Autora principal: Ginna Paola Guti\u00e9rrez C\u00e1rdenas<\/p>\n
Vol. XXI; n\u00ba 15; 177<\/p>\n
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REVISI\u00d3N<\/strong><\/p>\n El rol de los disruptores endocrinos obes\u00f3genos en la disfunci\u00f3n metab\u00f3lica: evidencia, limitaciones y desaf\u00edos<\/strong><\/p>\n The role of obesogenic endocrine disruptors in metabolic dysfunction: evidence, limitations and challenges<\/em><\/strong><\/p>\n Ginna Paola Guti\u00e9rrez C\u00e1rdenas, Jennifer Carolina Guti\u00e9rrez Su\u00e1rez<\/p>\n Incluido en Revista Electr\u00f3nica de PortalesMedicos.com, Volumen XXI. N\u00famero 15 \u2013 Primera quincena de Agosto de 2026<\/a> \u2013 P\u00e1gina inicial: Vol. XXI; n\u00ba 15; 177 \u2013 DOI: https:\/\/doi.org\/10.64396\/v21-0177<\/a> \u2013 C\u00f3mo citar este art\u00edculo<\/a><\/em><\/p>\n Sobre los autores<\/a> | Sobre el art\u00edculo<\/a> | Referencias<\/a> | Anexos<\/a><\/p>\n La obesidad es una enfermedad que ha adquirido gran relevancia en los \u00faltimos a\u00f1os debido a su impacto sobre la salud p\u00fablica. Se trata de una entidad multifactorial cuya etiolog\u00eda trasciende el simple aumento de la ingesta cal\u00f3rica. En este contexto, factores ambientales como la exposici\u00f3n a sustancias qu\u00edmicas con capacidad obesog\u00e9nica han sido objeto de creciente inter\u00e9s investigativo durante la \u00faltima d\u00e9cada. En este sentido, el presente art\u00edculo examina cr\u00edticamente la evidencia disponible sobre el impacto de los disruptores endocrinos en el desarrollo de obesidad y disfunci\u00f3n metab\u00f3lica. Para ello, se realiz\u00f3 una b\u00fasqueda sistem\u00e1tica en las bases de datos PubMed\/MEDLINE, Scopus, SciELO, Google Scholar y Web of Science, siguiendo los lineamientos PRISMA 2020. Los hallazgos indican que compuestos como el bisfenol A (BPA), los ftalatos, los pesticidas organoclorados y las sustancias perfluoroalquiladas y polifluoroalquiladas (PFAS), ampliamente presentes en el entorno cotidiano, ejercen sus efectos mediante cuatro mecanismos principales: activaci\u00f3n de receptores nucleares adipog\u00e9nicos, interferencia con la se\u00f1alizaci\u00f3n estrog\u00e9nica, inducci\u00f3n de estr\u00e9s oxidativo mitocondrial y reprogramaci\u00f3n epigen\u00e9tica transgeneracional. Estos efectos ocurren de manera independiente del balance cal\u00f3rico y favorecen la acumulaci\u00f3n de tejido adiposo, la insulinorresistencia y, consecuentemente, el desarrollo de s\u00edndrome metab\u00f3lico, diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular. A pesar de la magnitud del problema, la respuesta desde los \u00e1mbitos regulatorio, cl\u00ednico y cient\u00edfico contin\u00faa siendo insuficiente. La evidencia disponible revela una importante deuda con la salud p\u00fablica, frente a la cual las autoridades regulatorias tienen la responsabilidad de implementar estrategias orientadas a disminuir el impacto de estos compuestos sobre la salud humana.<\/p>\n Disruptores endocrinos; obesidad; enfermedades metab\u00f3licas; adipog\u00e9nesis; bisfenol A; epig\u00e9nesis gen\u00e9tica.<\/p>\n Obesity is a disease that has gained significant relevance in recent years due to its impact on public health. It is a multifactorial entity whose etiology transcends a simple increase in caloric intake. In this context, environmental factors, such as exposure to chemical substances with obesogenic potential, have been the subject of growing research interest over the last decade. In this regard, this article critically examines the available evidence on the impact of endocrine disruptors on the development of obesity and metabolic dysfunction. To this end, a systematic search was conducted in the PubMed\/MEDLINE, Scopus, SciELO, Google Scholar, and Web of Science databases, following the PRISMA 2020 guidelines.<\/p>\n The findings indicate that compounds such as bisphenol A (BPA), phthalates, organochlorine pesticides, and per- and polyfluoroalkyl substances (PFAS), widely present in everyday environments, exert their effects through four main mechanisms: activation of adipogenic nuclear receptors, interference with estrogen signaling, induction of mitochondrial oxidative stress, and transgenerational epigenetic reprogramming. These effects occur independently of caloric balance and promote adipose tissue accumulation, insulin resistance, and, consequently, the development of metabolic syndrome, type 2 diabetes mellitus, and cardiovascular disease.<\/p>\n Despite the magnitude of the problem, the response from regulatory, clinical, and scientific fields remains insufficient. The available evidence reveals a significant debt to public health, a challenge regarding which regulatory authorities bear the responsibility to implement strategies aimed at reducing the impact of these compounds on human health.