Autora principal: Paula Juliana Sanabria Gal\u00e1n<\/p>\n
Vol. XXI; n\u00ba 15; 176<\/p>\n
<\/p>\n
REVISI\u00d3N<\/strong><\/p>\n Interacci\u00f3n E6\u2013p53 como diana terap\u00e9utica en el c\u00e1ncer de cuello uterino asociado a infecci\u00f3n por virus del papiloma humano: una revisi\u00f3n sistem\u00e1tica<\/strong><\/p>\n E6\u2013p53 Interaction as a Therapeutic Target in Cervical Cancer Associated with Human Papillomavirus Infection: A Systematic Review<\/em><\/strong><\/p>\n Paula Juliana Sanabria Gal\u00e1n, Johanna Marcela Moscoso Gama<\/p>\n Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com, Volumen XXI. N\u00famero 15 \u2013 Primera quincena de Agosto de 2026<\/a> \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XXI; n\u00ba 15; 176 \u2013 DOI: https:\/\/doi.org\/10.64396\/v21-0176<\/a> \u2013 C\u00f3mo citar este art\u00edculo<\/a><\/em><\/p>\n Sobre los autores<\/a> | Sobre el art\u00edculo<\/a> | Referencias<\/a> | Anexos<\/a><\/p>\n Introducci\u00f3n:<\/strong> La actividad que ejerce la oncoprote\u00edna E6 del virus del papiloma humano (VPH) sobre la prote\u00edna supresora de tumores p53 constituye uno de los mecanismos moleculares m\u00e1s relevantes implicados en la carcinog\u00e9nesis cervical, lo que la convierte en una potencial diana terap\u00e9utica.<\/p>\n Objetivo:<\/strong> Evaluar la evidencia cient\u00edfica existente sobre las estrategias terap\u00e9uticas que apuntan a la interacci\u00f3n E6-p53 en el c\u00e1ncer cervical relacionado con el VPH.<\/p>\n M\u00e9todos:<\/strong> Se llev\u00f3 a cabo una revisi\u00f3n sistem\u00e1tica de la literatura siguiendo las recomendaciones de PRISMA. La b\u00fasqueda se realiz\u00f3 en PubMed, Scopus y Embase. Se incluyeron trabajos originales publicados entre 2016 y 2026, y que se realizaron en modelos celulares, animales o cl\u00ednicos, y que evaluaran intervenciones terap\u00e9uticas dirigidas a E6, p53 o v\u00edas moleculares relacionadas. La calidad metodol\u00f3gica y el riesgo de sesgo se evaluaron mediante dos escalas adaptadas, inspiradas respectivamente en los enfoques GRADE y Newcastle-Ottawa.<\/p>\n Resultados:<\/strong> Ocho trabajos fueron incluidos. Las intervenciones identificadas fueron ARN interferente, nanocuerpos, compuestos naturales y moduladores moleculares. En su conjunto, la inhibici\u00f3n de E6 favoreci\u00f3 la restauraci\u00f3n de p53, indujo apoptosis y disminuy\u00f3 la proliferaci\u00f3n celular.<\/p>\n Conclusiones:<\/strong> La interacci\u00f3n p53-E6 se confirma como una diana terap\u00e9utica interesante; no obstante, la evidencia disponible es en su mayor\u00eda precl\u00ednica y se requieren ensayos cl\u00ednicos que validen su aplicabilidad terap\u00e9utica.<\/p>\n Virus del papiloma humano; Neoplasias del cuello uterino; Prote\u00edna supresora de tumores p53; Oncoprote\u00ednas; Revisi\u00f3n sistem\u00e1tica.<\/p>\n Introduction:<\/strong> The activity exerted by the human papillomavirus (HPV) E6 oncoprotein on the tumor suppressor p53 is one of the most relevant molecular mechanisms involved in cervical carcinogenesis, making it a potential therapeutic target.<\/p>\n Objective:<\/strong> To evaluate the available scientific evidence regarding therapeutic strategies targeting the E6\u2013p53 interaction in HPV-associated cervical cancer.<\/p>\n Methods:<\/strong> A systematic literature review was conducted following the PRISMA guidelines. The search was performed in PubMed, Scopus, and Embase. Original studies published between 2016 and 2026 were included if they were conducted in cellular, animal, or clinical models and evaluated therapeutic interventions targeting E6, p53, or related molecular pathways. Methodological quality and risk of bias were assessed using two adapted scales, respectively inspired by the GRADE and Newcastle\u2013Ottawa approaches.<\/p>\n Results:<\/strong> Eight studies were included. The identified interventions comprised small interfering RNA (siRNA), nanobodies, natural compounds, and molecular modulators. Overall, E6 inhibition promoted p53 restoration, induced apoptosis and reduced cellular proliferation.<\/p>\n Conclusions:<\/strong> The E6\u2013p53 interaction represents a promising therapeutic target for HPV-associated cervical cancer. Nevertheless, the available evidence is predominantly preclinical, and clinical studies are required to confirm its efficacy and therapeutic applicability.<\/p>\n Human Papillomavirus; Uterine Cervical Neoplasms; Tumor Suppressor Protein p53; Oncoproteins; Systematic Review.