de peso es sostenida y correlaciona con mejoras en par\u00e1metros metab\u00f3licos, como la resistencia a la insulina y la esteatosis hep\u00e1tica. A diferencia de otros antidiab\u00e9ticos como las tiazolidinedionas o la insulina, que pueden aumentar el peso, los GLP-1 RA ofrecen un perfil \u00fanico, especialmente beneficioso en pacientes con DM2 y obesidad. Adem\u00e1s, formulaciones como liraglutide 3,0 mg (aprobada para obesidad) y semaglutide 2,4 mg subrayan su versatilidad en el manejo dual de la hiperglucemia y el exceso de peso, abordando dos pilares fisiopatol\u00f3gicos de la enfermedad(10).<\/p>\n Los GLP-1 RA han demostrado reducir el riesgo de eventos cardiovasculares mayores (MACE: infarto de miocardio, ictus y muerte cardiovascular) en pacientes con DM2 y alto riesgo cardiovascular. Ensayos pilotos como LEADER (liraglutide) y REWIND (dulaglutide) reportaron reducciones del 12-26% en MACE, independientemente del control gluc\u00e9mico basal. Estos beneficios se atribuyen a efectos pleiotr\u00f3picos, como la reducci\u00f3n de la presi\u00f3n arterial sist\u00f3lica (2-5 mmHg), mejoras en el perfil lip\u00eddico (disminuci\u00f3n de triglic\u00e9ridos y LDL oxidado) y la atenuaci\u00f3n de la inflamaci\u00f3n vascular y la disfunci\u00f3n endotelial(21).<\/p>\n Mecanismos directos incluyen la activaci\u00f3n de v\u00edas antiaterog\u00e9nicas (p. ej., \u00f3xido n\u00edtrico sintetasa endotelial) y la estabilizaci\u00f3n de placas ateroscler\u00f3ticas mediante la inhibici\u00f3n de la adhesi\u00f3n de monocitos. Adem\u00e1s, la reducci\u00f3n de la grasa visceral y la resistencia a la insulina perif\u00e9rica contribuyen a disminuir la carga metab\u00f3lica sobre el sistema cardiovascular. Estos hallazgos han llevado a gu\u00edas como las de la ADA\/EASD a recomendar GLP-1 RA como terapia de primera l\u00ednea en pacientes con DM2 y enfermedad cardiovascular establecida, priorizando su uso sobre f\u00e1rmacos sin beneficios cardiovasculares demostrados(22).<\/p>\n Los GLP-1 RA exhiben efectos protectores sobre la funci\u00f3n renal, reduciendo la progresi\u00f3n de la nefropat\u00eda diab\u00e9tica. Estudios como el AWARD-7 (dulaglutide) y el FLOW (semaglutide) mostraron disminuciones del 20-30% en la albuminuria y menor riesgo de empeoramiento de la tasa de filtraci\u00f3n glomerular (TFG). Estos beneficios se asocian a mecanismos como la reducci\u00f3n de la hiperfiltraci\u00f3n glomerular, la atenuaci\u00f3n de la inflamaci\u00f3n renal (v\u00eda inhibici\u00f3n de TNF-\u03b1 y IL-6) y la mejora del control metab\u00f3lico integral (glucemia, peso, presi\u00f3n arterial)(23).<\/p>\n Adem\u00e1s, la capacidad de los GLP-1 RA para modular la se\u00f1alizaci\u00f3n de la v\u00eda SGLT-2 en el t\u00fabulo proximal renal podr\u00eda complementar su acci\u00f3n renoprotectora. Aunque su impacto en la TFG a largo plazo requiere m\u00e1s investigaci\u00f3n, su perfil seguro en pacientes con enfermedad renal cr\u00f3nica (ERC) leve a moderada los posiciona como alternativas viables, incluso en estadios donde otros antidiab\u00e9ticos est\u00e1n contraindicados(23).