<\/p>\n Endocrine disruptors; obesity; metabolic diseases; adipogenesis; bisphenol A; genetic epigenesis.<\/p>\n La obesidad, definida como una acumulaci\u00f3n excesiva de tejido adiposo ligada a un desequilibrio del balance energ\u00e9tico del cuerpo (ingesta cal\u00f3rica versus gasto energ\u00e9tico), representa una afectaci\u00f3n creciente para la salud p\u00fablica en el mundo. La magnitud de esta epidemia es innegable, seg\u00fan la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud, para el a\u00f1o 2022 una de cada ocho personas en el mundo padec\u00eda obesidad, as\u00ed como para 2024 a nivel global se reportaron 35 millones de ni\u00f1os menores de cinco a\u00f1os con sobrepeso (1). A trav\u00e9s de los a\u00f1os, la etiolog\u00eda del sobrepeso y la obesidad se ha atribuido a m\u00faltiples factores que incluyen el sedentarismo, la dieta desbalanceada y la predisposici\u00f3n gen\u00e9tica, sin embargo, estos factores no logran explicar por completo el aumento desmedido de la prevalencia e incidencia de las personas obesas en las \u00faltimas d\u00e9cadas (2,3). Por tanto, es necesario evaluar la influencia de factores ambientales no convencionales en el desarrollo y la progresi\u00f3n de esta patolog\u00eda.<\/p>\n Recientemente, numerosos compuestos qu\u00edmicos ambientales han sido objeto de investigaci\u00f3n con el fin de describir su acci\u00f3n disruptiva en las hormonas, el sistema endocrino y, finalmente, su impacto en la salud, siendo denominados como Disruptores Endocrinos (DE). La exposici\u00f3n a estos compuestos es pr\u00e1cticamente inevitable pues se encuentran en productos de uso diario como pesticidas, pl\u00e1sticos, detergentes, sartenes, esmaltes de u\u00f1as, y dem\u00e1s art\u00edculos de cuidado personal. Adem\u00e1s de afectar la funci\u00f3n metab\u00f3lica, existen algunos DE que influyen tambi\u00e9n en la funci\u00f3n de los adipocitos, interfiriendo con el metabolismo lip\u00eddico y la homeostasis energ\u00e9tica. Estas sustancias son denominadas Obes\u00f3genos e incluyen contaminantes ambientales relevantes como los ftalatos, el bisfenol A (BPA), los pesticidas organoclorados, entre otros (2,3,4,5).<\/p>\n Si bien la evidencia epidemiol\u00f3gica sugiere una correlaci\u00f3n entre los DE y la prevalencia de la obesidad, es necesario conocer los mecanismos subyacentes a nivel fisiol\u00f3gico y celular. En este contexto, diferentes autores han planteado que estos compuestos no alteran \u00fanicamente la funci\u00f3n endocrina cl\u00e1sica sino que tambi\u00e9n participan en el origen de enfermedades metab\u00f3licas complejas (2,3,6,7). Por esto, la presente revisi\u00f3n tiene como finalidad proporcionar una narrativa sobre la visi\u00f3n integral de los conocimientos alrededor del tema de disruptores endocrinos (obes\u00f3genos) y su papel en la obesidad, con un \u00e9nfasis particular en su impacto sobre los mecanismos fisiol\u00f3gicos en la disfunci\u00f3n metab\u00f3lica asociada a los adipocitos.<\/p>\n Se realiz\u00f3 una b\u00fasqueda sistem\u00e1tica en las bases de datos PubMed\/MEDLINE, Scopus, Web of Science, SciELO y Google Scholar, empleando palabras clave como \u00abendocrine disruptors\u00bb, \u00abobesogens\u00bb, \u00abmetabolic dysfunction\u00bb, \u00abobesity\u00bb y \u00abadipogenesis\u00bb, incluyendo t\u00e9rminos espec\u00edficos como \u00abbisphenol A\u00bb, \u00abphthalates\u00bb y \u00aborganochlorine pesticides\u00bb y utilizando los operadores booleanos AND, OR, NOT, priorizando art\u00edculos publicados entre 2010 y 2026, se incorporaron trabajos anteriores a este per\u00edodo con el fin de contextualizar el origen de la hip\u00f3tesis de los obes\u00f3genos, entre ellos los trabajos de Colborn et al. (1993).<\/p>\n La selecci\u00f3n de los estudios se realiz\u00f3 incluyendo los estudios originales y revisiones que abordaran la relaci\u00f3n entre disruptores endocrinos y obesidad, tambi\u00e9n aquellos que describieran mecanismos fisiol\u00f3gicos, bioqu\u00edmicos o moleculares implicados en la disfunci\u00f3n metab\u00f3lica. Se excluyeron art\u00edculos duplicados, publicaciones sin acceso a texto completo y estudios que no presentaban informaci\u00f3n relevante para los objetivos de la revisi\u00f3n.