<\/p>\n El virus del papiloma humano (VPH), es un virus no envuelto e icosa\u00e9drico de 45-55 nm, que forma parte de la familia Papillomaviridae (1). Su genoma se compone de ADN circular bicatenario con aproximadamente 8000 pares de bases y constituye uno de los principales agentes causales de lesiones epiteliales benignas y malignas sobre las superficies cut\u00e1neas y las mucosas (2). Su rol en la carcinog\u00e9nesis humana ha ido document\u00e1ndose abundantemente y se ha convertido en un agente referente para el desarrollo de c\u00e1ncer de diferentes tipos (3).<\/p>\n Hasta la actualidad, se han descrito m\u00e1s de 200 genotipos del VPH, que se agrupan de acuerdo con su potencial oncog\u00e9nico en tipos de bajo y alto riesgo. Los de alto riesgo, principalmente los 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 67 y 68, est\u00e1n ampliamente relacionados en la aparici\u00f3n de lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado y al de neoplasias malignas, en particular de c\u00e1ncer de cuello uterino, anogenital y orofar\u00edngeo. Los tipos 16 y 18 son los que est\u00e1n asociados con una gran parte del c\u00e1ncer cervical, a nivel mundial (4,5).<\/p>\n El c\u00e1ncer de cuello uterino sigue constituyendo un importante problema de salud p\u00fablica, especialmente en pa\u00edses de bajos y medios ingresos, estimando que las infecciones por VPH de alto riesgo se encuentran implicadas en alrededor del 99 % de c\u00e1ncer cervical en el mundo y, ante todo, se asocia que el 5 % del total de c\u00e1nceres a nivel mundial est\u00e9n relacionados con el VPH (6,7).<\/p>\n Aunque se dispone de vacunas profil\u00e1cticas muy eficaces para varios genotipos oncog\u00e9nicos, no existe evidencias demostradas sobre su efecto terap\u00e9utico en individuos infectados; adem\u00e1s, su disponibilidad tambi\u00e9n es muy restringida en distintos lugares del mundo para causas econ\u00f3micas, log\u00edsticas y socioculturales (8,9).<\/p>\n En este sentido, la investigaci\u00f3n se encuentra orientada a los mecanismos moleculares que sustentan a la transformaci\u00f3n celular que es inducida por el VPH, a fin de encontrar nuevas dianas terap\u00e9uticas. La carcinog\u00e9nesis mediada por el VPH requiere de la expresi\u00f3n permanente de las oncoprote\u00ednas virales E6 y E7 (10), encargadas de perturbar las rutas fundamentales de la maquinaria de control del ciclo celular (11).<\/p>\n Recientemente, la oncoprote\u00edna E6 ha sido identificada como un elemento clave en la iniciaci\u00f3n y el mantenimiento del fenotipo tumoral. Dicha prote\u00edna no posee actividad enzim\u00e1tica intr\u00ednseca, pero se comporta como un adaptador molecular que promueve e incrementa las interacciones prote\u00edna-prote\u00edna con numerosas prote\u00ednas blanco (12).<\/p>\n Uno de los mecanismos m\u00e1s importantes de E6 es la inactivaci\u00f3n funcional del supresor tumoral p53, una prote\u00edna indispensable para regular la respuesta al da\u00f1o gen\u00f3mico, la detenci\u00f3n del ciclo celular y la inducci\u00f3n de la apoptosis (13). En t\u00e9rminos moleculares, E6 dirige la degradaci\u00f3n de la prote\u00edna p53 mediante la captaci\u00f3n de la ubiquitina ligasa celular E6AP la cual se encuentra involucrada en su ubiquitinaci\u00f3n y posterior degradaci\u00f3n proteasomal (14).<\/p>\n De esta forma, las c\u00e9lulas infectadas eluden mecanismos de control esenciales, favoreciendo la acumulaci\u00f3n de alteraciones gen\u00e9ticas y la posterior evoluci\u00f3n de una neoplasia. De esta manera, la viabilidad de las c\u00e9lulas transformadas por el VPH requiere de la actividad mantenida de E6; la inhibici\u00f3n de esta produce la recuperaci\u00f3n de la v\u00eda de p53 y la reactivaci\u00f3n de la senescencia y apoptosis en c\u00e9lulas tumorales positivas para el virus (15).<\/p>\n Estos estudios sit\u00faan a la interacci\u00f3n de E6\u2013p53 como un objetivo terap\u00e9utico atractivo. Dentro de esta l\u00ednea, se estudian diferentes estrategias que van desde la interferencia en dicha interacci\u00f3n o en algunos de sus efectos downstream, hasta tecnolog\u00edas de interferencia de ARN y la edici\u00f3n gen\u00e9tica mediante sistemas como CRISPR-Cas9 o TALEN; el dise\u00f1o de p\u00e9ptidos inhibidores, peptidomim\u00e9ticos y compuestos de bajo peso molecular con prospectiva farmacol\u00f3gica (16,17). Sin embargo, la evidencia cient\u00edfica disponible es heterog\u00e9nea y est\u00e1 dispersa entre estudios precl\u00ednicos y cl\u00ednicos, dificultando la evaluaci\u00f3n de su viabilidad terap\u00e9utica y su proyecci\u00f3n traslacional.