Resumen. <\/b><\/p>\n
Introducci\u00f3n.<\/b> La terapia actual para el asma bronquial a base de corticosteroides y beta-2-agonistas de larga acci\u00f3n ha mostrado ser muy eficaz, segura y relativamente barata, pero desafortunadamente muchos pacientes permanecen mal controlados. La mayor\u00eda de los adelantos actuales se han dedicado a la mejor\u00eda de estas drogas.<\/p>\n
Desarrollo. <\/b>Las mayores necesidades est\u00e1n relacionadas con el tratamiento del asma severa (muy similar a la enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica), as\u00ed como terapias curativas para el asma ligera o moderada, que impida el retorno de s\u00edntomas cuando se suspenda el tratamiento. Varios tratamientos est\u00e1n en desarrollo, pero muchos son espec\u00edficos, dirigidos a un solo mediador o receptor, y es improbable que tengan impacto cl\u00ednico, aunque ellos pueden ser eficaces en algunos fenotipos muy espec\u00edficos del paciente asm\u00e1tico (endotipos). Las drogas con efectos m\u00e1s reconocidos son los inhibidores del quinasa, que pueden ser m\u00e1s eficaces pero pueden tener un mayor riesgo de efectos.<\/p>\n
<\/p>\n
Nuevas v\u00edas terap\u00e9uticas en el asma bronquial <\/b><\/p>\n
Dr. Alfredo Arredondo Bruce MSc. *<\/p>\n
Dr. Abbell Am\u00eds Heredia Cardoso. MSc. **<\/p>\n
Lic Zaida Olivera Bou. MSc. ***<\/p>\n
* Especialista de 2\u00ba grado en Macacina Interna. Profesor Auxiliar. Hospital Provincial Docente Cl\u00ednico Quir\u00fargico Amalia Simoni. Camag\u00fcey<\/p>\n
** Especialista de 1er grado en Medicina General Integral. Instructor. Hospital Provincial Cl\u00ednico Quir\u00fargico. Amalia Simoni. Camag\u00fcey.<\/p>\n
*** Licenciada en Enfermer\u00eda. Instructor. Hospital Provincial Cl\u00ednico Quir\u00fargico. Amalia Simoni. Camag\u00fcey.<\/p>\n
Conclusiones<\/b>. Otros objetivos de los noveles tratamientos son los procesos al\u00e9rgicos\/inmunes y el manejo de otras enfermedades al\u00e9rgicas concomitantes. La mejor utilizaci\u00f3n de procesos inmunol\u00f3gicos tiene el potencial de modificar la evoluci\u00f3n de la enfermedad, aunque las perspectivas de cura son actualmente remotas.<\/p>\n
Palabras clave<\/b>. BETA-2-agonistas, mal controlados, asma severa y procesos inmunol\u00f3gicos.<\/p>\n
Abstract<\/b><\/p>\n
Introduction. <\/b>Current therapy for asthma with inhaled corticosteroids and long-acting inhaled beta-2<\/sub>-agonists is highly effective, safe, and relatively inexpensive, but many patients remain poorly controlled. Most advances have been through improving these drug classes and a major developmental hurdle is to improve existing drug classes.<\/p>\n Development.<\/b> Major unmet needs include better treatment of severe asthma (which has some similarity to chronic obstructive pulmonary disease), as well as curative therapies for mild to moderate asthma that do not result in the return of symptoms when the treatment is stopped. Several new treatments are in development, but many are specific, targeting a single mediator or receptor, and are unlikely to have a major clinical impact, although they may be effective in specific asthma phenotypes (endotypes). Drugs with more widespread effects, such as kinase inhibitors, may be more effective but have a greater risk of side effects so inhaled delivery may be needed.<\/p>\n Conclusion.<\/b> Several new treatments target the underlying allergic\/immune process and would treat concomitant allergic diseases. Improved immunotherapy approaches have the potential for disease modification, although prospects for a cure are currently remote.<\/p>\n Key word.<\/b> Inhaled beta-2<\/sub>-agonists, poorly controlled, severe asthma and allergic\/immune process.