<\/p>\n El proceso de selecci\u00f3n sigui\u00f3 los lineamientos de la declaraci\u00f3n PRISMA 2020 (v\u00e9ase Figura 1 en Anexos). A partir de 624 registros identificados, se eliminaron 6 duplicados. De los 618 restantes, se examinaron 120 por t\u00edtulo y resumen, excluyendo 60 por falta de pertinencia, excesiva especificidad o ausencia de acceso al texto completo. Los 60 art\u00edculos restantes fueron evaluados a texto completo, de los cuales se excluyeron 10 por corresponder a revisiones superficiales sin aporte espec\u00edfico a los objetivos de la revisi\u00f3n. La muestra final incluy\u00f3 49 estudios. La s\u00edntesis se realiz\u00f3 de forma cualitativa dada la heterogeneidad metodol\u00f3gica entre los estudios incluidos.<\/p>\n Theo Colborn et al. (1993) definen la disrupci\u00f3n endocrina como la capacidad de ciertos agentes t\u00f3xicos liberados al medio ambiente de afectar el desarrollo normal del sistema neuroendocrino, en especial en las etapas prenatal y postnatal temprana (8). Estos autores advierten del car\u00e1cter irreversible de estos efectos debido a las ventanas de alta sensibilidad en las que ocurre la programaci\u00f3n de los \u00f3rganos y sistemas (8,9). En este contexto, la hip\u00f3tesis de los obes\u00f3genos propone que esta interferencia qu\u00edmica genera se\u00f1ales metab\u00f3licas err\u00f3neas que benefician la acumulaci\u00f3n de l\u00edpidos y desv\u00edan la homeostasis energ\u00e9tica (10,11). Lo anterior implica que los disruptores endocrinos no alteran \u00fanicamente la regulaci\u00f3n hormonal, sino que tambi\u00e9n inducen estr\u00e9s oxidativo en las mitocondrias, reprogramando el linaje de las c\u00e9lulas madre mesenquimales, promoviendo as\u00ed la adipog\u00e9nesis por encima de la osteog\u00e9nesis. Heindel et al. (2024) hablan del modelo OBS\/REDOX que complementa esta hip\u00f3tesis al aportar un marco que plantea la existencia de un equilibrio din\u00e1mico entre el estado redox celular y los factores obesog\u00e9nicos, en el cual el aumento del estr\u00e9s oxidativo y la reducci\u00f3n de la capacidad antioxidante favorecen la disfunci\u00f3n mitocondrial, la activaci\u00f3n de v\u00edas proinflamatorias y adipog\u00e9nicas y la alteraci\u00f3n de la se\u00f1alizaci\u00f3n de la insulina. De esta forma, se evidencia c\u00f3mo la disrupci\u00f3n endocrina se traduce en cambios que promueven un ecosistema metab\u00f3lico orientado hacia la acumulaci\u00f3n excesiva de l\u00edpidos (10,11).<\/p>\n A la fecha existe una amplia lista de Disruptores Endocrinos que se fortalece d\u00eda tras d\u00eda, lo que hace que su identificaci\u00f3n y clasificaci\u00f3n sea compleja, teniendo en cuenta la diversidad de sus estructuras qu\u00edmicas y las fuentes de exposici\u00f3n de las personas a estos, a trav\u00e9s del consumo diet\u00e9tico, actividades profesionales e incluso del contacto con el aire, el agua y el suelo debido a la presencia persistente de estos qu\u00edmicos en el medio ambiente (12,13).<\/p>\n Los grupos m\u00e1s relevantes de DE, bas\u00e1ndose en la integraci\u00f3n de diferentes estudios revisados, se resumen en la Tabla 1 (v\u00e9ase Anexos).<\/p>\n La relevancia de los grupos se\u00f1alados en la Tabla 1 (v\u00e9ase Anexos) se debe a su amplia difusi\u00f3n ambiental. En concordancia con Pombo Arias et al. (13), la exposici\u00f3n ocurre por distintas v\u00edas de las cuales depende la carga de estos compuestos en el cuerpo:<\/p>\n Ingesti\u00f3n alimentaria: es la v\u00eda que predomina en sustancias como el BPA y ftalatos, pues se transfieren a trav\u00e9s de los envases a los alimentos. Del mismo modo, organoesta\u00f1ados (TBT) y pesticidas se introducen en la cadena tr\u00f3fica mediante el consumo de productos marinos y agr\u00edcolas contaminados (12,13,14).<\/p>\n Transferencia materno-fetal: concordando con lo expuesto por Colborn et al. (8), compuestos lipof\u00edlicos como PFAS y DDT se acumulan en el tejido adiposo de la madre, por tanto, durante el embarazo y la lactancia, estos compuestos tienen la posibilidad de ingresar al feto, lo cual explica por qu\u00e9 los efectos mencionados anteriormente se pueden manifestar desde el nacimiento (8,9).<\/p>\n Aunque la dieta representa una de las principales fuentes de exposici\u00f3n a estos compuestos, no es solo por la presencia de DE en los alimentos sino tambi\u00e9n por el uso de materiales de envasado que pueden liberar sustancias con actividad endocrina, lo que refuerza el car\u00e1cter ubicuo de estos agentes en la vida cotidiana (12,13,15,16).<\/p>\n La toxicolog\u00eda tradicional plantea que \u00abla dosis hace al veneno\u00bb, sin embargo, la evaluaci\u00f3n de los obes\u00f3genos exige replantear este dogma puesto que estos compuestos siguen la l\u00f3gica de los sistemas hormonales, muchos de ellos muestran respuestas no monot\u00f3nicas actuando a concentraciones muy bajas, y parad\u00f3jicamente, pueden ser m\u00e1s eficaces para inducir adipog\u00e9nesis en niveles ambientales\/nutricionales que a dosis muy elevadas (8,13,17).