<\/p>\n Frente a este tel\u00f3n de fondo, la revisi\u00f3n sistem\u00e1tica que se presenta aqu\u00ed tiene objetivo la revisi\u00f3n rigurosa de la evidencia cient\u00edfica disponible sobre la interacci\u00f3n entre la oncoprote\u00edna E6 del VPH y el supresor tumoral p53 como diana terap\u00e9utica en el c\u00e1ncer de cuello uterino. En particular, se eval\u00faan desde las funciones, los mecanismos moleculares por los que E6 interfiere en la funcionalidad de p53, las estrategias para poder hacer frente a dicha interacci\u00f3n o a la ruta diferencial a la que esta se asocia, para realizar un an\u00e1lisis cuidadoso tambi\u00e9n del grado, las limitaciones y la calidad de la evidencia publicada.<\/p>\n La pregunta central que gu\u00eda a la revisi\u00f3n a la que hacemos referencia se encuentra centrada en: \u00bfqu\u00e9 evidencia cient\u00edfica respalda la interacci\u00f3n E6\u2013p53 como diana terap\u00e9utica en el c\u00e1ncer de cuello uterino asociado al VPH y cu\u00e1l es su potencial real como estrategia antitumoral?<\/p>\n Se realiz\u00f3 una revisi\u00f3n sistem\u00e1tica de la literatura cient\u00edfica con el objetivo de evaluar la interacci\u00f3n existente entre la oncoprote\u00edna E6 del virus de papiloma humano (VPH) y el supresor tumoral p53 como diana terap\u00e9utica en el c\u00e1ncer cervical. La investigaci\u00f3n se llev\u00f3 a cabo atendiendo a las recomendaciones de la declaraci\u00f3n PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) (18). Cabe precisar que el protocolo de esta revisi\u00f3n no fue registrado previamente en una plataforma como PROSPERO u otro registro equivalente, dado que la investigaci\u00f3n se desarroll\u00f3 como un trabajo individual sin financiaci\u00f3n externa ni respaldo institucional para dicho tr\u00e1mite.<\/p>\n Estrategia PICO:<\/strong> La investigaci\u00f3n se formul\u00f3 a partir del modelo PICO presente a continuaci\u00f3n:<\/p>\n Poblaci\u00f3n (P): las c\u00e9lulas o pacientes con c\u00e1ncer de cuello uterino asociado a la infecci\u00f3n por VPH.<\/p>\n Intervenci\u00f3n (I): las estrategias terap\u00e9uticas de la oncoprote\u00edna E6, de la interacci\u00f3n E6\u2013p53 o de las v\u00edas moleculares asociadas.<\/p>\n Comparaci\u00f3n (C): sin intervenci\u00f3n, tratamiento convencional o cualquier otra estrategia terap\u00e9utica.<\/p>\n Outcome (O): reactivaci\u00f3n de p53, inducci\u00f3n de apoptosis o senescencia, inhibici\u00f3n del crecimiento tumoral y otros efectos antitumorales.<\/p>\n Fuentes de informaci\u00f3n:<\/strong> La b\u00fasqueda bibliogr\u00e1fica se realiz\u00f3 en las bases de datos electr\u00f3nicas: PubMed\/MEDLINE, Scopus y Embase. Tambi\u00e9n se revisaron las listas de referencias de los art\u00edculos recuperados para el an\u00e1lisis de estudios potencialmente elegibles, no recuperados en la b\u00fasqueda inicial.<\/p>\n T\u00e9rminos de b\u00fasqueda:<\/strong> Se realiz\u00f3 una estrategia de b\u00fasqueda estructurada utilizando t\u00e9rminos MeSH y palabras clave combinadas mediante el uso de operadores booleanos (AND, OR). La estrategia de b\u00fasqueda est\u00e1ndar fue: (\u00abHPV\u00bb OR \u00abHuman papillomavirus\u00bb) AND (\u00abE6 protein\u00bb) AND (\u00abp53\u00bb) AND (\u00abcervical cancer\u00bb) AND (\u00abtherapy\u00bb OR \u00abtherapeutic target\u00bb). Esta fue adaptada para cada base de datos en funci\u00f3n de las variables caracter\u00edsticas de cada una de ellas.<\/p>\n Selecci\u00f3n de estudios:<\/strong> La selecci\u00f3n de los estudios fue realizada en dos fases. En la primera fase, se realiz\u00f3 la evaluaci\u00f3n de t\u00edtulos y res\u00famenes para la identificaci\u00f3n de estudios potencialmente relevantes. En la segunda fase, se revisaron los textos completos de los art\u00edculos seleccionados para verificar la elegibilidad de estos. Esta informaci\u00f3n se plasm\u00f3 en el diagrama de flujo PRISMA presente en los resultados. Esta selecci\u00f3n, en ambas fases, fue realizada por un \u00fanico revisor (autor principal), dado que esta investigaci\u00f3n se desarroll\u00f3 como un trabajo individual; no se cont\u00f3 con un segundo revisor independiente que evaluara la totalidad de los registros, lo cual se reconoce como una limitaci\u00f3n metodol\u00f3gica de esta revisi\u00f3n.<\/p>\n Los criterios de inclusi\u00f3n de la revisi\u00f3n fueron los siguientes: art\u00edculos originales (precl\u00ednicos o cl\u00ednicos) que evaluaran la interacci\u00f3n E6-p53 o estrategias terap\u00e9uticas dirigidas a esta; investigaciones llevadas a cabo en cultivos celulares, en modelos de c\u00e1ncer en ratones o en personas con c\u00e1ncer cuello uterino asociado a VPH; art\u00edculos de revistas cient\u00edficas con revisi\u00f3n por pares; publicaciones de art\u00edculos en ingl\u00e9s o espa\u00f1ol; art\u00edculos publicados entre 2016 y 2026.