<\/p>\n Introducci\u00f3n<\/b><\/p>\n El asma afecta m\u00e1s de 300 millones de personas en el mundo, y su predominio est\u00e1 subiendo, particularmente en los pa\u00edses en v\u00edas de desarrollo. En el pasado el asma era vista como una enfermedad producida por bronco constricci\u00f3n secundaria a la secreci\u00f3n de mediadores por los mastocitos y se trataba fundamentalmente con bronco dilatadores. M\u00e1s recientemente se ve como una enfermedad inflamatoria de las v\u00edas a\u00e9reas, con un enfoque terap\u00e9utico anti inflamatorio. Los corticosteroides inhalados (ICSs) han revolucionado el manejo del asma, mejorando los s\u00edntomas, reduciendo los ingresos hospitalarios y finalmente su mortalidad. El tratamiento actual es muy eficaz en la mayor\u00eda de los pacientes con un uso adecuado y regular de los corticosteroides inhalados con o sin beta-2-agonistas de larga acci\u00f3n (LABAs) o los inhaladores en combinaci\u00f3n con ellos. Todav\u00eda, a pesar de la disponibilidad de terapias eficaces, m\u00e1s de la mitad de pacientes con asma est\u00e1n mal controlados, principalmente debido a la pobre adhesi\u00f3n al tratamiento. (1,2)<\/p>\n M\u00e1s sorprendente aun es que m\u00e1s del 80% de los pacientes con asma de dif\u00edcil control tienen una pobre adhesi\u00f3n a la terapia, e incluso en los pacientes con asma corticosteroide \u2013dependiente, s\u00f3lo la mitad toma adecuadamente los medicamentos. (3) En este art\u00edculo se discute algunos de los nuevos avances en el tratamiento del asma bronquial.<\/p>\n Desarrollo. <\/b><\/p>\n La necesidad de nuevas terapias <\/b><\/p>\n El mayor problema que enfrenta el desarrollo de nuevas drogas para el asma es que las terapias existentes, particularmente los inhaladores combinados, son muy eficaces, relativamente baratos, y seguros. Sin embargo existen razones cient\u00edficas para desarrollar nuevas terapias. Pues aun, un significativo grupo de enfermos mantienen un pobre control de su enfermedad. (4) Esto propone un enorme desaf\u00edo para desarrollar nuevas drogas que mejoren la terapia existente, (5) pues los modelos animales son malos predictores para comprobar la eficacia de estas drogas; y la mayor\u00eda de las drogas que son eficaces en modelos animales ha fallado en los ensayos cl\u00ednicos, y las drogas que podr\u00edan ser eficaces no pueden ser identificadas por estas modalidades. Entonces se necesitan modelos animales m\u00e1s \u00fatiles que sigan m\u00e1s estrechamente los rasgos cl\u00ednicos de asma en el hombre. (6)<\/p>\n Todav\u00eda existen dudas acerca del uso de los corticosteroides inhalados, por el temor a los efectos secundarios a largo plazo, adem\u00e1s del uso por inhalaci\u00f3n siendo la v\u00eda predilecta la oral. Aunque los corticosteroides inhalados son muy efectivos, la adhesi\u00f3n de los pacientes a este medicamento es muy pobre, incluso en pacientes que tienen s\u00edntomas persistentes. (3) ya que aun cuando se usan regularmente los corticosteroides inhalados no parecen modificar significativamente el curso de la enfermedad y no son curativos, debido a que los s\u00edntomas y la inflamaci\u00f3n de las v\u00edas a\u00e9reas recaen r\u00e1pidamente cuando el tratamiento se discontinua. La preocupaci\u00f3n tambi\u00e9n se ha expresado sobre la seguridad a largo plazo de los beta-2-agonistas de larga acci\u00f3n (LABAs), (7) aunque su administraci\u00f3n en uni\u00f3n a los corticosteroides inhalados no parece ser un problema. (8)<\/p>\n Aproximadamente de 5 a 10% de pacientes no se controlan a pesar de tomar regularmente la terapia inhalada. Estos pacientes con asma severa, debido a la necesidad