<\/p>\n Este comportamiento se fundamenta en mecanismos celulares como la saturaci\u00f3n y la regulaci\u00f3n a la baja de receptores como el PPAR\u03b3 y los receptores estrog\u00e9nicos ER\u03b1, que a dosis elevadas puede provocar que la c\u00e9lula retire los receptores de superficie para protegerse y as\u00ed anular el efecto inicial (11).<\/p>\n Otro factor a considerar es la exposici\u00f3n a mezclas de estos DE; el \u00abefecto c\u00f3ctel\u00bb puede representar que las sustancias que individualmente est\u00e1n por debajo del umbral act\u00faen en sinergia (10,13), esto puede ocurrir por activaci\u00f3n simult\u00e1nea de v\u00edas (p. ej. un activador de PPAR\u03b3 m\u00e1s un modulador tiroideo) (12,11) o por interferencia en detoxificaci\u00f3n (un compuesto inhibe enzimas hep\u00e1ticas que eliminan a otro), amplificando su potencial obesog\u00e9nico y prolongando su permanencia en el sistema (13).<\/p>\n Esta complejidad en las respuestas biol\u00f3gicas ha llevado a cuestionar los modelos tradicionales de evaluaci\u00f3n toxicol\u00f3gica por la naturaleza de los DE de generar efectos significativos incluso a concentraciones bajas, representando un desaf\u00edo en la regulaci\u00f3n y el establecimiento de niveles seguros de exposici\u00f3n (18,19,20).<\/p>\n Para la comprensi\u00f3n del efecto de los Disruptores Endocrinos sobre el metabolismo, es necesario hablar a nivel celular y molecular. Los DE, a diferencia de otras sustancias t\u00f3xicas, no destruyen de forma directa las c\u00e9lulas, sino que alteran las se\u00f1alizaciones que regulan el destino de las c\u00e9lulas madre, el balance energ\u00e9tico y el almacenamiento de l\u00edpidos, esto se puede explicar en los 4 mecanismos fundamentales presentados a continuaci\u00f3n (10,11).<\/p>\n El mecanismo fundamental para la expansi\u00f3n de tejido adiposo es el PPAR\u03b3 (receptor activado por proliferadores de peroxisomas gamma), que se asocia con el receptor X de retinoides (RXR); este complejo act\u00faa en la determinaci\u00f3n del destino de las c\u00e9lulas madre mesenquimales favoreciendo su diferenciaci\u00f3n hacia adipocitos (9,11,21).<\/p>\n Compuestos como los ftalatos, en particular el mono\u00e9ster (MEHP), tienen la capacidad de unirse a PPAR\u03b3 y activarlo incluso a concentraciones similares a las del suero humano tras exposiciones ambientales comunes. De manera similar, los compuestos organoesta\u00f1ados (TBT) presentan alta afinidad por el mismo receptor, lo que les permite inducir la diferenciaci\u00f3n de preadipocitos a adipocitos maduros incluso en concentraciones muy bajas. En consecuencia a esta activaci\u00f3n se generan dos efectos principales: hiperplasia adipocitaria (aumento en el n\u00famero de adipocitos) y una mayor tendencia hacia la lipog\u00e9nesis sobre la lip\u00f3lisis (9,10). Estos efectos han sido documentados en modelos in vitro como l\u00edneas celulares de preadipocitos 3T3-L1, en las que la exposici\u00f3n a MEHP, TBT y BPA indujo diferenciaci\u00f3n adipocitaria a concentraciones ambientalmente relevantes (11,22). Estos modelos permiten analizar relaciones de causa y efecto en ambientes controlados, sin embargo, trasladar esos hallazgos a la complejidad de la exposici\u00f3n humana implica ciertas limitaciones que se deben considerar al interpretarlos.<\/p>\n En concordancia con lo expuesto previamente sobre la din\u00e1mica no monot\u00f3nica de los DE, un aspecto relevante dentro de este mecanismo es que la activaci\u00f3n del PPAR\u03b3 no sigue una relaci\u00f3n dosis-respuesta, pues a concentraciones elevadas, la sobreestimulaci\u00f3n del receptor desencadena mecanismos de defensa celular, como su internalizaci\u00f3n y degradaci\u00f3n, lo que disminuye su disponibilidad y, por tanto, reduce su efecto (11). En este sentido, concentraciones bajas pueden generar un efecto adipog\u00e9nico marcado que dosis altas debido a mecanismos compensatorios, lo que a su vez apoya la idea de que los obes\u00f3genos act\u00faan de manera similar a las hormonas y no como t\u00f3xicos convencionales, lo que dificulta la determinaci\u00f3n de niveles seguros de exposici\u00f3n y resalta la importancia de la evaluaci\u00f3n de sus efectos en condiciones ambientalmente relevantes (8,11).<\/p>\n Si bien la activaci\u00f3n de receptores como PPAR\u03b3 constituye un mecanismo central en la acci\u00f3n obesog\u00e9nica, no es el \u00fanico eje a trav\u00e9s del que los disruptores endocrinos alteran el metabolismo. Estos compuestos tambi\u00e9n pueden interferir con otras v\u00edas hormonales claves, entre ellas la se\u00f1alizaci\u00f3n estrog\u00e9nica que desempe\u00f1a un papel importante en la distribuci\u00f3n del tejido adiposo y la regulaci\u00f3n de la homeostasis energ\u00e9tica (9,11).