<\/p>\n Se excluyeron revisiones, editoriales, cartas del editor y comunicaciones de congresos sin datos completos; estudios que no abordaran directamente la interacci\u00f3n E6-p53 o que no tuvieran relevancia terap\u00e9utica; estudios con texto completo no disponible o de dif\u00edcil acceso; y art\u00edculos publicados por fuera del rango de tiempo establecido en los criterios de inclusi\u00f3n.<\/p>\n Posterior a la selecci\u00f3n de los estudios, se realiz\u00f3 la extracci\u00f3n de la informaci\u00f3n con ayuda de una matriz de recopilaci\u00f3n, en donde se registraron las siguientes variables: autor (es) y a\u00f1o de publicaci\u00f3n, tipo de estudio, modelo experimental (in vitro, in vivo o cl\u00ednico), tipo de intervenci\u00f3n terap\u00e9utica, mecanismo de acci\u00f3n sobre E6-p53, principales resultados y limitaciones del estudio.<\/p>\n Dada la heterogeneidad de dise\u00f1os experimentales incluidos en esta revisi\u00f3n (modelos in vitro, modelos animales y datos cl\u00ednicos), no existe actualmente una herramienta \u00fanica y validada para la evaluaci\u00f3n estandarizada de la calidad metodol\u00f3gica y el riesgo de sesgo en este tipo de evidencia mixta. Herramientas como GRADE fueron desarrolladas para evaluar la certeza de la evidencia en ensayos cl\u00ednicos, mientras que la escala Newcastle-Ottawa se dise\u00f1\u00f3 para estudios observacionales en humanos; ninguna de las dos cuenta con validaci\u00f3n espec\u00edfica para estudios experimentales precl\u00ednicos. Ante esta limitaci\u00f3n metodol\u00f3gica, reconocida tambi\u00e9n en revisiones sistem\u00e1ticas previas sobre evidencia precl\u00ednica heterog\u00e9nea, se opt\u00f3 por construir una escala de evaluaci\u00f3n ad hoc, que retoma dominios conceptuales de ambos enfoques pero adaptados operativamente a las caracter\u00edsticas de estudios in vitro, in vivo y cl\u00ednicos. Esta adaptaci\u00f3n no constituye una aplicaci\u00f3n literal de GRADE ni de NOS, sino un instrumento descriptivo del rigor metodol\u00f3gico relativo entre los estudios incluidos, cuyo prop\u00f3sito es aportar transparencia sobre los criterios de valoraci\u00f3n utilizados, m\u00e1s que ofrecer una clasificaci\u00f3n absoluta y comparable con la literatura que emplea estas escalas en su formato original.<\/p>\n Para la evaluaci\u00f3n de la calidad metodol\u00f3gica, se retomaron a nivel conceptual, algunos de los dominios considerados por el enfoque GRADE, relacionados con claridad metodol\u00f3gica, modelo experimental, consistencia de los resultados, relevancia biol\u00f3gica dentro de la interacci\u00f3n E6-p53, limitaciones reportadas y validaciones adicionales por los autores de cada estudio. Con base en estos criterios, la evidencia fue clasificada en cinco categor\u00edas: alta, moderada alta, media, baja o muy baja calidad.<\/p>\n Para la evaluaci\u00f3n del riesgo de sesgo, se conservaron los tres dominios estructurales de la escala NOS: selecci\u00f3n del modelo experimental o de la poblaci\u00f3n a estudiar, comparabilidad entre los grupos experimentales o de control, y evaluaci\u00f3n de los resultados, redefiniendo sus criterios para ser aplicables en los estudios incluidos en la revisi\u00f3n. A cada estudio se le asign\u00f3 una puntuaci\u00f3n basada en el cumplimiento de criterios metodol\u00f3gicos previamente definidos (Tabla 1).<\/p>\n La puntuaci\u00f3n obtenida permiti\u00f3 clasificar los estudios seg\u00fan el nivel de riesgo de sesgo metodol\u00f3gico como bajo (7\u20139 puntos), moderado (4\u20136 puntos) o alto (0\u20133 puntos).<\/p>\n Adicionalmente, el riesgo de sesgo entre estudios se evalu\u00f3 cualitativamente analizando la consistencia de los resultados expuestos, la identificaci\u00f3n de discrepancias entre los mismo y la posible existencia de sesgo de publicaci\u00f3n (predominancia de resultados positivos); se tuvo en cuenta la heterogeneidad metodol\u00f3gica de los estudios incluidos y las consecuencias que ello podr\u00eda tener en la s\u00edntesis de la evidencia.<\/p>\n Se realiz\u00f3 una s\u00edntesis narrativa de los resultados consignados en la matriz de recopilaci\u00f3n, agrupando los estudios de acuerdo con su intervenci\u00f3n terap\u00e9utica (por ejemplo, ARN interferente, edici\u00f3n g\u00e9nica, p\u00e9ptidos inhibidores, peque\u00f1as mol\u00e9culas). Se analizaron patrones consistentes, mecanismos comunes y discrepancias entre los estudios incluidos. Debido a la heterogeneidad significativa en los dise\u00f1os experimentales, modelos biol\u00f3gicos empleados, tipos de intervenci\u00f3n, metodolog\u00edas utilizadas y desenlaces evaluados, no fue posible realizar un metaan\u00e1lisis.