<\/p>\n Evidencia emergente sugiere que los GLP-1 RA podr\u00edan mejorar la esteatosis hep\u00e1tica no alcoh\u00f3lica (EHNA) y la esteatohepatitis no alcoh\u00f3ilicamenor riesgo de empeoramiento (NASH). Estudios de imagen hep\u00e1tica con semaglutide demostraron reducciones del 30-40% en el contenido de grasa hep\u00e1tica, atribuidas a la p\u00e9rdida de peso y efectos antiinflamatorios directos. Adem\u00e1s, su impacto en la resistencia a la insulina y la lipotoxicidad podr\u00eda retrasar la progresi\u00f3n a fibrosis, aunque se requieren m\u00e1s ensayos histol\u00f3gicos para confirmarlo(23).<\/p>\n Otros campos de inter\u00e9s incluyen efectos neuroprotectores (p. ej., en enfermedad de Alzheimer, mediante reducci\u00f3n de placas amiloides en modelos precl\u00ednicos) y posible disminuci\u00f3n del riesgo de c\u00e1nceres relacionados con la obesidad (como el de endometrio o h\u00edgado). Estudios observacionales indican una asociaci\u00f3n entre el uso de GLP-1 RA y menor incidencia de estos c\u00e1nceres, probablemente mediada por la reducci\u00f3n de la inflamaci\u00f3n cr\u00f3nica y la hiperinsulinemia. No obstante, estos hallazgos son preliminares y necesitan validaci\u00f3n en ensayos prospectivos(24).<\/p>\n Liraglutida, administrada una vez al d\u00eda por v\u00eda subcut\u00e1nea, fue el primer agonista GLP-1 en demostrar beneficios cardiovasculares en el ensayo LEADER, reduciendo un 22% el riesgo de eventos cardiovasculares mayores. Aprobada para diabetes (Victoza, 1,8 mg\/d\u00eda) y obesidad (Saxenda, 3,0 mg\/d\u00eda), reduce la HbA1c en ~1,2% y promueve p\u00e9rdida de peso del 5-7%. Su estructura modificada con un \u00e1cido graso permite uni\u00f3n a alb\u00famina, prolongando su vida media a 13 horas. Es segura en enfermedad renal cr\u00f3nica leve-moderada y destaca por su perfil cardiovascular en pacientes de alto riesgo(25).<\/p>\n Semaglutida, disponible en formulaci\u00f3n semanal subcut\u00e1nea (Ozempic, 0,5-1,0 mg; Wegovy, 2,4 mg para obesidad) y oral diaria (Rybelsus, 14 mg), es el GLP-1 RA m\u00e1s potente. En el ensayo SUSTAIN, logr\u00f3 reducciones de HbA1c de hasta 1,8% y p\u00e9rdida de peso del 10-15% (STEP). Su modificaci\u00f3n estructural con \u00e1cido octadecanodioico permite alta estabilidad y afinidad por el receptor. Ozempic y Wegovy demostraron reducir el riesgo cardiovascular (SUSTAIN-6) y mejorar la esteatosis hep\u00e1tica, mientras que Rybelsus, \u00fanico oral, ofrece ventajas en adherencia(26).<\/p>\n Administrada semanalmente por v\u00eda subcut\u00e1nea (0,75-1,5 mg), dulaglutida destaca por su comodidad posol\u00f3gica y eficacia sostenida. En el estudio REWIND, mostr\u00f3 reducci\u00f3n del 12% en eventos cardiovasculares, incluso en pacientes sin enfermedad cardiovascular establecida. Reduce la HbA1c en ~1,5% y el peso en ~3-4%, con menor incidencia de efectos gastrointestinales versus otros GLP-1 RA. Su dise\u00f1o de inmunoglobulina G4 fusionada al p\u00e9ptido activo prolonga su vida media a 5 d\u00edas, permitiendo dosificaci\u00f3n flexible(27).<\/p>\n Exenatida, derivada de la exendina-4 del monstruo de Gila, fue el primer GLP-1 RA aprobado (2005). Byetta (10-20 \u03bcg, dos veces al d\u00eda) y Bydureon (2 mg semanal) reducen la HbA1c en ~1,0% y el peso en ~2-4%. Aunque menos potente que agonistas posteriores, su formulaci\u00f3n semanal (Bydureon BCise) mejora la adherencia. Estudios como EXSCEL mostraron neutralidad cardiovascular, con beneficios modestos en subpoblaciones de alto riesgo(28).