Autor principal: Youset Francisco Chia Fern\u00e1ndez<\/p>\n
Vol. XXI; n\u00ba 03; 37<\/p>\n
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REVISI\u00d3N<\/strong><\/p>\n Caracter\u00edsticas histopatol\u00f3gicas del adenocarcinoma g\u00e1strico: desde la morfolog\u00eda tradicional a los subtipos moleculares<\/strong><\/p>\n Histopathological features of gastric adenocarcinoma: from traditional morphology to molecular subtypes<\/em><\/strong><\/p>\n Youset Francisco Chia Fern\u00e1ndez, Fiorella de Los \u00c1ngeles Amador Miranda, Alberto de Jes\u00fas Cervantes Zamora, Mar\u00eda Jos\u00e9 Bravo Aguilar<\/p>\n Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com, Volumen XXI. N\u00famero 03 \u2013 Primera quincena de Febrero de 2026<\/a> \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XXI; n\u00ba 03; 37 \u2013 DOI: https:\/\/doi.org\/10.64396\/v21-0037<\/a> \u2013 C\u00f3mo citar este art\u00edculo<\/em><\/a><\/p>\n Sobre los autores<\/a> | Sobre el art\u00edculo<\/a> | Referencias<\/a><\/p>\n Este art\u00edculo revisa la evoluci\u00f3n de la clasificaci\u00f3n histopatol\u00f3gica del adenocarcinoma g\u00e1strico (AG), desde los criterios tradicionales (Lauren, OMS) hasta los subtipos moleculares (TCGA, ACRG), destacando su impacto en el pron\u00f3stico y la terapia. Se realiz\u00f3 una revisi\u00f3n narrativa de la literatura en bases de datos biom\u00e9dicas (PubMed, Scopus, Web of Science, Cochrane Library) de estudios entre 2014 y 2024, siguiendo principios de rigor metodol\u00f3gico. Las clasificaciones tradicionales y moleculares han revelado la heterogeneidad del AG, guiando terapias dirigidas. Biomarcadores como HER2 y PD-L1, evaluados por IHQ, FISH y NGS, son esenciales para la medicina de precisi\u00f3n. A pesar de los avances en tratamientos personalizados, persisten desaf\u00edos como la heterogeneidad tumoral y las discrepancias diagn\u00f3sticas. La patolog\u00eda digital y la inteligencia artificial emergen como soluciones prometedoras para mejorar la precisi\u00f3n y eficiencia, optimizando los resultados cl\u00ednicos futuros.<\/p>\n Adenocarcinoma g\u00e1strico; Neoplasias g\u00e1stricas; Histopatolog\u00eda; Subtipos moleculares; Biomarcadores<\/p>\n This article reviews the evolution of the histopathological classification of gastric adenocarcinoma (GA), from traditional criteria (Lauren, WHO) to molecular subtypes (TCGA, ACRG), highlighting their impact on prognosis and therapy. A narrative literature review was conducted in biomedical databases (PubMed, Scopus, Web of Science, Cochrane Library) of studies between 2014 and 2024, following principles of methodological rigor. Traditional and molecular classifications have revealed the heterogeneity of GA, guiding targeted therapies. Biomarkers such as HER2 and PD-L1, assessed by IHC, FISH, and NGS, are essential for precision medicine. Despite advances in personalized treatments, challenges such as tumor heterogeneity and diagnostic discrepancies persist. Digital pathology and artificial intelligence emerge as promising solutions to improve accuracy and efficiency, optimizing future clinical outcomes.<\/p>\n Stomach Neoplasms; Adenocarcinoma; Histopathology; Molecular Subtypes; Biomarkers<\/p>\n El adenocarcinoma g\u00e1strico (AG) constituye una de las neoplasias malignas m\u00e1s desafiantes a nivel global, tanto por su incidencia como por su mortalidad. La comprensi\u00f3n de sus caracter\u00edsticas histopatol\u00f3gicas ha evolucionado significativamente, pasando de descripciones morfol\u00f3gicas tradicionales a una profunda caracterizaci\u00f3n molecular, lo que ha transformado el enfoque diagn\u00f3stico y terap\u00e9utico.<\/p>\n El adenocarcinoma g\u00e1strico representa una carga considerable para la salud p\u00fablica mundial. Es la segunda causa de muerte por c\u00e1ncer a nivel global, con una incidencia que afecta aproximadamente el doble de hombres que de mujeres(1). M\u00e1s de la mitad de los casos registrados anualmente se concentran en las regiones del este asi\u00e1tico, particularmente en China(2). En contraste, en Estados Unidos, se proyectan alrededor de 30,890 nuevos casos y 10,780 muertes por AG para el a\u00f1o 2025, lo que representa aproximadamente el 1.5% de todos los c\u00e1nceres diagnosticados anualmente. La edad promedio de diagn\u00f3stico se sit\u00faa en los 68 a\u00f1os, con un 60% de los casos present\u00e1ndose en individuos mayores de 65 a\u00f1os(3).<\/p>\n La etiolog\u00eda del adenocarcinoma g\u00e1strico es multifactorial, implicando una compleja interacci\u00f3n entre factores ambientales y gen\u00e9ticos. La infecci\u00f3n por Helicobacter pylori (H. pylori) es reconocida por la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS) como un carcin\u00f3geno de Grupo 1 y es, posiblemente, el factor de riesgo ambiental de mayor impacto. Esta infecci\u00f3n puede inducir una progresi\u00f3n histol\u00f3gica que abarca desde la gastritis cr\u00f3nica activa hasta la atrofia g\u00e1strica, metaplasia intestinal, displasia y, finalmente, el desarrollo de adenocarcinoma de tipo intestinal(4). De hecho, la disminuci\u00f3n en la incidencia de este subtipo de AG se ha correlacionado directamente con la reducci\u00f3n de la prevalencia de la infecci\u00f3n por H. pylori(3).