de cuidados especializados de salud,<\/p>\n <\/p>\n requieren la hospitalizaci\u00f3n, uso de muchos medicamentos, y p\u00e9rdida de horas de trabajo. (9) Esto ha llevado a la b\u00fasqueda de nuevas v\u00edas terap\u00e9uticas que mejoren la evoluci\u00f3n de estos enfermos. Se reconoce ahora que los medicamentos actuales tienen efectos en diferentes pasos del proceso inflamatorio, para producir cambios en la frecuencia de las exacerbaciones, y otros pueden mejorar fundamentalmente la funci\u00f3n pulmonar. (10) Esto significa que son necesarias variadas formas terap\u00e9uticas y farmacocin\u00e9ticas para satisfacer las necesidades de cada paciente por separado en el desarrollo de nuevos medicamentos.<\/p>\n Los nuevos tipos de drogas que se necesitan para el asma incluyen nuevas clases que sean eficaces en el asma severa, pobremente controlada; un tratamiento oral que sea tan eficaz como corticosteroides inhalados pero sin efectos secundarios y drogas que modifiquen el curso o incluso curen la enfermedad. Los acercamientos que normalmente se han tomado son mejorar los tratamientos existentes, como corticosteroides inhalados y beta-2-agonistas de larga acci\u00f3n (LABAs), o encontrar las drogas contra los nuevos objetivos identificados como los bloqueadores de las citoquinas. Una terapia oral puede tener la ventaja que no s\u00f3lo tratar\u00eda el asma pero tambi\u00e9n la rinitis, y la dermatitis at\u00f3pica, que normalmente est\u00e1n asociados al asma bronquial, aunque las terapias orales tienen un mayor riesgo de efectos colaterales.<\/p>\n Otro problema de importancia es el reconocimiento de diferentes fenotipos o endotipos de asma. (11,12) Al aparecer tratamientos m\u00e1s espec\u00edficos, como el bloqueo de citoquinas o de quinasas, pueden ser eficaces en s\u00f3lo una peque\u00f1a proporci\u00f3n de pacientes, pero \u00e9stos necesitan ser identificados, y estratificados para reducir la variedad mercantil y el uso adecuado de estas drogas. Por ejemplo, la anti-inmunoglobulina E (anti-IgE) el omalizumab s\u00f3lo es eficaz en una proporci\u00f3n de pacientes asm\u00e1ticos al\u00e9rgicos con IgE elevado, pero ha sido dif\u00edcil de predecir basado solo en criterios cl\u00ednicos que tipo de pacientes se beneficiar\u00e1n. Al ser muy probable que las nuevas terapias sean mucho m\u00e1s caras (sobre todo los anticuerpos) se pondr\u00e1 un gran inter\u00e9s en reconocer a los pacientes que respondan a estos medicamentos y seleccionarlos para los ensayos cl\u00ednicos.<\/p>\n Novedosos bronco- dilatadores<\/strong><\/p>\n Los bronco- dilatadores son importantes medicamentos para prevenir y mejorar la sintomatolog\u00eda secundaria a la estrechez de las v\u00edas respiratorias, el mayor adelanto ha sido la introducci\u00f3n de los beta-2-agonistas de larga acci\u00f3n (LABAs) el salmeterol y formoterol que duran m\u00e1s de 12 horas. Estas drogas tienen acciones complementarias al corticosteroide, y los inhaladores de combinaci\u00f3n fijos con un corticosteroide son la terapia disponible m\u00e1s eficaz para el asma. Actualmente han aparecido nuevos beta-agonistas (\u00abLABAs extremistas\u00bb), incluso el indacaterol, carmoterol, vilanterol, y olodaterol que tienen una duraci\u00f3n de acci\u00f3n mayor de 24 horas y es posible su dosificaci\u00f3n diaria. (13)<\/p>\n Los antagonistas muscar\u00ednicos diarios, el bromuro del tiotropium, es menos eficaz como broncodilatador en el asma que los beta- 2-agonistas y se usa predominantemente en la enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (COPD) pero parece ser una terapia \u00fatil a agregar en algunos pacientes con asma severa. (14,15) Nuevos antimuscar\u00ednicos