<\/p>\n Lixisenatida, de administraci\u00f3n diaria subcut\u00e1nea (20 \u03bcg), tiene una vida media corta (~3 horas), enfoc\u00e1ndose en control gluc\u00e9mico posprandial. En el estudio ELIXA, no mostr\u00f3 beneficios cardiovasculares, pero s\u00ed seguridad en pacientes con s\u00edndrome coronario agudo. Reduce la HbA1c en ~0,6-0,8% y el peso en ~2-3%, siendo \u00fatil como terapia complementaria a insulina basal. Su mecanismo transitorio limita efectos extrapancre\u00e1ticos versus agonistas de acci\u00f3n prolongada(29).<\/p>\n Tirzepatida, un agonista dual de los receptores GIP y GLP-1, combina mecanismos sin\u00e9rgicos para potenciar la secreci\u00f3n de insulina, suprimir el glucag\u00f3n y reducir el apetito. En los ensayos SURPASS, super\u00f3 a agonistas GLP-1 (semaglutide) y otros antidiab\u00e9ticos, logrando reducciones de HbA1c de hasta 2,4% y p\u00e9rdida de peso del 15-22% (SURMOUNT). Aprobada para diabetes (Mounjaro) y obesidad (Zepbound), su acci\u00f3n dual ampl\u00eda el espectro terap\u00e9utico, aunque no se clasifica como GLP-1 RA puro. Su perfil revolucionario redefine los est\u00e1ndares de eficacia en el manejo de la DM2 y la obesidad(30).<\/p>\n El acceso a los agonistas GLP-1 sigue limitado por su alto costo, que supera en 10-15 veces el de terapias convencionales como metformina o sulfonilureas. En pa\u00edses de ingresos medios y bajos, menos del 20% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) pueden costear estos f\u00e1rmacos, exacerbando inequidades en salud. Adem\u00e1s, las restricciones de seguros (requisitos de autorizaci\u00f3n previa, escalonamiento terap\u00e9utico) y la falta de cobertura en sistemas p\u00fablicos frenan su adopci\u00f3n. Aunque programas de asistencia y gen\u00e9ricos emergentes (p. ej., liraglutida biosimilar) podr\u00edan mitigar esto, se requieren pol\u00edticas globales que prioricen su inclusi\u00f3n en esquemas de financiamiento(7).<\/p>\n La sostenibilidad econ\u00f3mica de los GLP-1 RA depende tambi\u00e9n de demostrar su valor a largo plazo. Modelos farmacoecon\u00f3micos sugieren que, pese a su costo inicial, reducen gastos hospitalarios al prevenir complicaciones (infartos, di\u00e1lisis). Sin embargo, se necesitan estrategias innovadoras, como precios escalonados por ingresos nacionales o acuerdos de riesgo compartido entre gobiernos y farmac\u00e9uticas, para democratizar su uso sin comprometer la innovaci\u00f3n.<\/p>\n Los agonistas duales (GIP\/GLP-1), como tirzepatida, representan un avance paradigm\u00e1tico al potenciar sin\u00e9rgicamente la secreci\u00f3n de insulina y la saciedad. En ensayos SURPASS, tirzepatida logr\u00f3 reducciones de HbA1c de hasta 2,4% y p\u00e9rdida de peso del 22%, superando a agonistas GLP-1 puros. Su mecanismo dual aprovecha las v\u00edas complementarias de GIP (mejora de la sensibilidad a insulina) y GLP-1 (control gluc\u00e9mico), ofreciendo un perfil multifactorial ideal para DM2 con obesidad. No obstante, su seguridad a largo plazo y efectos en subpoblaciones (p. ej., con insuficiencia card\u00edaca) requieren m\u00e1s estudio(31).<\/p>\n En desarrollo precl\u00ednico, agonistas triples (GIP\/GLP-1\/glucag\u00f3n) buscan maximizar la p\u00e9rdida de peso y la termog\u00e9nesis mediante la activaci\u00f3n del receptor de glucag\u00f3n, aunque el riesgo de efectos adversos (taquicardia, hipertensi\u00f3n) plantea desaf\u00edos. Mol\u00e9culas como retatrutida (fase III) han mostrado reducciones de peso del 24% en estudios tempranos, sugiriendo un futuro donde la polifarmacia se integre en una sola mol\u00e9cula. Sin embargo, la complejidad de equilibrar m\u00faltiples receptores exige rigurosidad en el dise\u00f1o de ensayos y monitoreo postcomercializaci\u00f3n(30).