<\/p>\n Adem\u00e1s de H. pylori, otros factores ambientales desempe\u00f1an un papel crucial. Las dietas ricas en alimentos conservados con sal, ahumados o curados, as\u00ed como una baja ingesta de frutas y un alto consumo de carnes o pescados procesados, asados o emparrillados, aumentan el riesgo de AG. El consumo de tabaco y alcohol, la obesidad y la enfermedad por reflujo gastroesof\u00e1gico (ERGE) tambi\u00e9n han sido identificados como factores de riesgo(5).<\/p>\n El perfil epidemiol\u00f3gico del adenocarcinoma g\u00e1strico presenta una notable divergencia. A pesar de que la incidencia global del c\u00e1ncer g\u00e1strico, especialmente el tipo intestinal, ha mostrado una tendencia a la baja, en pa\u00edses occidentales como Estados Unidos, se observa un incremento en la incidencia del adenocarcinoma g\u00e1strico proximal y de la uni\u00f3n gastroesof\u00e1gica. Esta tendencia sugiere que, si bien la erradicaci\u00f3n de H. pylori ha sido efectiva en la reducci\u00f3n del c\u00e1ncer g\u00e1strico distal, el aumento de la obesidad y la ERGE podr\u00eda estar impulsando la creciente prevalencia de las neoplasias proximales(1). Esta distinci\u00f3n etiol\u00f3gica subraya la necesidad de estrategias de prevenci\u00f3n y detecci\u00f3n diferenciadas, donde las campa\u00f1as de erradicaci\u00f3n de H. pylori sigan siendo prioritarias para el c\u00e1ncer g\u00e1strico distal, mientras que la gesti\u00f3n de la obesidad y la ERGE adquiera mayor relevancia para las formas proximales(6).<\/p>\n La susceptibilidad a desarrollar adenocarcinoma g\u00e1strico puede llevar a diseminaci\u00f3n metast\u00e1sica debido a sus componentes gen\u00e9ticos hereditarios. Las mutaciones patog\u00e9nicas en genes que se sabe que aumentan la susceptibilidad incluyen CDH1, ATM, BRCA1, BRCA2, PALB2, MLH1, MSH2, MSH6, APC, STK11, SMAD4 y BMPR1A. Las predisposiciones gen\u00e9ticas se ven agravadas por factores ambientales como la infecci\u00f3n por H. pylori, que supone un peligro m\u00e1s serio para los pacientes que poseen mutaciones germinales patog\u00e9nicas en genes de recombinaci\u00f3n hom\u00f3loga como ATM, BRCA1, BRCA2 y PALB2, ya que el riesgo de desarrollar c\u00e1ncer g\u00e1strico se vuelve aditivo. Un aspecto importante es la interacci\u00f3n de estos factores gen\u00e9ticos con los ambientales (7).<\/p>\n Esta informaci\u00f3n ilustra complejidades mayores que simplemente calcular los riesgos de forma individual, revelando escenarios intrincados en los que la disposici\u00f3n gen\u00e9tica aumenta el efecto de un factor ambiental com\u00fan. Este requisito define un nuevo imperativo para los enfoques de evaluaci\u00f3n de riesgos en c\u00e1nceres g\u00e1stricos a trav\u00e9s de un enfoque de medicina personalizada, donde detectar y tratar la infecci\u00f3n por H. pylori se convierte en un punto clave para los pacientes con un fuerte historial familiar o mutaciones gen\u00e9ticas conocidas, lo cual puede llevar a protocolos de detecci\u00f3n y estratificaci\u00f3n personalizados m\u00e1s agresivos para subgrupos de alto riesgo(8).<\/p>\n La base para la toma de decisiones en el manejo del adenocarcinoma g\u00e1strico se apoya en el diagn\u00f3stico histopatol\u00f3gico, que permite la estratificaci\u00f3n del riesgo y la planificaci\u00f3n terap\u00e9utica. La clasificaci\u00f3n histol\u00f3gica es de fundamental importancia en la detecci\u00f3n de precursores de malignidad y en las etapas m\u00e1s tempranas del c\u00e1ncer, dado que un tratamiento relativamente simple, como la intervenci\u00f3n endosc\u00f3pica o quir\u00fargica, a veces con quimioterapia adyuvante, tiene una alta probabilidad de curar la enfermedad(7).<\/p>\n La investigaci\u00f3n actual se enfoca menos en el organismo y m\u00e1s en las v\u00edas moleculares que median los diversos procesos del adenocarcinoma g\u00e1strico. Estudios avanzados sobre la biolog\u00eda de la enfermedad revelan su notable diversidad y la complejidad de las v\u00edas moleculares responsables de los diferentes subtipos de la enfermedad. Acompa\u00f1ando estas comprensiones moleculares, las clasificaciones histol\u00f3gicas son esenciales para orquestar tratamientos personalizados que se adaptan a los contornos de cada tumor, anunciando la era de la medicina de precisi\u00f3n. El enfoque con respecto al diagn\u00f3stico histopatol\u00f3gico ha cambiado de una descripci\u00f3n morfol\u00f3gica detallada y pron\u00f3sticos hacia tener un valor predictivo directo para la terapia(9).