de larga acci\u00f3n (LAMAs) tambi\u00e9n est\u00e1n en desarrollo. Las nuevas clases de bronco- dilatadores son dif\u00edciles de desarrollar, y las nuevas drogas, como los an\u00e1logos del p\u00e9ptido vaso activo intestinal y los que abren los canales de potasio, han tenido grandes efectos colaterales debido a su acci\u00f3n vaso dilatadora que es m\u00e1s potente que los efectos bronco dilatadores. Recientemente los agonistas del receptores del sabor amargo (TAS2R), incluso la quinina, cloroquina, y sacarosa, se ha identificado como una nueva clase de bronco- dilatadores. (16)<\/p>\n El desarrollo de los triples inhaladores que contengan beta-2-agonistas de larga acci\u00f3n (LABAs), LAMA y corticosteroides inhalados podr\u00edan ser convenientes para los pacientes seleccionados con asma severa que obtenga beneficio de las tres drogas, pero la falta de flexibilidad en la dosificaci\u00f3n puede ser una desventaja, y los componentes de droga podr\u00edan actuar rec\u00edprocamente y da\u00f1ar la deposici\u00f3n de droga. (17)<\/p>\n Nuevos corticosteroides<\/b><\/p>\n Los corticosteroides inhalados conforman la terapia anti inflamatoria m\u00e1s eficaz para el asma en casi todos los pacientes. Sin embargo, todos los corticosteroides inhalados disponibles son absorbidos por los pulmones con la posibilidad de desarrollar efectos adversos sist\u00e9micos. Esto ha llevado a nuevas v\u00edas para producir ICSs m\u00e1s seguros, con mejor biodisponibilidad oral, y menos absorci\u00f3n por los pulmones, o inactivaci\u00f3n en la circulaci\u00f3n. (18) La disociaci\u00f3n de los esteroides trata de separar los mecanismos de efectos secundarios de los anti inflamatorios. Esto es te\u00f3ricamente posible, ya que los efectos colaterales son mediados v\u00eda de la trans activaci\u00f3n y la uni\u00f3n de los glucocorticoides a los receptores del DNA, considerando que los efectos anti inflamatorios est\u00e1n mediados v\u00eda trans represi\u00f3n de los factores de la transcripci\u00f3n a trav\u00e9s de efectos no gen\u00f3micos. (19)<\/p>\n Los esteroides disociados tienen un mayor efecto en la trans activaci\u00f3n que en la trans represi\u00f3n por lo que presentan un mejor espectro terap\u00e9utico inclusive para la administraci\u00f3n oral. (20) Los activadores de los receptores selectivos no esferoidales para los glucocorticoides (SEGRA), como AL-438 y maprocorat, est\u00e1n actualmente en ensayo cl\u00ednico. Sin embargo, algunos de los efectos anti inflamatorios de los corticosteroides pueden ser debido a la trans activaci\u00f3n de genes anti inflamatorios para lo que los activadores de los receptores selectivos no esferoidales para los glucocorticoides (SEGRA) no son tan eficaces como las drogas existentes actualmente. Los corticosteroides desactivan los genes inflamatorios reclutando la histona del deacetylase-2 de las enzimas nucleares (HDAC2) del gen de la actividad inflamatoria al momento del inicio, as\u00ed los activadores de esta enzima puede tener efectos anti inflamatorio o pueden reforzar los efectos anti inflamatorios de los corticosteroides. (19,21)<\/p>\n Objetivos del proceso inflamatorio en el asma<\/strong><\/p>\n La inflamaci\u00f3n de la v\u00eda a\u00e9rea se caracteriza por la activaci\u00f3n de los mastocitos, infiltraci\u00f3n de eosin\u00f3filos, y aument\u00f3 de c\u00e9lulas T-auxiliadoras tipo 2 (Th2) que orquestan la inflamaci\u00f3n- al\u00e9rgica a trav\u00e9s de a producci\u00f3n de m\u00faltiples citoquinas. (22-24) La inflamaci\u00f3n cr\u00f3nica puede llevar a cambios estructurales en las v\u00edas a\u00e9reas, incluyendo la hipertrofia e hiperplasia de las musculatura bronquial, fibrosis, neo