<\/p>\n La aprobaci\u00f3n de semaglutida oral (Rybelsus) marc\u00f3 un hito al superar las limitaciones de la degradaci\u00f3n g\u00e1strica mediante tecnolog\u00eda de nanoportadores, alcanzando una biodisponibilidad del 1%. Este avance mejora la adherencia, especialmente en pacientes con fobia a las inyecciones, aunque su eficacia es ligeramente inferior a la formulaci\u00f3n subcut\u00e1nea. Futuras innovaciones, como comprimidos con inhibidores de proteasas o sistemas de liberaci\u00f3n col\u00f3nica, podr\u00edan optimizar la absorci\u00f3n y reducir la frecuencia de dosis(32).<\/p>\n Paralelamente, se exploran formulaciones inyectables de acci\u00f3n ultralarga, como suspensiones mensuales o microimplantes subd\u00e9rmicos que liberan f\u00e1rmacos por 3-6 meses. Tecnolog\u00edas como PLGA (\u00e1cido polil\u00e1ctico-co-glic\u00f3lico) en exenatida mensual ya est\u00e1n en fase II, prometiendo reducir la carga de tratamiento. Estos avances, combinados con dispositivos autoinyectables tipo \u00abpen\u00bb con memoria de dosis, podr\u00edan revolucionar el manejo cr\u00f3nico de la DM2 y la obesidad(20).<\/p>\n Los GLP-1 RA han expandido su indicaci\u00f3n a la obesidad sin diabetes (p. ej., semaglutida 2,4 mg\/Wegovy), con ensayos como STEP que demuestran p\u00e9rdidas de peso del 15%. En esteatohepatitis no alcoh\u00f3lica (EHNA), estudios de imagen hep\u00e1tica con semaglutida muestran reducci\u00f3n del 40% en grasa hep\u00e1tica y mejoras en biomarcadores de fibrosis (p. ej., ELF test), aunque su impacto histol\u00f3gico (resoluci\u00f3n de NASH) sigue en evaluaci\u00f3n (ensayo NCT04822181)(33).<\/p>\n En neurolog\u00eda, estudios observacionales sugieren que los GLP-1 RA reducen el riesgo de enfermedad de Parkinson (RR 0,38), posiblemente por su efecto antiinflamatorio y neuroprotector en modelos de sinucleinopat\u00edas. Ensayos fase II como ADEPD (con exenatida en Parkinson) han mostrado mejoras modestas en escalas motoras, abriendo camino para explorar su papel en Alzh\u00e9imer o esclerosis m\u00faltiple. Estas aplicaciones, aunque prometedoras, exigen confirmaci\u00f3n en poblaciones m\u00e1s amplias y mecanismos claros(34).<\/p>\n Los tratamientos basados en los agonistas del receptor del p\u00e9ptido tipo 1 (GLP-1) han cambiado la forma de manejar la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), ya que surgen como soluciones multifactoriales que van m\u00e1s all\u00e1 del ‘control’ gluc\u00e9mico. Su acci\u00f3n para disminuir la hemoglobina glucosilada (HbA1c), facilitar la reducci\u00f3n de peso sostenido, y brindar protecci\u00f3n cardiovascular y renal los destaca como fundamentales en las gu\u00edas cl\u00ednicas m\u00e1s contempor\u00e1neas, sobre todo en la poblaci\u00f3n con obesidad o enfermedad cardiovascular. Su acci\u00f3n minimiza el riesgo de hipoglucemia, un avance significativo en comparaci\u00f3n con terapias convencionales ventaja que se acent\u00faa a\u00fan m\u00e1s por su naturaleza glucosa-dependiente. Su efecto en otras patolog\u00edas asociadas a\u00fan no se ha estudiado en profundidad en DM2, sin embargo, existen estudios preliminares en EHNA (esteatohepatitis no alcoh\u00f3lica), neurodegeneraci\u00f3n y obesidad que se\u00f1alan que cuenta con un gran potencial terap\u00e9utico que es respaldado por el perfil farmacol\u00f3gico pleiotr\u00f3pico. Estos medicamentos no s\u00f3lo modifican los par\u00e1metros bioqu\u00edmicos en los pacientes, sino que le otorgan mayor relevancia al resultado en los resultados en la calidad de vida, y la prevenci\u00f3n de enfermedades cr\u00f3nicas.