<\/p>\n La capacidad de realizar clasificaciones histol\u00f3gicas y moleculares para la asignaci\u00f3n de pacientes a terapias dirigidas indica que el informe patol\u00f3gico ya no es simplemente un resumen de hallazgos, sino que ha evolucionado hacia una gu\u00eda de tratamiento. Esto aumenta la responsabilidad del pat\u00f3logo, que integra no solo la morfolog\u00eda, sino tambi\u00e9n los biomarcadores moleculares, para proporcionar un informe de patolog\u00eda que sea completo y cl\u00ednicamente \u00fatil. La cooperaci\u00f3n multidisciplinaria entre pat\u00f3logos, onc\u00f3logos y otros especialistas se vuelve cr\u00edtica para racionalizar y optimizar las opciones terap\u00e9uticas(9).<\/p>\n Este entendimiento fundamental de la heterogeneidad del adenocarcinoma g\u00e1strico alimenta la investigaci\u00f3n hacia la b\u00fasqueda de nuevos objetivos terap\u00e9uticos y el dise\u00f1o de ensayos cl\u00ednicos progresivamente m\u00e1s refinados. Para la pr\u00e1ctica cl\u00ednica, significa que un enfoque de talla \u00fanica para el tratamiento est\u00e1 desactualizado; m\u00e1s bien, la caracterizaci\u00f3n profunda de cada tumor es vital para maximizar la eficacia terap\u00e9utica y minimizar la toxicidad(9).<\/p>\n El prop\u00f3sito de esta revisi\u00f3n narrativa es analizar y sintetizar las caracter\u00edsticas histopatol\u00f3gicas del adenocarcinoma g\u00e1strico, que incluyen clasificaciones morfol\u00f3gicas tradicionales y subtipos moleculares emergentes. Su objetivo es valorar lo que se ha logrado en la comprensi\u00f3n del impacto de esta neoplasia en el pron\u00f3stico, la terapia y los desaf\u00edos diagn\u00f3sticos actuales y futuros de la patolog\u00eda. La necesidad de este tipo de s\u00edntesis se hace evidente en un dominio que avanza r\u00e1pidamente, donde coexisten marcos clasificatorios subyacentes de diversas \u00e9pocas, como Lauren (1965) y los moleculares de TCGA y ACRG (2014\/2015), reflejando tanto la evoluci\u00f3n m\u00e1s r\u00e1pida del conocimiento como su complejidad.<\/p>\n Esta revisi\u00f3n espera ofrecer una gu\u00eda para los profesionales al proporcionar contexto de los \u00faltimos desarrollos en el manejo del AG, avanzando activamente hacia las necesidades fundamentales de educaci\u00f3n continua y la actualizaci\u00f3n del conocimiento en patolog\u00eda oncol\u00f3gica.<\/p>\n Esta revisi\u00f3n se basa en una s\u00edntesis narrativa con recopilaci\u00f3n de evidencia acerca de las caracter\u00edsticas histopatol\u00f3gicas y moleculares del adenocarcinoma g\u00e1strico. Se realiz\u00f3 una b\u00fasqueda en bases de datos biom\u00e9dicas clave como PubMed\/MEDLINE, Scopus, Web of Science, y la Cochrane Library. La selecci\u00f3n de estas bases de datos garantiza la cobertura de la literatura m\u00e9dico-biol\u00f3gica relevante.<\/p>\n Las palabras clave empleadas para la b\u00fasqueda, junto con los operadores booleanos, fueron: \u00abadenocarcinoma g\u00e1strico\u00bb, \u00abc\u00e1ncer g\u00e1strico,\u00bb \u00abhistopatolog\u00eda\u00bb, \u00abpatolog\u00eda,\u00bb \u00ab\u00bbsubtipos moleculares,\u00bb \u00abbiomarcadores\u00bb. Se priorizaron estudios publicados entre 2014-2024, para incluir la publicaci\u00f3n de las clasificaciones moleculares de TCGA (2014) y ACRG (2015) y la 5a edici\u00f3n de la clasificaci\u00f3n de la OMS (2019) incorporando la evidencia m\u00e1s reciente y relevante en el campo. Se incluyeron revisiones sistem\u00e1ticas, metaan\u00e1lisis, ensayos cl\u00ednicos, gu\u00edas de consenso internacional y estudios sobre modificaciones fisiopatol\u00f3gicas pertinentes.<\/p>\n Elegir este marco temporal espec\u00edfico no es arbitrario; se alinea con el punto de inflexi\u00f3n en la comprensi\u00f3n del c\u00e1ncer g\u00e1strico, en el cual los avances moleculares comenzaron a estructuralmente integrar en la clasificaci\u00f3n y manejo de la enfermedad. Esta elecci\u00f3n metodol\u00f3gica garantiza que la revisi\u00f3n se centre en el conocimiento m\u00e1s contempor\u00e1neo, incluyendo literatura primaria y directrices que capturan el ritmo del desarrollo en el dominio de la oncolog\u00eda de precisi\u00f3n.<\/p>\n El diagn\u00f3stico histopatol\u00f3gico del adenocarcinoma g\u00e1strico ha, desde sus mismos or\u00edgenes, dependiente de caracter\u00edsticas morfol\u00f3gicas particulares, teniendo en cuenta que estos aspectos siguen siendo cl\u00ednicamente relevantes debido a su relaci\u00f3n con el comportamiento tumoral y el pron\u00f3stico.