vascularizaci\u00f3n, e hiperplasia de las gl\u00e1ndulas mucosas, particularmente en los pacientes con un mal control de la enfermedad. Estos cambios estructurales pueden ser producidos por un componente irreversible en la disminuci\u00f3n de la v\u00eda a\u00e9rea de larga duraci\u00f3n, que constri\u00f1e el bronquio, particularmente en pacientes con enfermedad severa. Algunos pacientes, sobre todo aqu\u00e9llos con asma severa, pueden presentar infiltraci\u00f3n de neutr\u00f3filos de la v\u00eda a\u00e9rea, y c\u00e9lulas T, lo que recuerda al enfermedad pulmonar obstructiva cr\u00f3nica (EPOC), con aumento del n\u00famero de c\u00e9lulas Th1 y Th17. (22) Los mejores conocimientos sobre la inflamaci\u00f3n \u2013al\u00e9rgica han identificado nuevos objetivos para<\/p>\n <\/p>\n la terapia del asma, particularmente en la enfermedad severa. (24)<\/p>\n Nuevos tratamientos antiinflamatorios <\/b><\/p>\n Aunque los corticosteroides inhalados son eficaces en la mayor\u00eda de los pacientes asm\u00e1ticos, deben darse en altas dosis en el 5 al 10% de los asm\u00e1ticos severos, y todav\u00eda existen preocupaciones acerca de los efectos sist\u00e9micos adversos de esos medicamentos. Aproximadamente el 1% de pacientes requieren corticosteroides oral como mantenimiento, con el consabido alto riesgo de efectos adversos. Esto ha incitado una b\u00fasqueda para las terapias anti inflamatorias alternativas, particularmente tratamientos que pueden ser eficaces por v\u00eda oral, y que a su vez tambi\u00e9n puedan ser usados en el tratamiento de las enfermedades al\u00e9rgicas asociadas como la rinitis y la dermatitis at\u00f3pica. En el asma severa muchos pacientes parecen haber reducido la sensibilidad a los corticosteroides. (26) Los corticosteroides, adem\u00e1s no son eficaces contra la inflamaci\u00f3n neutr\u00f3fila, por lo que en los tratamientos anti inflamatorios contra la infiltraci\u00f3n por neutr\u00f3filos no parecen ser \u00fatiles, particularmente en pacientes con asma severa. (27) Varias nuevas clases de inhibidores de las quinasas y de la transcripci\u00f3n de factores, est\u00e1n actualmente en desarrollo.<\/p>\n La inhibici\u00f3n de las v\u00edas de transducci\u00f3n que amplifican la expresi\u00f3n del gen inflamatorio en las v\u00edas a\u00e9reas asm\u00e1ticas, han sido desarrolladas por los inhibidores selectivos para la fosfodiesterasa-4 (PDE4) que degrada el monofosfato c\u00edclico de adenosina (AMPc); el inhibidor del factor nuclear del kappa B (NF –K<\/sub> B); y el activador del mit\u00f3geno de la prote\u00edna de la quinasa p38 (MAPK) que activa la quinasa del MAP (activador del mit\u00f3geno de la prote\u00edna) o de la prote\u00edna quinasa 2 (MAPKAPK2); tambi\u00e9n se han desarrollado inhibidores selectivos para todos \u00e9stos objetivos enzim\u00e1ticos, la quinasa del Jun (JNK) que activa el activador prote\u00edna-1 (AP-1); y la fosfoinositide -3-quinase (PI3K) que activa el Akt.<\/p>\n Los pacientes con asma severa son muy poco sensibles a los efectos anti inflamatorios de los corticosteroides, y otros son completamente resistentes, lo que indica la necesidad de terapias anti inflamatorias no esteroideas. (26) Los mecanismos moleculares de resistencia al corticosteroide en el asma aun no est\u00e1n bien dilucidados, y est\u00e1 claro que pueden existir varios mecanismos diferentes para los puedan necesitarse diferentes terapias. Para algunas v\u00edas moleculares de resistencia al corticosteroide se necesitan nuevos tratamientos que pueden invertir esta resistencia.