<\/p>\n Sin embargo, el acceso equitativo, la alta variabilidad en la respuesta individual y el monitoreo a largo plazo de efectos adversos como, pancreatitis, n\u00e1useas, v\u00f3mitos y diarrea), siguen siendo retos cr\u00edticos. Actualmente, enfoques innovadores como los agonistas duales GIP\/GLP-1 y triples GIP\/GLP-1\/glucag\u00f3n, f\u00f3rmulas de liberaci\u00f3n prolongadas se encuentran en desarrollo. Tambi\u00e9n es necesario incluir la medicina de precisi\u00f3n, pol\u00edtica de financiamiento que aseguren la inclusi\u00f3n y el acceso, y educaci\u00f3n m\u00e9dica continua, para maximizar el impacto poblacional. En este contexto, los GLP-1 RA no solo son un avance farmacol\u00f3gico, sino el pilar fundamental hacia un tratamiento integral de la DM2, donde la innovaci\u00f3n cient\u00edfica y la equidad se unen para cambiar el pron\u00f3stico de millones de pacientes en el mundo.<\/p>\n Mar\u00eda Jos\u00e9 Bravo Aguilar Alberto de Jes\u00fas Cervantes Zamora Youset Francisco Chia Fern\u00e1ndez Fiorella de Los \u00c1ngeles Amador Miranda Autor de correspondencia:<\/strong>Resumen<\/h2>\n
Palabras clave<\/h2>\n
Abstract<\/h2>\n
Keywords<\/h2>\n
INTRODUCCI\u00d3N<\/h2>\n
METODOLOG\u00cdA<\/h2>\n
RESULTADOS<\/h2>\n
Contexto de la Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2)<\/h3>\n
Fisiolog\u00eda del GLP-1 End\u00f3geno<\/h3>\n
Surgimiento de los Agonistas GLP-1<\/h3>\n
Mecanismo de Acci\u00f3n de los Agonistas del Receptor GLP-1<\/h3>\n
Mim\u00e9ticos de las Incretinas<\/h4>\n
Efectos a Nivel Pancre\u00e1tico<\/h4>\n
Efectos Extrapancre\u00e1ticos<\/h4>\n
Beneficios Cl\u00ednicos de los Agonistas GLP-1 en DM2<\/h3>\n
Control Gluc\u00e9mico<\/h4>\n
Impacto en el Peso Corporal<\/h4>\n
Beneficios Cardiovasculares<\/h4>\n
Beneficios Renales<\/h4>\n
Otros Beneficios Potenciales<\/h4>\n
Agonistas GLP-1 Espec\u00edficos y sus Caracter\u00edsticas<\/h3>\n
Liraglutida (Victoza, Saxenda)<\/h4>\n
Semaglutida (Ozempic, Wegovy, Rybelsus)<\/h4>\n
Dulaglutida (Trulicity)<\/h4>\n
Exenatida (Byetta, Bydureon)<\/h4>\n
Lixisenatida (Lyxumia\/Adlyxin)<\/h4>\n
Tirzepatida (Mounjaro\/Zepbound)<\/h4>\n
Desaf\u00edos y Futuras Direcciones<\/h3>\n
Acceso y Costo<\/h4>\n
Nuevas Mol\u00e9culas<\/h4>\n
V\u00edas de Administraci\u00f3n<\/h4>\n
Uso en Otras Condiciones<\/h4>\n
CONCLUSIONES<\/h2>\n
REFERENCIAS<\/h2>\n
\n
Sobre los autores<\/h2>\n
\nCaja Costarricense de Seguro Social, San Jos\u00e9, Costa Rica
\nORCID: https:\/\/orcid.org\/0009-0009-6528-2735<\/p>\n
\nCaja Costarricense de Seguro Social, San Jos\u00e9, Costa Rica
\nORCID: https:\/\/orcid.org\/0000-0001-5226-767X<\/p>\n
\nCaja Costarricense de Seguro Social, San Jos\u00e9, Costa Rica
\nORCID: https:\/\/orcid.org\/0009-0001-6991-8739<\/p>\n
\nCaja Costarricense de Seguro Social, San Jos\u00e9, Costa Rica
\nORCID: https:\/\/orcid.org\/0009-0000-0491-6604<\/p>\n
\nMar\u00eda Jos\u00e9 Bravo Aguilar
\n@<\/a><\/p>\nSobre el art\u00edculo<\/h2>\n