<\/p>\n La clasificaci\u00f3n de Lauren, formulada en 1965, sigue siendo la clasificaci\u00f3n histol\u00f3gica m\u00e1s b\u00e1sica para el adenocarcinoma g\u00e1strico considerada para la investigaci\u00f3n, en gran parte debido a su simplicidad y fortaleza, as\u00ed como a una profunda conexi\u00f3n con la etiolog\u00eda, el comportamiento cl\u00ednico y el pron\u00f3stico. Esta clasificaci\u00f3n distingue tres subtipos principales:<\/p>\n Tipo Intestinal: Este subtipo representa aproximadamente el 53-60% de los casos de adenocarcinoma g\u00e1strico. Se caracteriza microsc\u00f3picamente por la formaci\u00f3n de estructuras glandulares bien definidas, que a menudo se asemejan al adenocarcinoma de colon. El tipo intestinal se asocia frecuentemente con la infecci\u00f3n cr\u00f3nica por H. pylori y se cree que se desarrolla a trav\u00e9s de la secuencia de Correa: gastritis cr\u00f3nica atr\u00f3fica, metaplasia intestinal (especialmente el tipo incompleto o col\u00f3nico) y displasia(10). Epidemiol\u00f3gicamente, es m\u00e1s com\u00fan en pacientes de edad avanzada y en hombres, y tiende a localizarse predominantemente en el antro o la porci\u00f3n distal del est\u00f3mago. Generalmente, el tipo intestinal se asocia con un pron\u00f3stico m\u00e1s favorable en comparaci\u00f3n con el tipo difuso. Su patr\u00f3n de recurrencia despu\u00e9s de una resecci\u00f3n curativa es predominantemente a distancia (54%), seguido de recurrencia locorregional (20%) y peritoneal (15%) (5).<\/p>\n Tipo Difuso: Este subtipo constituye aproximadamente el 30-33% de los casos. Histol\u00f3gicamente, se caracteriza por c\u00e9lulas pobremente cohesivas que infiltran difusamente la pared g\u00e1strica sin formar gl\u00e1ndulas. A menudo, se observan c\u00e9lulas en anillo de sello, que son c\u00e9lulas con una gran vacuola intracitoplasm\u00e1tica de mucina que desplaza el n\u00facleo hacia la periferia. Este patr\u00f3n de crecimiento puede conducir a una fibrosis extensa de la pared g\u00e1strica, resultando en la condici\u00f3n conocida como linitis pl\u00e1stica o \u00abest\u00f3mago en botella de cuero\u00bb(11). Se postula que el tipo difuso surge de novo, sin una clara relaci\u00f3n con la gastritis atr\u00f3fica, y se asocia con la desregulaci\u00f3n o p\u00e9rdida de expresi\u00f3n de la E-cadherina (CDH1), una mol\u00e9cula clave en la adhesi\u00f3n celular. Es m\u00e1s frecuente en pacientes j\u00f3venes y en mujeres, y su incidencia es m\u00e1s notable en \u00e1reas geogr\u00e1ficas de baja incidencia de c\u00e1ncer g\u00e1strico. El tipo difuso se asocia con un pron\u00f3stico menos favorable. Su patr\u00f3n de recurrencia m\u00e1s com\u00fan es peritoneal (37%), seguido de met\u00e1stasis a distancia (32%) y recurrencia locorregional (22%)(10).<\/p>\n Tipo Mixto: Este subtipo representa aproximadamente el 10-14% de los casos y exhibe caracter\u00edsticas histol\u00f3gicas de ambos tipos, intestinal y difuso. Se define por la presencia de m\u00e1s del 25% de cualquiera de los componentes. El pron\u00f3stico de este tipo a menudo se alinea con el del tipo difuso(11).<\/p>\n Variantes Poco Frecuentes: Aunque la clasificaci\u00f3n de Lauren se centra principalmente en los tipos intestinal y difuso, algunos autores mencionan un tipo \u00abindiferenciado no mucoproductor\u00bb o \u00abindeterminado\u00bb, que puede englobar casos que no encajan claramente en los dos tipos principales o que presentan caracter\u00edsticas combinadas de dif\u00edcil clasificaci\u00f3n(9).<\/p>\n La 5\u00aa edici\u00f3n de la clasificaci\u00f3n de tumores del sistema digestivo de la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS), publicada en 2019, actualiza y refina las categor\u00edas morfol\u00f3gicas del adenocarcinoma g\u00e1strico, integrando los avances en la comprensi\u00f3n de estas neoplasias. Aunque conserva la base de ediciones anteriores, introduce descripciones actualizadas y nuevas variantes(12):<\/p>\n Adenocarcinoma Tubular: Es la variante histol\u00f3gica m\u00e1s com\u00fan dentro de la clasificaci\u00f3n de la OMS. Se caracteriza por la formaci\u00f3n de gl\u00e1ndulas bien diferenciadas y se correlaciona ampliamente con el tipo intestinal de Lauren(12).<\/p>\n Adenocarcinoma Papilar: Morfol\u00f3gicamente, presenta estructuras papilares. Este subtipo tiende a afectar a pacientes de mayor edad, se localiza con mayor frecuencia en el est\u00f3mago proximal y se asocia con una mayor tasa de met\u00e1stasis hep\u00e1ticas y afectaci\u00f3n ganglionar. Tambi\u00e9n se engloba dentro del tipo intestinal de Lauren(12).<\/p>\n Carcinoma Poco Cohesivo (Poorly Cohesive Carcinoma – PCC): Este grupo incluye el Carcinoma de C\u00e9lulas en Anillo de Sello (Signet-Ring Cell Carcinoma). Se caracteriza por c\u00e9lulas pobremente diferenciadas que infiltran difusamente la pared g\u00e1strica. La OMS discute la heterogeneidad de este tipo, y algunas definiciones sugieren que el carcinoma de c\u00e9lulas en anillo de sello debe tener m\u00e1s del 90% de estas c\u00e9lulas para su diagn\u00f3stico. Este subtipo corresponde al tipo difuso de Lauren(12).<\/p>\n Adenocarcinoma Mucinoso: Se define por la presencia de abundantes lagos de mucina extracelular en los que flotan las c\u00e9lulas tumorales.5 Tambi\u00e9n se correlaciona con el tipo difuso de Lauren(12).<\/p>\n Adenocarcinoma Mixto: Se caracteriza por la coexistencia de componentes adenocarcinomatosos convencionales (glandulares) con \u00e1reas de diferenciaci\u00f3n, a menudo c\u00e9lulas poco cohesivas o en anillo de sello(12).<\/p>\n Variantes Raras: La 5\u00aa edici\u00f3n de la OMS ha a\u00f1adido o descrito con m\u00e1s detalle subtipos raros como el carcinoma micropapilar, el adenocarcinoma g\u00e1strico de tipo gl\u00e1ndula f\u00fandica y el carcinoma indiferenciado(12).