<\/p>\n Tratamientos antial\u00e9rgicos<\/strong><\/p>\n La mayor\u00eda de pacientes asm\u00e1ticos son al\u00e9rgicos, y los tratamientos dirigidos al proceso inflamatorio al\u00e9rgico son l\u00f3gicos, particularmente porque estos tambi\u00e9n act\u00faan sobre las condiciones al\u00e9rgicas asociadas. (24) De hecho, incluso en los pacientes no at\u00f3picos (intr\u00ednseco) se encuentran los mismos mecanismos inflamatorios.<\/p>\n Terapia Anti-Inmunoglobulina E <\/b><\/p>\n El anticuerpo monoclonal que bloquea la IgE (el omalizumab) se usa en la actualidad en pacientes seleccionados con asma severa. Es excesivamente caro, por lo que deben seleccionarse cuidadosamente los pacientes en los que se use. Los anticuerpos m\u00e1s potentes de la IgE (anti-IgE) que puedan tener un mayor espectro terap\u00e9utico, est\u00e1n actualmente en desarrollo. Los al\u00e9rgenos se unen con una muy baja afinidad al receptor de IgE (Fc\u03b5RII, CD23) as\u00ed como una alta afinidad con el receptor Fc\u03b5RI de varias c\u00e9lulas inmunes, incluyendo linfocitos T y B. (28) Un anticuerpo del anti-CD23 (el lumiliximab) es bien tolerado y reduce las concentraciones de IgE en los pacientes con asma ligera, pero su eficacia cl\u00ednica aun no se ha comprobado en ensayos cl\u00ednicos apropiados.<\/p>\n Conclusiones<\/strong><\/p>\n Ninguno de los tratamientos actualmente disponibles para el asma tiene efectos a largo plazo en la inflamaci\u00f3n o en el remodelado de la v\u00eda a\u00e9rea y por consiguiente no modifica o cura esta entidad. Los corticosteroides inhalados son muy eficaces, pero solo suprimen s\u00edntomas que normalmente retornan al suspender el tratamiento. Las perspectivas para una cura aun parecen remotas, las causas moleculares y gen\u00e9ticas aun no est\u00e1n totalmente aclaradas, pero existe la posibilidad potencial de la vacunaci\u00f3n con un buen potencial para invertir la regulaci\u00f3n inmune anormal. Sin embargo, las consecuencias a largo plazo de estos tratamientos necesitan ser evaluados cuidadosamente, particularmente cuando serian aplicados en ni\u00f1os.<\/p>\n Ha sido probado lo dif\u00edcil de encontrar nuevas terapias para el control del asma bronquial, a pesar del intenso esfuerzo e inversi\u00f3n. El asma ha demostrado ser es una enfermedad muy compleja, para lo que es improbable que el control de un solo receptor o mediador sea muy eficaz. Los beta-2-agonistas de larga acci\u00f3n (LABAs) y antimuscar\u00ednicos de larga acci\u00f3n (LAMAs) han sido usados con resultados favorables en un alto n\u00famero de pacientes, quiz\u00e1s el desarrollo de los triples inhaladores que contengan beta-2-agonistas de larga acci\u00f3n (LABAs), LAMA y corticosteroides inhalados podr\u00edan ser formulaciones convenientes para los pacientes portadores de asma severa que obtenga beneficio de las tres drogas por separado. Es posible que un objetivo importante en el proceso inflamatorio podr\u00eda ser la terapia anti-TNF como la usada en artritis reumatoide, pero estos blancos normalmente s\u00f3lo son identificables en modelos de laboratorio. Los objetivos m\u00e1s selectivos en los pacientes con sub fenotipos particulares (endotipos) de asma puede ser posible en el futuro con el desarrollo de biomarcadores y un perfil gen\u00e9tico. En general los tratamientos futuros necesitan desarrollar una v\u00eda oral eficaz para estos pacientes con enfermedad ligera y moderada, pero esto ha demostrado ser un desaf\u00edo mayor porque es probable que cualquier terapia eficaz tenga efectos colaterales y ser\u00eda por consiguiente menos \u00fatil que la corriente terapia por inhalaci\u00f3n.