<\/p>\n Los estr\u00f3genos end\u00f3genos, a trav\u00e9s de su interacci\u00f3n con los receptores nucleares ER\u03b1 y ER\u03b2, modulan m\u00faltiples procesos metab\u00f3licos incluyendo la distribuci\u00f3n de tejido adiposo, la sensibilidad a la insulina y el gasto energ\u00e9tico. Esta regulaci\u00f3n contribuye a las diferencias de fenotipo metab\u00f3lico entre hombres y mujeres, y de la misma forma, a los cambios en la composici\u00f3n corporal observados durante la menopausia (9,23).<\/p>\n El bisfenol A (BPA), presente en resinas ep\u00f3xicas y pl\u00e1sticos de policarbonato (24), act\u00faa como activador incompleto del receptor ER\u03b1 y ER\u03b2, reproduciendo parcialmente la se\u00f1al del 17\u03b2-estradiol pero alterando su regulaci\u00f3n fisiol\u00f3gica. A concentraciones bajas el BPA puede estimular la lipog\u00e9nesis en c\u00e9lulas 3T3-L1 (una l\u00ednea celular de preadipocitos ampliamente utilizada como modelo experimental de adipog\u00e9nesis) y aumentar la secreci\u00f3n de leptina e interferir con la producci\u00f3n de adiponectina, una hormona con efectos antiinflamatorios y sensibilizantes a la insulina (12). No es menor el hecho de que la disminuci\u00f3n de adiponectina circulante se asocia con un mayor riesgo de s\u00edndrome metab\u00f3lico, por lo que esta interferencia tiene consecuencias metab\u00f3licas concretas.<\/p>\n A esto se suma que la exposici\u00f3n al BPA puede amplificar esta disfunci\u00f3n alterando la retroalimentaci\u00f3n del eje hipot\u00e1lamo-hipofisario en la regulaci\u00f3n del balance energ\u00e9tico (9,10), comprometiendo las se\u00f1ales de saciedad y favoreciendo un balance energ\u00e9tico positivo que no depende de la ingesta cal\u00f3rica real (4,13). Adicionalmente, se ha descrito que los DE pueden interferir con otros ejes hormonales como el tiroideo (25) y el hipot\u00e1lamo-hipofisario-adrenal, amplificando su impacto metab\u00f3lico al alterar la regulaci\u00f3n del gasto energ\u00e9tico, el metabolismo y la respuesta al estr\u00e9s (26).<\/p>\n Vale mencionar el caso particular de los fitoestr\u00f3genos, como la geniste\u00edna presente en la soja. Aunque son compuestos de origen natural y no contaminantes sint\u00e9ticos, pueden comportarse como DE en determinadas condiciones, lo que ilustra nuevamente la din\u00e1mica no monot\u00f3nica descrita anteriormente: a concentraciones bajas puede actuar como agonista del ER\u03b2 favoreciendo la adipog\u00e9nesis, lo que no ocurre a concentraciones elevadas de exposici\u00f3n (9,11). Su inclusi\u00f3n en este an\u00e1lisis responde a que precisamente la acci\u00f3n disruptiva no es exclusiva de los compuestos sint\u00e9ticos.<\/p>\n Es de importancia destacar la acci\u00f3n de los obes\u00f3genos en la funci\u00f3n mitocondrial; en la mitocondria ocurren procesos como la producci\u00f3n de ATP, la \u03b2-oxidaci\u00f3n de \u00e1cidos grasos y la fosforilaci\u00f3n oxidativa, por tanto, su correcto funcionamiento es esencial para el balance entre la s\u00edntesis de l\u00edpidos y la oxidaci\u00f3n de sustratos, por lo que existen obes\u00f3genos capaces de interferir directamente con estos procesos, generando un estr\u00e9s oxidativo cr\u00f3nico (10,12,27,49).<\/p>\n Los compuestos perfluoroalquilados (PFAS) utilizados en repelentes y antiadherentes, inhiben enzimas clave para el proceso de \u03b2-oxidaci\u00f3n de \u00e1cidos grasos como el acil-CoA deshidrogenasa, reduciendo la capacidad de los hepatocitos y los adipocitos de oxidar l\u00edpidos; por consiguiente, los \u00e1cidos grasos no oxidados se acumulan en forma de triglic\u00e9ridos. Este proceso favorece el desarrollo de esteatosis hep\u00e1tica y fomenta un perfil lip\u00eddico proaterog\u00e9nico caracterizado por el incremento de part\u00edculas LDL peque\u00f1as y densas, elevando el riesgo cardiovascular sist\u00e9mico (12,28).<\/p>\n Por su parte, los pesticidas organoclorados afectan la cadena respiratoria mitocondrial, incrementando la producci\u00f3n de ROS (especies reactivas de ox\u00edgeno) y disminuyen la s\u00edntesis de ATP, favoreciendo la inflamaci\u00f3n y la adipog\u00e9nesis adem\u00e1s de generar estr\u00e9s oxidativo, da\u00f1ando diversos componentes celulares (10,12).<\/p>\n El modelo OBS\/REDOX propuesto por Heindel et al. integra estos mecanismos en un solo marco conceptual. De partida, se tiene que los obes\u00f3genos llevan el equilibrio redox hacia un estado prooxidante, lo que activa las v\u00edas proinflamatorias NF-\u03baB y JNK que reducen la sensibilidad a la insulina, promoviendo la expresi\u00f3n de genes adipog\u00e9nicos (29). De este modo, la exposici\u00f3n qu\u00edmica transforma una mitocondria funcional en una fuente de se\u00f1ales inflamatorias para que el organismo expanda su tejido adiposo.