<\/p>\n El diagn\u00f3stico diferencial del adenocarcinoma g\u00e1strico es importante para un abordaje adecuado del paciente. Cl\u00ednica y macrosc\u00f3picamente el AG puede presentarse con s\u00edntomas poco caracter\u00edsticos que lo se\u00f1alan como una \u00falcera p\u00e9ptica y sus complicaciones. Desde el punto de vista hist\u00f3rico, es fundamental separar de otras neoplasias primarias de est\u00f3mago como los neoplasmas linf\u00e1ticos del est\u00f3mago o los carcinoides, los cuales contar\u00e1n con otros distintos a su pron\u00f3stico y tratamiento. Globalmente en patolog\u00eda, uno de los problemas m\u00e1s dif\u00edciles es la diferenciaci\u00f3n con adenocarcinoma metast\u00e1sico de otros sitios como mama o pulm\u00f3n, cuyos AG presentan arquitecturas y morfolog\u00edas que le son an\u00e1logas. En estos casos la diferenciaci\u00f3n consiste en la IHQ que permite establecer el sitio original del tumor y, por ende, el tratamiento a administrar(13).<\/p>\n La integraci\u00f3n de la histomorfolog\u00eda con los perfiles moleculares ha sido un avance crucial en la comprensi\u00f3n del adenocarcinoma g\u00e1strico, permitiendo una clasificaci\u00f3n m\u00e1s precisa y orientando terapias dirigidas.<\/p>\n El Proyecto del Atlas del Genoma del C\u00e1ncer (TCGA) public\u00f3 en 2014 una clasificaci\u00f3n molecular del adenocarcinoma g\u00e1strico en cuatro subtipos principales de acuerdo con un an\u00e1lisis integrador de datos gen\u00f3micos y prote\u00f3micos(14). Esta clasificaci\u00f3n sufri\u00f3 un cambio fundamental en cuanto al enfoque de considerar la biolog\u00eda del tumor y su respuesta al tratamiento.<\/p>\n Subtipo EBV+ (Epstein-Barr Virus Positive): Este subtipo representa aproximadamente el 9% de los casos de AG. Se caracteriza por una hipermetilaci\u00f3n del ADN, alta frecuencia de mutaciones en PIK3CA y amplificaci\u00f3n de los genes PDL1\/PDL2. El subtipo EBV+ se asocia con el mejor pron\u00f3stico de los cuatro subtipos(15).<\/p>\n Subtipo MSI (Microsatellite Instability): Los tumores con inestabilidad microsatelital alta (MSI-high) constituyen alrededor del 22.7% de los casos. Se caracterizan por una alta tasa de hipermutaci\u00f3n en genes como ARID1A, componentes de la v\u00eda PI3K-PTEN-mTOR, KRAS y ALK(16).Histol\u00f3gicamente, este subtipo presenta predominantemente un patr\u00f3n intestinal de Lauren (>60%) y se encuentra m\u00e1s frecuentemente en el antro (75%).8 M\u00e1s de la mitad de los casos se diagnostican en etapas tempranas. El subtipo MSI tiene el mejor pron\u00f3stico despu\u00e9s del EBV+, con la menor frecuencia de recurrencia (22%), y las met\u00e1stasis suelen limitarse al h\u00edgado(17).<\/p>\n Subtipo Gen\u00f3micamente Estable (GS): Este subtipo se caracteriza por un bajo n\u00famero de aberraciones som\u00e1ticas de n\u00famero de copias.Se diagnostica con mayor frecuencia en pacientes m\u00e1s j\u00f3venes (edad media de 59 a\u00f1os) y est\u00e1 enriquecido con la variante histol\u00f3gica difusa de Lauren (73%). Los tumores GS exhiben una expresi\u00f3n elevada de mol\u00e9culas en las v\u00edas de adhesi\u00f3n celular y angiog\u00e9nesis, con mutaciones recurrentes en E-cadherina (CDH1) y RHOA. Las mutaciones en CDH1 subyacen al s\u00edndrome de c\u00e1ncer g\u00e1strico difuso hereditario. Este subtipo se asocia con el peor pron\u00f3stico y el menor beneficio de la quimioterapia adyuvante(18,19).<\/p>\n Subtipo Cromos\u00f3micamente Inestable (CIN): Los tumores CIN se caracterizan por una marcada aneuploid\u00eda y una activaci\u00f3n focal de la v\u00eda de las tirosinas quinasas receptoras-Ras (RTK\/RAS). Se observan amplificaciones de genes como ERBB2 (HER2, 24%), KRAS\/NRAS (18%), EGFR (10%), ERBB3 (8%), FGFR2 (8%) y MET (8%). Este subtipo tambi\u00e9n muestra una alta frecuencia de mutaciones en TP53 (73%) y amplificaci\u00f3n de genes que codifican mediadores del ciclo celular como ciclinas E1, D1 (CCNE1, CCND1) y CDK6. Los tumores CIN se encuentran con mayor frecuencia en la uni\u00f3n gastroesof\u00e1gica\/cardias (65%) y exhiben una histolog\u00eda intestinal. El pron\u00f3stico de este subtipo es peor que el EBV+ y MSI, pero mejor que el GS. Los pacientes con el subtipo CIN experimentan el mayor beneficio de la quimioterapia adyuvante(20).<\/p>\n La identificaci\u00f3n de estos subtipos moleculares tiene una importancia cl\u00ednica significativa, ya que no solo proporciona informaci\u00f3n pron\u00f3stica detallada, sino que tambi\u00e9n revela posibles dianas terap\u00e9uticas para un enfoque de tratamiento m\u00e1s personalizado.