<\/p>\n Inicialmente, para la obtenci\u00f3n de resultados se realiz\u00f3 la b\u00fasqueda de art\u00edculos por medio de las estrategias planteadas. La Figura 1 permite visualizar el diagrama de flujo de recopilaci\u00f3n de informaci\u00f3n con sus respectivas fases seg\u00fan la metodolog\u00eda PRISMA, resaltando fases de identificaci\u00f3n, cribado, idoneidad y finalmente inclusi\u00f3n de los estudios.<\/p>\n Luego de llevar a cabo la estrategia para obtener la b\u00fasqueda y de aplicar los criterios de elegibilidad previamente establecidos, se incluyeron ocho estudios, los cuales abordaron la interacci\u00f3n E6\u2013p53 como posible diana terap\u00e9utica en los tumores producidos por VPH, en especial en c\u00e1ncer de cuello de \u00fatero (Tabla 2).<\/p>\n Ahora bien, para la correcta selecci\u00f3n y evaluaci\u00f3n de los art\u00edculos, se realiz\u00f3 del an\u00e1lisis de calidad metodol\u00f3gica de los estudios mediante los criterios adaptados de escala GRADE, como se evidencia en la Tabla 3.<\/p>\n Posterior a esto, con la certeza de la calidad metodol\u00f3gica de los estudios seleccionados, se procedi\u00f3 a la profundizaci\u00f3n de los art\u00edculos. Para la recopilaci\u00f3n de informaci\u00f3n de los art\u00edculos recuperados e incluidos, se diligenci\u00f3 la matriz de recopilaci\u00f3n presente en la Tabla 4.<\/p>\n En relaci\u00f3n con la distribuci\u00f3n geogr\u00e1fica, los estudios provienen principalmente de pa\u00edses como Estados Unidos, Alemania, Italia, B\u00e9lgica, Jap\u00f3n y China. La mayor parte de los estudios seleccionados incorporan l\u00edneas celulares de c\u00e1ncer cervical VPH positivo, principalmente HeLa y SiHa, y algunos de ellos estudian modelos murinos xenoinjerto o cohortes de pacientes de c\u00e1ncer cervical.<\/p>\n Las terapias evaluadas fueron heterog\u00e9neas y estaban orientadas bien a interferir en la actividad de las oncoprote\u00ednas virales E6\/E7 o restaurar la funci\u00f3n del supresor del tumor p53. Las aproximaciones halladas inclu\u00edan el silenciamiento g\u00e9nico mediante siRNA, la inhibici\u00f3n de E6AP, el uso de nanocuerpos dirigidos a p53, flavonoides naturales, compuestos derivados de productos naturales y el an\u00e1lisis de la resistencia terap\u00e9utica asociada a la expresi\u00f3n de E6\/E6*I.<\/p>\n Los resultados indicaron de manera consistente que la modulaci\u00f3n de E6 y E7 estaba asociada a la restauraci\u00f3n parcial o completa de la actividad de p53, al incremento de apoptosis, a la disminuci\u00f3n de la proliferaci\u00f3n celular y a la disminuci\u00f3n del crecimiento tumoral. En este sentido, se visualiz\u00f3 que el silenciamiento sist\u00e9mico de E6\/E7 mediante siRNA encapsulado en micelas permit\u00eda restaurar la expresi\u00f3n de p53 e inhibir el crecimiento tumoral tanto en l\u00edneas celulares como en modelos murinos. Del mismo modo, se demostr\u00f3 que el cinamaldeh\u00eddo induc\u00eda la degradaci\u00f3n de E6\/E7 a trav\u00e9s de RPS16, restaurando p53 e inhibiendo la v\u00eda PI3K\/AKT.<\/p>\n Otros trabajos llevaron a evidenciar mecanismos vinculados a la resistencia terap\u00e9utica, indicando que altos niveles de E6 y E6*I estaban relacionados con resistencia a quimiorradioterapia y con peor supervivencia cl\u00ednica mediadas por medios dependientes de la v\u00eda p53-p21. Por otro lado, se se\u00f1al\u00f3 que la represi\u00f3n de Dkk1 ocasionada por E6 provocaba resistencia al Cisplatino y modificaciones de la v\u00eda de la se\u00f1alizaci\u00f3n apopt\u00f3tica dependiente de JNK.<\/p>\n Por lo que respecta a la regulaci\u00f3n molecular de la interacci\u00f3n E6-p53, se describieron resultados referentes a un circuito de retroalimentaci\u00f3n que consist\u00eda en c\u00f3mo la p\u00e9rdida de E6AP aumentaba la actividad de p53 y resultaba en incrementos de la fosforilaci\u00f3n de E6 de manera dependiente de DNA-PK. Adem\u00e1s, se estableci\u00f3 que los nanocuerpos situados frente a p53 estabilizaron esta prote\u00edna en c\u00e9lulas positivas para VPH, pero no pudieron restaurar completamente su actividad transcripcional.