<\/p>\n La exposici\u00f3n a DE no afecta \u00fanicamente al individuo expuesto; m\u00e1s all\u00e1 de sus efectos en el metabolismo, los obes\u00f3genos pueden inducir cambios en la expresi\u00f3n g\u00e9nica a trav\u00e9s de mecanismos epigen\u00e9ticos. Skinner et al. (30) demuestran que estas alteraciones se transmiten de forma transgeneracional, lo que supone una relaci\u00f3n entre la predisposici\u00f3n a la obesidad, la disfunci\u00f3n metab\u00f3lica y la exposici\u00f3n ambiental de sus ancestros.<\/p>\n Entre los principales mecanismos se encuentran la metilaci\u00f3n del ADN en regiones promotoras de genes que se relacionan directamente con el metabolismo lip\u00eddico, la regulaci\u00f3n mediada por microARNs y la modificaci\u00f3n de histonas (10,11). Por otro lado, la exposici\u00f3n prenatal a compuestos como el DDT y los PFAS representa una preocupaci\u00f3n particular debido a su capacidad para atravesar la barrera placentaria y la leche materna durante etapas tempranas del desarrollo (8,9). En modelos animales, se ha observado un aumento en la adiposidad y una mayor susceptibilidad al s\u00edndrome metab\u00f3lico en los descendientes de individuos expuestos a obes\u00f3genos en comparaci\u00f3n con grupos control, incluso sin exposici\u00f3n directa, como ha sido descrito por Skinner et al. (30).<\/p>\n De manera complementaria, estudios recientes sugieren que los DE pueden alterar la composici\u00f3n y la funci\u00f3n de la microbiota intestinal, modificando la absorci\u00f3n de nutrientes, la producci\u00f3n de metabolitos y la respuesta inflamatoria, lo que favorece el desarrollo de la obesidad y disfunci\u00f3n metab\u00f3lica (31,32,33,34,48).<\/p>\n Los mecanismos descritos previamente dan cuenta de que los disruptores endocrinos no act\u00faan de manera aislada y en su lugar generan una alteraci\u00f3n sist\u00e9mica del metabolismo. La activaci\u00f3n de los receptores adipog\u00e9nicos, el estr\u00e9s oxidativo mitocondrial, la interferencia con la se\u00f1alizaci\u00f3n hormonal y la reprogramaci\u00f3n epigen\u00e9tica se unen en un mismo resultado fisiopatol\u00f3gico: un entorno metab\u00f3lico que favorece la inflamaci\u00f3n cr\u00f3nica, la resistencia a la insulina y la acumulaci\u00f3n de l\u00edpidos (10,11,35,36), independientemente de lo que el individuo coma o cu\u00e1nto se mueva. Sin embargo, m\u00e1s all\u00e1 de la descripci\u00f3n de estas v\u00edas, es necesario cuestionarse sobre las implicaciones de esta informaci\u00f3n en la comprensi\u00f3n actual de la obesidad y explorar vac\u00edos existentes en la evidencia disponible.<\/p>\n Uno de los aportes principales en la literatura revisada es que la hip\u00f3tesis de los obes\u00f3genos no viene a reemplazar el modelo cal\u00f3rico sino a se\u00f1alar que este es insuficiente. En concordancia con Baillie-Hamilton (27), es dif\u00edcil ignorar que el aumento exponencial en la producci\u00f3n de qu\u00edmicos sint\u00e9ticos desde mediados del siglo XX coincide temporalmente con el inicio de la epidemia de obesidad, una coincidencia que no puede explicarse \u00fanicamente por el sedentarismo o la dieta. La evidencia actual sugiere que los obes\u00f3genos act\u00faan sobre el sistema de regulaci\u00f3n del peso corporal dificultando la respuesta del organismo frente a un balance energ\u00e9tico normal. Heindel et al. plantean que la exposici\u00f3n a estos compuestos modifica los puntos de ajuste metab\u00f3lico, resultando en una acumulaci\u00f3n de tejido adiposo sin que necesariamente el individuo se exponga a una sobreingesta o una reducci\u00f3n del gasto energ\u00e9tico (10,27), lo que ayuda a entender por qu\u00e9 hay pacientes que no responden a las intervenciones convencionales de la manera esperada.