<\/p>\n En 2015, el Grupo Asi\u00e1tico de Investigaci\u00f3n del C\u00e1ncer (ACRG) desarroll\u00f3 una clasificaci\u00f3n molecular del c\u00e1ncer g\u00e1strico utilizando perfiles de expresi\u00f3n gen\u00e9tica y un conjunto predefinido de v\u00edas de corte involucradas en la biolog\u00eda del c\u00e1ncer g\u00e1strico, incluyendo la transici\u00f3n epitelial-mesenquimal (EMT), inestabilidad de microsat\u00e9lites y citoquinas(21). Esta clasificaci\u00f3n incluye cuatro subtipos:<\/p>\n Subtipo MSI: Al igual que en la clasificaci\u00f3n TCGA, este subtipo se asocia con el mejor pron\u00f3stico(21).<\/p>\n MSS\/EMT (Mesenchymal-like\/Epithelial-Mesenchymal Transition): Este subtipo se caracteriza por evidencia de transici\u00f3n epitelial-mesenquimal y se asocia con el peor pron\u00f3stico. Presenta la mayor frecuencia de recurrencia (63%) y un alto riesgo de siembra peritoneal (64.1%). Se diagnostica con mayor frecuencia en pacientes significativamente m\u00e1s j\u00f3venes y en etapas avanzadas (III\/IV), exhibiendo una histolog\u00eda de tipo difuso (>80%) y p\u00e9rdida de expresi\u00f3n de CDH1 (22).<\/p>\n MSS\/TP53+: Este subtipo presenta una mayor prevalencia de mutaciones en APC, ARID1A, KRAS, PIK3CA y SMAD4.8 Tiene el segundo mejor pron\u00f3stico despu\u00e9s del subtipo MSI(22).<\/p>\n MSS\/TP53-: Este subtipo, junto con el MSI, se asocia con la mejor supervivencia global. Cuando ocurre recurrencia, generalmente se limita a met\u00e1stasis hep\u00e1ticas (aproximadamente 20%)(23).<\/p>\n La clasificaci\u00f3n ACRG muestra una superposici\u00f3n significativa con los subtipos de TCGA, lo que refuerza la validez de estas clasificaciones moleculares y su utilidad para la estratificaci\u00f3n pron\u00f3stica y la gu\u00eda terap\u00e9utica.<\/p>\n La identificaci\u00f3n y el an\u00e1lisis de biomarcadores mediante t\u00e9cnicas de inmunohistoqu\u00edmica (IHQ) y secuenciaci\u00f3n de nueva generaci\u00f3n (NGS) son fundamentales para el diagn\u00f3stico, pron\u00f3stico y la selecci\u00f3n de terapias dirigidas en el adenocarcinoma g\u00e1strico.<\/p>\n HER2 (Receptor 2 del Factor de Crecimiento Epid\u00e9rmico Humano): La sobreexpresi\u00f3n de la prote\u00edna HER2 o la amplificaci\u00f3n de su gen ERBB2 se observa en un subconjunto de adenocarcinomas g\u00e1stricos, predominantemente en los de tipo intestinal o no difuso. La sobreexpresi\u00f3n de HER2 se ha asociado con un peor pron\u00f3stico. Sin embargo, su importancia radica en que es un biomarcador predictivo de respuesta a terapias dirigidas anti-HER2, como el trastuzumab, que ha mostrado resultados alentadores en combinaci\u00f3n con quimioterapia en pacientes con enfermedad avanzada. La prueba de HER2 se recomienda en todos los pacientes con adenocarcinoma g\u00e1strico o de la uni\u00f3n gastroesof\u00e1gica reci\u00e9n diagnosticado, especialmente aquellos candidatos a terapia dirigida(24).<\/p>\n PD-L1 (Ligando 1 de Muerte Programada): La expresi\u00f3n de PD-L1 es un biomarcador crucial para la selecci\u00f3n de pacientes que pueden beneficiarse de la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitarios, como el pembrolizumab. La expresi\u00f3n de PD-L1 se eval\u00faa mediante el Combined Positive Score (CPS), que calcula la proporci\u00f3n de c\u00e9lulas tumorales, linfocitos y macr\u00f3fagos que ti\u00f1en para PD-L1. Un CPS \u2265 1 se considera positivo y orienta la elegibilidad para el tratamiento. La expresi\u00f3n elevada de PD-L1 se encuentra en aproximadamente el 40% al 65% de los tumores g\u00e1stricos y, en general, se asocia con un peor pron\u00f3stico. No obstante, la heterogeneidad de la expresi\u00f3n de PD-L1 y su naturaleza din\u00e1mica presentan desaf\u00edos en su uso como biomarcador predictivo, y factores como la positividad para el virus de Epstein-Barr o la inestabilidad microsatelital pueden influir en la puntuaci\u00f3n de PD-L1(25).<\/p>\n Ki-67: Este es un marcador de proliferaci\u00f3n celular, cuyo \u00edndice de marcaje (LI) se define como el porcentaje de c\u00e9lulas positivas para el ant\u00edgeno Ki-67. Un alto \u00edndice Ki-67 se ha asociado con un comportamiento tumoral m\u00e1s agresivo y, aunque controvertido, con un peor pron\u00f3stico en varios estudios. Se ha observado una correlaci\u00f3n entre un Ki-67 LI alto, el tipo poco cohesivo de la clasificaci\u00f3n de la OMS y la positividad para p53(26).<\/p>\n p53: El gen supresor tumoral TP53 est\u00e1 frecuentemente mutado en el c\u00e1ncer g\u00e1strico. Las mutaciones suelen generar una prote\u00edna p53 menos activa y resistente a la degradaci\u00f3n, lo que lleva a su acumulaci\u00f3n y detecci\u00f3n por inmunohistoqu\u00edmica como una sobreexpresi\u00f3n. Las alteraciones en p53 se han correlacionado con un Ki-67 LI m\u00e1s alto y se asocian con un peor pron\u00f3stico(21).<\/p>\n Otros Biomarcadores: El Receptor del Factor de Crecimiento Epid\u00e9rmico (EGFR) tambi\u00e9n se sobreexpresa predominantemente en el c\u00e1ncer g\u00e1strico no difuso. Las mol\u00e9culas de adhesi\u00f3n celular, como las caderinas y cateninas, son importantes, y defectos en genes como APC, DCC y la hipermetilaci\u00f3n del promotor del gen hMGL1 se han asociado con el tipo intestinal. La sobreexpresi\u00f3n de c-Met tambi\u00e9n se ha vinculado a un peor pron\u00f3stico, aunque su uso rutinario como biomarcador pron\u00f3stico no se recomienda actualmente(27).