<\/p>\n As\u00ed, varios estudios tambi\u00e9n exploraron la conexi\u00f3n entre ciertas condiciones biol\u00f3gicas y una persistencia tumoral y el escape terap\u00e9utico. De igual forma, estudios describieron que las condiciones hip\u00f3xicas favorecieron un estado reversible de dormancia celular en los tumores que presentaban una positividad para el VPH, y que esto fue como consecuencia de una represi\u00f3n de E6\/E7 sin la restauraci\u00f3n de la actividad de p53, sin haber inducido ninguna senescencia. De igual manera, se observ\u00f3 que el Oroxylin A disminuy\u00f3 la expresi\u00f3n de E6\/E7 y promovi\u00f3 la apoptosis mediada por p53 en c\u00e9lulas HeLa.<\/p>\n Ahora bien, la calidad metodol\u00f3gica de los estudios que se incorporaron en la revisi\u00f3n sistem\u00e1tica, evaluada de acuerdo con una serie de criterios adaptados de GRADE, mostraron que cuatro estudios (50%) obtuvieron una calificaci\u00f3n de calidad alta y cuatro estudios (50%) una calificaci\u00f3n de calidad moderada. Ning\u00fan art\u00edculo fue calificado como de baja calidad metodol\u00f3gica. Los estudios de alta calidad destacaron por presentar metodolog\u00edas claramente definidas, mostrar resultados coherentes y validar los resultados en modelos experimentales complementarios o en cohortes cl\u00ednicas. Por su parte, los estudios con calidad metodol\u00f3gica moderada mostraron dise\u00f1os experimentales adecuados y presentaron unos resultados relevantes de la interacci\u00f3n E6-p53, limitados principalmente a modelos celulares y sin validaci\u00f3n en modelos animales o cl\u00ednicos.<\/p>\n Por \u00faltimo, la evaluaci\u00f3n del riesgo de sesgo a partir de criterios adaptados de la escala Newcastle-Ottawa arroj\u00f3 que todos los estudios incluidos ten\u00edan bajo riesgo de sesgo. Las puntuaciones fueron de entre 7-9 puntos de un total de 9 puntos posibles. Los principales aspectos que favorecieron esta alta puntuaci\u00f3n fueron la correcta descripci\u00f3n de los modelos experimentales, la presencia de grupos control, el control de variables experimentales y la aplicaci\u00f3n de m\u00e9todos anal\u00edticos reproducibles. No se identificaron debilidades importantes en los aspectos metodol\u00f3gicos que pusieran en entredicho la validez interna de los estudios que se incluyeron en la revisi\u00f3n.<\/p>\n En cuanto a la evaluaci\u00f3n cualitativa del riesgo de sesgo entre estudios, se observ\u00f3 que la mayor\u00eda de los estudios incluidos report\u00f3 resultados favorables hacia las intervenciones evaluadas, sin que ninguno describiera hallazgos no concluyentes respecto al mecanismo E6-p53. Esta homogeneidad en la direccionalidad de los resultados podr\u00eda reflejar, al menos parcialmente, un sesgo de publicaci\u00f3n caracter\u00edstico de la literatura precl\u00ednica, en la cual los estudios con resultados positivos suelen tener mayor probabilidad de publicaci\u00f3n que aquellos con hallazgos negativos o inciertos. Asimismo, se identificaron discrepancias metodol\u00f3gicas entre los estudios incluidos, particularmente en los modelos experimentales empleados (l\u00edneas celulares HeLa y SiHa, modelos murinos xenoinjerto y cohortes cl\u00ednicas) y en los desenlaces medidos, lo cual dificulta establecer comparaciones directas entre los resultados reportados.<\/p>\n La revisi\u00f3n sistem\u00e1tica realizada, report\u00f3 para los estudios incluidos de manera consistente, que la inactivaci\u00f3n de p53 mediada por E6 es uno de los mecanismos centrales para la supervivencia y progresi\u00f3n del c\u00e1ncer en las c\u00e9lulas infectadas por VPH de alto riesgo. As\u00ed, se determin\u00f3 que diferentes estrategias terap\u00e9uticas dirigidas a interferir con la funci\u00f3n de E6 o a restaurar la actividad de p53 pueden provocar efectos anticancer\u00edgenos relevantes en t\u00e9rminos de disminuci\u00f3n de la proliferaci\u00f3n celular, potenciaci\u00f3n de la apoptosis e inhibici\u00f3n del crecimiento tumoral.<\/p>\n Uno de los hallazgos con mayor grado de concordancia identificado fue el hecho de que la restauraci\u00f3n de la actividad de la p53 se relaciona con efectos antitumorales relevantes, donde los estudios incluidos han argumentado que la reducci\u00f3n de la expresi\u00f3n de E6 o la degradaci\u00f3n de las oncoprote\u00ednas virales favorece la recuperaci\u00f3n funcional de la prote\u00edna p53, que favorece a la vez la inducci\u00f3n de v\u00edas de apoptosis y el control del crecimiento tumoral.