<\/p>\n Dicho esto, la evidencia disponible no est\u00e1 exenta de limitaciones que merecen ser nombradas. La mayor parte de los mecanismos descritos proviene de modelos celulares y animales que, si bien permiten establecer relaciones causa-efecto en condiciones controladas, no reproducen la complejidad de la exposici\u00f3n humana (11,22). Trasande et al. (37), por ejemplo, reportan una asociaci\u00f3n entre concentraciones urinarias de BPA en ni\u00f1os y adolescentes y la prevalencia de obesidad, pero al ser un estudio transversal no es posible determinar si la exposici\u00f3n precedi\u00f3 a la enfermedad o si el tejido adiposo acumulado actu\u00f3 como reservorio elevando los niveles del compuesto en orina. Gran parte de la evidencia en humanos enfrenta esta misma limitaci\u00f3n. Otros estudios que han medido cargas de DE en el organismo mediante biomarcadores en poblaciones espec\u00edficas, por ejemplo, Lim et al. (38) asocian retardantes de llama bromados con s\u00edndrome metab\u00f3lico, y por su parte, Kabir et al. (39) documentan alteraciones endocrinas posteriores a exposici\u00f3n de DE combinados. Sin embargo, estudios epidemiol\u00f3gicos originales de este tipo en humanos son escasos a\u00fan en la literatura, lo que refleja la brecha que existe entre la evidencia experimental y la demostraci\u00f3n causal en personas. De ah\u00ed que resulte necesaria la existencia de estudios longitudinales con seguimiento desde el periodo prenatal que integren la medici\u00f3n sistem\u00e1tica de la exposici\u00f3n qu\u00edmica y el seguimiento del desarrollo metab\u00f3lico. Es de importancia que las afirmaciones sobre el rol de los DE en la epidemia de obesidad se formulen con precisi\u00f3n, distinguiendo entre la asociaci\u00f3n estad\u00edstica y la causalidad demostrada, lo que no implica minimizar la relevancia del problema, sino comunicarlo con la rigurosidad que la toma de decisiones tanto cl\u00ednicas como regulatorias requieren (40,20).<\/p>\n Esta insuficiencia en la evidencia se vuelve m\u00e1s preocupante cuando se analiza el marco regulatorio vigente, que no est\u00e1 dise\u00f1ado para capturar el riesgo real de estos compuestos. Los marcos regulatorios vigentes eval\u00faan los compuestos qu\u00edmicos individualmente ignorando el efecto c\u00f3ctel y asumen una relaci\u00f3n monot\u00f3nica entre la dosis y la respuesta, lo cual contradice directamente el comportamiento descrito para los DE a lo largo de esta revisi\u00f3n (13,41). Petrakis et al. (20) se\u00f1alan que la exposici\u00f3n de la poblaci\u00f3n no ocurre a una sola sustancia, por el contrario, la mezcla de compuestos en el d\u00eda a d\u00eda es evidente, incluyendo alimentos, envases, art\u00edculos de cuidado personal, art\u00edculos en el entorno laboral, concluyendo en una gran acumulaci\u00f3n a lo largo de toda la vida. Kabir et al. (39) documentan que incluso concentraciones individuales, consideradas seguras por est\u00e1ndares actuales, son capaces de generar alteraciones endocrinas cuando se presentan en combinaci\u00f3n. En este escenario, los l\u00edmites de exposici\u00f3n establecidos pueden no ser suficientes y representar \u00fanicamente una seguridad ilusoria que no se ve respaldada por la cifra global de enfermedad metab\u00f3lica (19), y eso es algo que la regulaci\u00f3n vigente a\u00fan no ha resuelto.<\/p>\n No toda la poblaci\u00f3n enfrenta este riesgo de la misma forma. El periodo prenatal y los primeros a\u00f1os de vida representan las ventanas de mayor vulnerabilidad, precisamente porque el sistema metab\u00f3lico y hormonal est\u00e1 en plena formaci\u00f3n y es especialmente sensible a se\u00f1ales qu\u00edmicas externas que pueden modificar su programaci\u00f3n de manera permanente (8). Karakili\u00e7 et al. (31) y Kapama et al. (42) exponen que el contacto prenatal o perinatal a ftalatos y BPA se asocia con mayor adiposidad y marcadores de disfunci\u00f3n metab\u00f3lica temprana, independientes de los h\u00e1bitos diet\u00e9ticos posteriores. Vale detenerse en lo que esto significa: si parte de la predisposici\u00f3n a la obesidad ya est\u00e1 condicionada antes del nacimiento, culpar al individuo por su enfermedad es, cuando menos, una visi\u00f3n incompleta; es necesaria entonces una reconfiguraci\u00f3n de los modelos de responsabilidad individual en los discursos de salud p\u00fablica con el fin de abordar la enfermedad en toda su complejidad (43).<\/p>\n Frente a este panorama, la pregunta que queda pendiente es qu\u00e9 tan presente est\u00e1 todo esto en la consulta diaria. Un paciente con obesidad que no responde a las intervenciones convencionales, con resistencia a la insulina y antecedentes de exposici\u00f3n intensa a compuestos qu\u00edmicos o historial familiar de disfunci\u00f3n metab\u00f3lica sin explicaci\u00f3n gen\u00e9tica clara, deber\u00eda motivar al profesional de salud a considerar la posible contribuci\u00f3n ambiental al cuadro (44). Vanni et al. (45) y Co\u015fkun et al. (46) proponen que la evaluaci\u00f3n de la exposici\u00f3n a disruptores endocrinos deber\u00eda ser considerada en el abordaje diagn\u00f3stico de la insulinorresistencia cuando los factores de riesgo habituales no explican lo que se observa. El problema es que llevar esto a la pr\u00e1ctica hoy es casi imposible: no existen biomarcadores validados cl\u00ednicamente, no hay gu\u00edas que orienten al profesional y la formaci\u00f3n toxicol\u00f3gica ambiental brilla por su ausencia en la educaci\u00f3n m\u00e9dica (47). Sin avances en esa direcci\u00f3n, el conocimiento sobre los obes\u00f3genos seguir\u00e1 siendo patrimonio exclusivo de los espacios acad\u00e9micos, ausente justo donde m\u00e1s falta hace.