<\/p>\n Inmunohistoqu\u00edmica (IHQ): Es una t\u00e9cnica ampliamente utilizada para detectar la expresi\u00f3n de prote\u00ednas espec\u00edficas en el tejido tumoral. Se emplea rutinariamente para evaluar HER2, PD-L1, Ki-67 y p53. Existen criterios de puntuaci\u00f3n estandarizados, como el sistema de puntuaci\u00f3n para HER2 (0, 1+, 2+, 3+) y el CPS para PD-L1, que gu\u00edan la interpretaci\u00f3n y las decisiones terap\u00e9uticas(28).<\/p>\n Hibridaci\u00f3n in situ con fluorescencia (FISH): Esta t\u00e9cnica molecular se utiliza para confirmar la amplificaci\u00f3n del gen HER2 cuando los resultados de la IHQ son equ\u00edvocos (2+). Un cociente HER2\/CEP17 superior o igual a 2.0 se considera positivo para amplificaci\u00f3n del gen(29).<\/p>\n Secuenciaci\u00f3n de Nueva Generaci\u00f3n (NGS):NGS ha revolucionado la oncolog\u00eda de precisi\u00f3n al permitir un perfil gen\u00f3mico exhaustivo del tumor. Esta t\u00e9cnica permite la identificaci\u00f3n de mutaciones accionables, (es decir, aquellas con terapias dirigidas aprobadas o en investigaci\u00f3n), como EGFR, BRAF, KIT, PDGFRA y SDH, lo que contribuye a una selecci\u00f3n de terapia m\u00e1s efectiva y personalizada. NGS es un m\u00e9todo altamente espec\u00edfico y sensible y se emplea frecuentemente como una prueba confirmatoria para los resultados de PESCADO o RT-PCR. Tiene un papel importante en la identificaci\u00f3n de los subtipos moleculares definidos por categor\u00edas como TCGA y ACRG, lo que permite una comprensi\u00f3n m\u00e1s profunda de la biolog\u00eda tumoral e informa las decisiones de tratamiento(30).<\/p>\n El diagn\u00f3stico histopatol\u00f3gico de un adenocarcinoma g\u00e1strico sigue teniendo problemas intr\u00ednsecos asociados con la profundidad anal\u00edtica de la clasificaci\u00f3n y el an\u00e1lisis molecular que puede amenazar su exactitud y reproducibilidad.<\/p>\n A medida que avanza la medicina de precisi\u00f3n, el adenocarcinoma g\u00e1strico tiende a ser una enfermedad intr\u00ednsecamente heterog\u00e9nea, sugiere que distintas \u00e1reas de un tumor pueden diferir en su arquitectura y tambi\u00e9n en su composici\u00f3n molecular. Esta variabilidad entre una regi\u00f3n tumoral y otra complica notoriamente el diagn\u00f3stico a partir de biopsias, m\u00e1s a\u00fan si se trata de endosc\u00f3picas. Existe tambi\u00e9n el riesgo de que datos biol\u00f3gicos relevantes para el diagn\u00f3stico integral no sean obtenidos. Puede tambi\u00e9n ser que el tumor, por su perfil din\u00e1mico de sobreexpresi\u00f3n de HER2, con frecuencia de aumento en la expresi\u00f3n de su prote\u00edna dentro del tumor, es preciso repetir las pruebas post-resecci\u00f3n quir\u00fargica, sugiriendo la necesidad de ampliamente repetitivas completas valoraciones exploratorias. Problemas asociados a la captura del contexto y un escaso del an\u00e1lisis visual sugiere que existen interdisciplinarias hist\u00f3ricas(1,9,21).<\/p>\n La interpretaci\u00f3n de las caracter\u00edsticas histopatol\u00f3gicas, especialmente en clasificaciones tradicionales como la de Lauren, puede estar sujeta a variabilidad entre diferentes pat\u00f3logos. Aunque se ha reportado una buena concordancia general en la clasificaci\u00f3n de Lauren (entre 77% y 95%), existen tasas de discordancia significativas (16% a 26%) entre los diagn\u00f3sticos basados en biopsias y los obtenidos de las piezas quir\u00fargicas completas. Estas discrepancias se explican principalmente por la manifestaci\u00f3n focal de subtipos, como un adenocarcinoma difuso que se presenta focalmente en una biopsia que, de otro modo, sugerir\u00eda un tipo intestinal.Esta variabilidad subraya la necesidad continua de estandarizaci\u00f3n de los procedimientos diagn\u00f3sticos y de programas de control de calidad para minimizar las diferencias interobservador y asegurar la consistencia diagn\u00f3stica(31).<\/p>\n La patolog\u00eda digital junto con la inteligencia artificial (IA) se est\u00e1 convirtiendo en una de las tecnolog\u00edas importantes para abordar los problemas relacionados con el diagn\u00f3stico histopatol\u00f3gico del adenocarcinoma g\u00e1strico. Las herramientas impulsadas por IA permiten la asistencia automatizada de los pat\u00f3logos, lo que les alivia de parte de su carga de trabajo mientras mejora la precisi\u00f3n y consistencia de los diagn\u00f3sticos realizados. Los algoritmos de IA son capaces de analizar diapositivas digitalizadas (Im\u00e1genes de Diapositivas Completas – WSI) de biopsias g\u00e1stricas y clasificarlas como carcinoma, adenoma o lesiones benignas con una precisi\u00f3n notable (rango del 91,3% al 97%). Esto indica un gran valor en la clasificaci\u00f3n precisa del grado del tumor, la gradaci\u00f3n y la predicci\u00f3n de la respuesta a la terapia. Adem\u00e1s, la IA puede ser \u00fatil en el diagn\u00f3stico de infecciones por H. pylori a partir de im\u00e1genes de gastroscopia con cierto grado de precisi\u00f3n tanto en sensibilidad como en especificidad. Sin embargo, el uso generalizado de esta tecnolog\u00eda sigue obstaculizando por problemas relacionados con la estandarizaci\u00f3n, validaci\u00f3n y costo-efectividad en los sistemas de salud(32,33).