<\/p>\n Tales resultados se encuentran en l\u00ednea con la literatura avalada tradicionalmente aceptada que otorga a p53 un rol determinante como uno de los principales guardianes de la integridad de la gen\u00f3mica. Diversos estudios han aportado datos suficientes para sugerir que la p\u00e9rdida funcional de la prote\u00edna p53 inducida por E6 constituye un evento clave en el desarrollo de tumores asociados o dependientes del VPH, ya que permite la acumulaci\u00f3n de alteraciones gen\u00e9ticas y favorece la evasi\u00f3n de mecanismos celulares relacionados con el control del ciclo celular y la apoptosis (27,28).<\/p>\n La concordancia encontrada en el conjunto de los estudios incluidos en la presente revisi\u00f3n apoya la hip\u00f3tesis de que la restauraci\u00f3n de p53 podr\u00eda ser una estrategia terap\u00e9utica adecuada, sobre todo en los casos de tumores en los que la prote\u00edna presenta su conformaci\u00f3n nativa y est\u00e1 en condiciones de ser restaurada a pesar de encontrarse funcionalmente inhibida por E6.<\/p>\n La mayor\u00eda de las aplicaciones terap\u00e9uticas que han intentado restaurar p53 concluyeron con resultados positivos, aunque algunos estudios mostraron que estabilizar p53 en nanobodies gener\u00f3 un aumento en los niveles de p53, por el contrario, no se restableci\u00f3 la funci\u00f3n de transcripci\u00f3n ni la supresi\u00f3n de tumores. Adem\u00e1s, se evidenci\u00f3 la existencia de mecanismos de retroalimentaci\u00f3n molecular que regulan a su vez los niveles de E6 y la prote\u00edna p53, mediante v\u00edas dependientes de E6AP y de DNA-PK.<\/p>\n Estas observaciones sugieren que la acumulaci\u00f3n de p53 no necesariamente implicar\u00eda la recuperaci\u00f3n de funciones biol\u00f3gicas de la prote\u00edna, as\u00ed como tambi\u00e9n tienen en consideraci\u00f3n los estudios previos que han demostrado que m\u00faltiples modificaciones postraduccionales, interacciones proteicas y v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n adicional, que no son dependientes de p53, regulan tambi\u00e9n la actividad de p53. Por tanto, futuras aplicaciones terap\u00e9uticas tendr\u00edan que incluir el restablecimiento de la expresi\u00f3n de p53 y su funcionalidad biol\u00f3gica (28\u201330).<\/p>\n Asimismo, los resultados constataron que las condiciones hip\u00f3xicas inducen a un estado de dormancia reversible en c\u00e9lulas tumorales, donde se evidencia una disminuci\u00f3n de la expresi\u00f3n de E6\/E7 sin reactivaci\u00f3n de p53 y con aumento de la resistencia a terapias. Los resultados son consistentes con estudios recientes que apuestan por el microambiente tumoral, la hipoxia y las v\u00edas de adaptaci\u00f3n celular como determinantes en la respuesta al tratamiento. Por tanto, se sugiere que, en ciertos contextos biol\u00f3gicos, la inhibici\u00f3n de E6 pudiera no ser suficiente por s\u00ed sola, y se requerir\u00edan combinaciones con tratamientos que atacaran otros mecanismos implicados en la supervivencia tumoral (31,32).<\/p>\n As\u00ed, se recomienda la realizaci\u00f3n de ensayos cl\u00ednicos-controlados que permitan validar la efectividad y la seguridad de las terapias dirigidas al eje E6-p53, as\u00ed como la b\u00fasqueda de estrategias de combinaci\u00f3n que sean capaces de superar los mecanismos de resistencia observables. En la pr\u00e1ctica, se concluye que los resultados investigados apoyan el potencial de la interacci\u00f3n E6-p53 como una de las dianas moleculares m\u00e1s prometedoras para el desarrollo de nuevas terapias dirigidas contra el c\u00e1ncer de cuello de \u00fatero relacionado con el VPH.<\/p>\n Finalmente, las limitaciones metodol\u00f3gicas descritas en la secci\u00f3n de m\u00e9todos merecen ser discutidas en funci\u00f3n de su posible impacto sobre los hallazgos presentados. La ausencia de registro previo del protocolo no permite descartar por completo ajustes no declarados en los criterios de elegibilidad o en los desenlaces evaluados durante el desarrollo de la revisi\u00f3n; este riesgo se busc\u00f3 atenuar mediante la definici\u00f3n expl\u00edcita y documentada del protocolo metodol\u00f3gico desde el inicio de la investigaci\u00f3n, as\u00ed como su adherencia estricta a la declaraci\u00f3n PRISMA 2020. De forma similar, al haber sido la selecci\u00f3n y extracci\u00f3n de la informaci\u00f3n realizadas por un \u00fanico investigador, no puede descartarse cierto grado de subjetividad en las decisiones de elegibilidad, particularmente en estudios con relevancia terap\u00e9utica lim\u00edtrofe frente a los criterios definidos; este riesgo se procur\u00f3 reducir mediante la aplicaci\u00f3n sistem\u00e1tica de criterios de inclusi\u00f3n y exclusi\u00f3n expl\u00edcitos, verificables y aplicados de manera uniforme a lo largo de las dos fases de selecci\u00f3n. Por \u00faltimo, dado que las escalas empleadas para evaluar la calidad