<\/p>\n 1. Partridge MR, van der Molen T, Myrseth SE, Busse WW. Attitudes and actions of asthma patients on regular maintenance therapy: the INSPIRE study. BMC Pulm Med 2006;6:1310.1186\/1471-2466-6-13<\/p>\n 2. Chapman KR, Boulet LP, Rea RM, Franssen E. Suboptimal asthma control: prevalence, detection and consequences in general practice. Eur Respir J 2008;31(2):320\u20135<\/p>\n 3. Gamble J, Stevenson M, McClean E, Heaney LG. The prevalence of nonadherence in difficult asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009;180(9):817\u201322<\/p>\n 4. Barnes PJ. Scientific rationale for combination inhalers with a long-acting b2-agonists and corticosteroids. Eur Respir J 2002;19:182\u201391<\/p>\n 5. Barnes PJ. New therapies for asthma: is there any progress? Trends Pharmacol Sci 2010;31(7):335\u201343<\/p>\n 6. Stevenson CS, Birrell MA. Moving towards a new generation of animal models for asthma and COPD with improved clinical relevance. Pharmacol Ther 2011;130(2):93\u2013105<\/p>\n 7. Chowdhury BA, Dal Pan G. The FDA and safe use of long-acting beta-agonists in the treatment of asthma. N Engl J Med 2010;362(13):1169\u201371<\/p>\n 8. Weatherall M, Wijesinghe M, Perrin K, Harwood M, Beasley R. Meta-analysis of the risk of mortality with salmeterol and the effect of concomitant inhaled corticosteroid therapy. Thorax 2010;65(1):39\u201343<\/p>\n 9. Wenzel SE, Busse WW; National Heart, Lung, and Blood Institute’s Severe Asthma Research Program. Severe asthma: lessons from the Severe Asthma Research Program. J Allergy Clin Immunol 2007;119(1):14\u201321<\/p>\n <\/p>\n 10. Reddel HK, Taylor DR, Bateman ED.; American Thoracic Society\/European Respiratory Society Task Force on Asthma Control and Exacerbations. An official American Thoracic Society\/European Respiratory Society statement: asthma control and exacerbations: standardizing endpoints for clinical asthma trials and clinical practice. AmJ Respir Crit CareMed 2009;180(1):59\u201399<\/p>\n 11. Wenzel SE. Asthma: defining of the persistent adult phenotypes. Lancet 2006;368(9537):804\u201313<\/p>\n 12. L\u00f6tvall J, Akdis CA, Bacharier LB. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities\u00a0within the asthma syndrome. J Allergy Clin Immunol 2011;127(2):355\u201360<\/p>\n 13. Matera MG, Page CP, Cazzola M. Novel bronchodilators for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Trends Pharmacol Sci 2011;32(8):495\u2013506<\/em><\/p>\n 14. Park HW, Yang MS, Park CS. Additive role of tiotropium in severe asthmatics and Arg16Gly in ADRB2 as a potential marker to predict response. Allergy 2009;64(5):778\u201383 15. Peters SP, Kunselman SJ, Icitovic N, et al; National Heart, Lung, and Blood Institute Asthma Clinical Research Network. Tiotropium bromide step-up therapy for adults with uncontrolled asthma. N Engl J Med 2010;363(18):1715\u20131726 16. Deshpande DA, Wang WC, McIlmoyle EL, et al. Bitter taste receptors on airway smooth muscle bronchodilate by localized calcium signaling and reverse obstruction. Nat Med 2010;16(11):1299\u20131304 17. Barnes PJ. Triple inhalers for obstructive airways disease:will they be useful? Expert Rev Respir Med 2011;5(3):297\u2013300 18. Barnes PJ. Glucocorticosteroids: current and future directions. Br J Pharmacol 2011;163(1):29\u201343 19. Barnes PJ. How corticosteroids control inflammation: Quintiles Prize Lecture 2005. Br J Pharmacol 2006;148(3):245\u201354 20. Sch\u00e4cke H, Schottelius A, D\u00f6cke WD. Dissociation of transactivation from transrepression by a selective glucocorticoid receptor agonist leads to separation of therapeutic effects from side effects. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101(1):227\u201332Referencias bibliogr\u00e1ficas<\/h4>\n
\n<\/em><\/p>\n
\n<\/em><\/p>\n
\n<\/em><\/p>\n
\n<\/em><\/p>\n
\n<\/em><\/p>\n
\n<\/em><\/p>\n
\n<\/em><\/p>\n