<\/p>\n El adenocarcinoma g\u00e1strico es una enfermedad compleja y heterog\u00e9nea cuya comprensi\u00f3n ha mejorado significativamente con la combinaci\u00f3n de clasificaciones histopatol\u00f3gicas tradicionales y caracterizaci\u00f3n molecular moderna. La clasificaci\u00f3n de Lauren y sus subtipos intestinales y difusos siguen siendo una piedra angular que describe no solo la histolog\u00eda, sino que tambi\u00e9n predice el comportamiento cl\u00ednico y los patrones de recurrencia, reflejando diferentes v\u00edas carcinog\u00e9nicas. Junto a ella, la 5\u00aa edici\u00f3n de la clasificaci\u00f3n de la OMS tambi\u00e9n ha avanzado en las categorizaciones morfol\u00f3gicas. Los cambios revolucionarios vinieron con las clasificaciones moleculares como las de TCGA y ACRG, que descubrieron subtipos con firmas gen\u00e9ticas distintas proporcionando una comprensi\u00f3n m\u00e1s profunda de la biolog\u00eda tumoral y nuevas perspectivas para la medicina de precisi\u00f3n.<\/p>\n El progreso en el diagn\u00f3stico histopatol\u00f3gico y molecular ha sido determinante para la prognosis y terapia del adenocarcinoma g\u00e1strico. Gracias a la inmunohistoqu\u00edmica y FISH, se pueden seleccionar los pacientes beneficiarios de terapia sometidos a inmunoterapia, como HER2 y PD-L1. Adem\u00e1s, la identificaci\u00f3n, por secuenciaci\u00f3n de nueva generaci\u00f3n (NGS), de mutaciones accionables se ha consolidado como una necesidad para el desarrollo de tratamientos personalizados. Sin embargo, estas metas hay importantes problemas como la heterogeneidad intratumoral biopsial, falta de compatibilidad entre las muestras, o discrepancias interobservador en la interpretaci\u00f3n histopatol\u00f3gica, que demuestran la complejidad que caracteriza el diagn\u00f3stico.<\/p>\n El avance de la patolog\u00eda digital y la inteligencia artificial tienen un gran potencial para cambiar esto a\u00f1adiendo nuevas formas de superar problemas de precisi\u00f3n diagn\u00f3stica, consistencia y agilidad evaluativa. Sin embargo, la b\u00fasqueda de nuevos biomarcadores, sumar la validaci\u00f3n de dichas t\u00e9cnicas, y llevar estas implementaciones a la pr\u00e1ctica cl\u00ednica son pasos clave a realizar. En la inmensa cantidad de datos que existen, y que deben ser integrados a estrategias diagn\u00f3sticas y terap\u00e9uticas, los pat\u00f3logos, onc\u00f3logos, genetistas y bioinform\u00e1ticos que trabajen de forma colaborativa ser\u00e1n los que mejor optimicen resultados en pacientes con adenocarcinoma g\u00e1strico.<\/p>\n Youset Francisco Chia Fern\u00e1ndez Fiorella de Los \u00c1ngeles Amador Miranda Alberto de Jes\u00fas Cervantes Zamora Mar\u00eda Jos\u00e9 Bravo Aguilar Autor de correspondencia:<\/strong>Resumen<\/h2>\n
Palabras clave<\/h2>\n
Abstract<\/h2>\n
Keywords<\/h2>\n
INTRODUCCI\u00d3N<\/h2>\n
Contexto Epidemiol\u00f3gico del Adenocarcinoma G\u00e1strico<\/h3>\n
Importancia del Diagn\u00f3stico Histopatol\u00f3gico y su Evoluci\u00f3n<\/h3>\n
METODOLOG\u00cdA<\/h2>\n
RESULTADOS<\/h2>\n
Clasificaci\u00f3n Histopatol\u00f3gica Tradicional<\/h3>\n
Clasificaci\u00f3n de Lauren (1965)<\/h4>\n
Clasificaci\u00f3n de la OMS (5\u00aa Edici\u00f3n, 2019): principales variantes y diagn\u00f3stico diferencial<\/h4>\n
Diagn\u00f3stico Diferencial<\/h4>\n
Correlaci\u00f3n Histomorfol\u00f3gica-Molecular<\/h3>\n
Clasificaci\u00f3n del TCGA (2014): Subtipo EBV+, Subtipo MSI, Subtipo Gen\u00f3micamente Estable, Subtipo Cromos\u00f3micamente Inestable<\/h4>\n
Clasificaci\u00f3n del ACRG (Asian Cancer Research Group, 2015): Subtipos basados en expresi\u00f3n g\u00e9nica<\/h4>\n
Biomarcadores e Inmunohistoqu\u00edmica<\/h3>\n
Biomarcadores diagn\u00f3sticos y pron\u00f3sticos<\/h4>\n
T\u00e9cnicas complementarias<\/h4>\n
Desaf\u00edos en el Diagn\u00f3stico Histopatol\u00f3gico<\/h3>\n
Heterogeneidad intratumoral y biopsias limitadas<\/h4>\n
Discrepancias interobservador<\/h4>\n
Integraci\u00f3n de la patolog\u00eda digital e IA en el diagn\u00f3stico<\/h4>\n
CONCLUSIONES<\/h2>\n
REFERENCIAS<\/h2>\n
\n
Sobre los autores<\/h2>\n
\nCaja Costarricense de Seguro Social, San Jos\u00e9, Costa Rica
\nORCID: https:\/\/orcid.org\/0009-0001-6991-8739<\/p>\n
\nCaja Costarricense de Seguro Social, San Jos\u00e9, Costa Rica
\nORCID: https:\/\/orcid.org\/0009-0000-0491-6604<\/p>\n
\nCaja Costarricense de Seguro Social, San Jos\u00e9, Costa Rica
\nORCID: https:\/\/orcid.org\/0000-0001-5226-767X<\/p>\n
\nCaja Costarricense de Seguro Social, San Jos\u00e9, Costa Rica
\nORCID: https:\/\/orcid.org\/0009-0009-6528-2735<\/p>\n
\nYouset Francisco Chia Fern\u00e1ndez
\n@<\/a><\/p>\nSobre el art\u00edculo<\/h2>\n