<\/p>\n Los hallazgos reunidos en esta revisi\u00f3n dejan una preocupaci\u00f3n dif\u00edcil de ignorar: existe un factor que contribuye al desarrollo de la obesidad y la disfunci\u00f3n metab\u00f3lica de manera independiente a las decisiones individuales sobre alimentaci\u00f3n o actividad f\u00edsica, y sin embargo, apenas figura en los espacios cl\u00ednicos y de salud p\u00fablica donde m\u00e1s har\u00eda falta. La obesidad no es una enfermedad aislada; es la puerta de entrada a condiciones de alto impacto como el s\u00edndrome metab\u00f3lico, la diabetes tipo 2 y la enfermedad cardiovascular, por lo que cualquier factor que medie su desarrollo merece atenci\u00f3n proporcional a su relevancia.<\/p>\n La acci\u00f3n de los disruptores endocrinos obes\u00f3genos converge en cuatro mecanismos fundamentales: la activaci\u00f3n de receptores nucleares adipog\u00e9nicos, la interferencia con la se\u00f1alizaci\u00f3n estrog\u00e9nica, el da\u00f1o oxidativo mitocondrial y la reprogramaci\u00f3n epigen\u00e9tica transgeneracional, configurando un entorno metab\u00f3lico orientado a la acumulaci\u00f3n de tejido adiposo que no depende del balance cal\u00f3rico del individuo. Que estos mecanismos est\u00e9n bien descritos a nivel celular y molecular, pero que a\u00fan no se traduzcan en herramientas cl\u00ednicas concretas, refleja una brecha que tiene consecuencias reales en pacientes que no responden a las intervenciones convencionales.<\/p>\n La escasez de estudios longitudinales en humanos es la limitaci\u00f3n m\u00e1s importante y la que m\u00e1s frena la toma de decisiones tanto regulatorias como cl\u00ednicas. Sin embargo, esperar certeza absoluta para actuar tampoco parece razonable cuando la evidencia disponible ya es suficientemente consistente para justificar la incorporaci\u00f3n de la exposici\u00f3n ambiental en el abordaje diagn\u00f3stico del paciente con obesidad de dif\u00edcil control. Se necesitan biomarcadores validados, gu\u00edas cl\u00ednicas que orienten al profesional de salud y una formaci\u00f3n m\u00e9dica que incluya la dimensi\u00f3n ambiental como determinante de la salud metab\u00f3lica.<\/p>\n Pero quiz\u00e1s lo m\u00e1s urgente es simplemente que se hable de esto. Un factor de riesgo presente en el ambiente cotidiano de cualquier persona en el mundo, independientemente de sus h\u00e1bitos o su geograf\u00eda, deber\u00eda ocupar un lugar en los discursos de salud p\u00fablica, en la consulta m\u00e9dica y en las pol\u00edticas de regulaci\u00f3n qu\u00edmica. La evidencia existe, los mecanismos est\u00e1n descritos, y la epidemia metab\u00f3lica global no da se\u00f1ales de ceder. Ignorar la contribuci\u00f3n de los obes\u00f3genos a ese panorama no es una postura neutral, es una decisi\u00f3n con costos en salud que recaen sobre las personas.<\/p>\n Ver anexos<\/a><\/p>\n Ginna Paola Guti\u00e9rrez C\u00e1rdenas. Programa de Bacteriolog\u00eda y Laboratorio Cl\u00ednico, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, Bogot\u00e1, Colombia. ORCID: 0009-0008-3304-3572<\/p>\n Jennifer Carolina Guti\u00e9rrez Su\u00e1rez. Programa de Bacteriolog\u00eda y Laboratorio Cl\u00ednico, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, Bogot\u00e1, Colombia. ORCID: 0000-0002-6597-6368<\/p>\n Autor de correspondencia:<\/strong><\/p>\n Ginna Paola Guti\u00e9rrez C\u00e1rdenas. @<\/a><\/p>\nResumen<\/h2>\n
Palabras clave<\/h2>\n
Abstract<\/h2>\n
Keywords<\/h2>\n
Introducci\u00f3n<\/h2>\n
Metodolog\u00eda<\/h2>\n
Resultados<\/h2>\n
1. Evidencia y clasificaci\u00f3n de los disruptores endocrinos obes\u00f3genos<\/h3>\n
1.1 Fundamentos y origen de la disrupci\u00f3n endocrina<\/h3>\n
1.2 Clasificaci\u00f3n y evidencia de los principales DE<\/h3>\n
1.3 V\u00edas de exposici\u00f3n y ubicuidad ambiental<\/h3>\n
1.4 Din\u00e1mica de la respuesta endocrina: ruptura de la toxicolog\u00eda cl\u00e1sica<\/h3>\n
2. Mecanismos fisiol\u00f3gicos y celulares de la acci\u00f3n obes\u00f3gena<\/h3>\n
2.1 Activaci\u00f3n de receptores nucleares<\/h3>\n
2.2 Interferencia con la se\u00f1alizaci\u00f3n estrog\u00e9nica<\/h3>\n
2.3 Estr\u00e9s mitocondrial y modelo OBS\/REDOX<\/h3>\n
2.4 Epigen\u00e9tica y efectos transgeneracionales<\/h3>\n
Discusi\u00f3n<\/h2>\n
Conclusiones<\/h2>\n
Anexos<\/h2>\n
Referencias<\/h2>\n
\n
Sobre los autores<\/h2>\n
Sobre el art\u00edculo<\/h2>\n