metodol\u00f3gica y el riesgo de sesgo no cuentan con validaci\u00f3n externa, las calificaciones obtenidas deben interpretarse como un ordenamiento relativo entre los estudios incluidos, y no como una medida comparable con la certeza de la evidencia o el riesgo de sesgo reportados en revisiones que emplean, respectivamente, GRADE y la escala Newcastle-Ottawa en su formato est\u00e1ndar; para mitigar parcialmente esta limitaci\u00f3n, los criterios de cada escala se definieron de forma expl\u00edcita y se aplicaron de manera uniforme a todos los estudios, permitiendo al menos una comparaci\u00f3n interna consistente. En conjunto, estas limitaciones no invalidan la direcci\u00f3n general de los hallazgos, sustentada en la consistencia observada entre los ocho estudios incluidos y su coherencia con la literatura previa sobre la biolog\u00eda de p53, pero s\u00ed exigen cautela al interpretar el alcance definitivo de esta revisi\u00f3n.<\/p>\n La presente revisi\u00f3n sistem\u00e1tica evidencia que la interacci\u00f3n entre la oncoprote\u00edna E6 del virus del papiloma humano y la prote\u00edna supresora tumoral p53 constituye un eje molecular fundamental en la progresi\u00f3n del c\u00e1ncer de cuello uterino asociado al VPH. La inactivaci\u00f3n funcional de p53 mediada por E6 favorece mecanismos relacionados con proliferaci\u00f3n celular descontrolada, evasi\u00f3n de la apoptosis y resistencia terap\u00e9utica, consolid\u00e1ndose como un blanco relevante para el desarrollo de nuevas estrategias antitumorales.<\/p>\n Las aproximaciones terap\u00e9uticas dirigidas al eje E6-p53, incluyendo silenciamiento g\u00e9nico mediante ARN interferente, inhibici\u00f3n de mecanismos asociados a E6\/E6AP, compuestos bioactivos y estrategias de estabilizaci\u00f3n de p53, han demostrado capacidad para restaurar parcialmente la actividad de p53, incrementar la apoptosis e inhibir la progresi\u00f3n tumoral en modelos celulares y precl\u00ednicos. Sin embargo, los hallazgos tambi\u00e9n indican que la recuperaci\u00f3n de los niveles de p53 no garantiza necesariamente la restauraci\u00f3n completa de su funci\u00f3n biol\u00f3gica, debido a la influencia de modificaciones postraduccionales, redes de se\u00f1alizaci\u00f3n alternativas y mecanismos adaptativos del microambiente tumoral.<\/p>\n La evidencia disponible sugiere, adem\u00e1s, que la inhibici\u00f3n aislada de E6 puede resultar insuficiente en contextos tumorales caracterizados por hipoxia y dormancia celular o ante la presencia de mecanismos adicionales de resistencia terap\u00e9utica. Por ello, las futuras estrategias deber\u00e1n considerar enfoques combinados que integren la restauraci\u00f3n funcional de p53 con la modulaci\u00f3n de v\u00edas complementarias implicadas en la supervivencia tumoral.<\/p>\n Aunque los estudios incluidos muestran resultados prometedores, la evidencia permanece principalmente limitada a modelos in vitro y precl\u00ednicos, por lo que persiste la necesidad de estudios cl\u00ednicos controlados que confirmen la aplicabilidad terap\u00e9utica de las intervenciones dirigidas al eje E6-p53 en pacientes con c\u00e1ncer asociado al VPH.<\/p>\n En conjunto, esta revisi\u00f3n respalda la interacci\u00f3n E6-p53 como una diana molecular de alto potencial para el desarrollo de terapias dirigidas contra el c\u00e1ncer de cuello uterino asociado al VPH, destacando la necesidad de avanzar hacia estrategias terap\u00e9uticas m\u00e1s espec\u00edficas, integrales y cl\u00ednicamente validadas.<\/p>\n Ver anexos<\/a><\/p>\n Paula Juliana Sanabria Gal\u00e1n. Estudiante de Bacteriolog\u00eda y Laboratorio Cl\u00ednico, Semillero de Investigaci\u00f3n Neonature, Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, Bogot\u00e1, Colombia. ORCID: 0009-0005-6101-2018<\/p>\n Johanna Marcela Moscoso Gama. Docente investigadora, Grupo de Investigaci\u00f3n Ceparium, Programa de Bacteriolog\u00eda y Laboratorio Cl\u00ednico, Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, Bogot\u00e1, Colombia. ORCID: 0000-0001-9963-5978<\/p>\n Autor de correspondencia:<\/strong><\/p>\n Paula Juliana Sanabria Gal\u00e1n. @<\/a><\/p>\nResumen<\/h2>\n
Palabras clave<\/h2>\n
Abstract<\/h2>\n
Keywords<\/h2>\n
Introducci\u00f3n<\/h2>\n
M\u00e9todos<\/h2>\n
Estrategia de b\u00fasqueda<\/h3>\n
Criterios de inclusi\u00f3n\/exclusi\u00f3n<\/h3>\n
Evaluaci\u00f3n de la calidad<\/h3>\n
An\u00e1lisis estad\u00edstico<\/h3>\n
Resultados<\/h2>\n
Discusi\u00f3n<\/h2>\n
Conclusiones<\/h2>\n
Anexos<\/h2>\n
Referencias bibliogr\u00e1ficas<\/span><\/h2>\n
\n
Sobre los autores<\/h2>\n
Sobre el art\u00edculo<\/h2>\n