Avances en inmunoterapia para el melanoma avanzado: Mecanismos, eficacia clínica y perspectivas futuras
Autora principal: Dra. Ana María Alfaro Villalobos
Vol. XX; nº 08; 399
Advances in immunotherapy for advanced melanoma: Mechanisms, clinical efficacy, and future prospects
Fecha de recepción: 30 de marzo de 2025
Fecha de aceptación: 22 de abril de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XX. Número 08 Segunda quincena de abril de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 08; 399
Autores:
Dra. Ana María Alfaro Villalobos
Médico general, investigadora Independiente. Cartago, Costa Rica.
Orcid: 0009-0007-8561-6048
Código Medico 17680
Dra. Valerie Campos Alfaro
Médico general, investigadora Independiente. Cartago, Costa Rica.
Orcid: 0000-0002-6512-8174
Código Medico 17574
Dra. Melissa Marcela Araya Obando
Médico general, investigadora Independiente. Cartago, Costa Rica.
Orcid: 0009-0001-5437-5903
Código Medico 17098
Dra. Kembly Mc Lean Johnson
Médico general, investigadora Independiente. Cartago, Costa Rica.
Orcid: 009-002-7384-4661
Código Medico 17437
Dra. Daniela Zúñiga Salazar
Médico general, investigadora Independiente. Cartago, Costa Rica.
Orcid: 009-0008-0582-6350
Código Medico 17555
Dra. Katerine Agüero Garita
Médico general, investigadora Independiente. Cartago, Costa Rica.
Orcid: 0009-0007-8635-0384
Código Medico 17093
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
Palabras clave: Melanocitos, metástasis, linfocitos T, CTLA-4, PD-1, inmunoterapia.
Key words: Melanocytes, metastasis, T cells, CTLA-4, PD-1, immunotherapy.
Resumen:
El melanoma avanzado es una forma altamente agresiva de cáncer de piel caracterizada por mutaciones genéticas que favorecen la proliferación celular descontrolada y una rápida capacidad metastásica. Esta enfermedad presenta una gran heterogeneidad molecular y celular, lo que dificulta su tratamiento y favorece la resistencia a terapias convencionales. El sistema inmunitario juega un papel clave, aunque los tumores desarrollan mecanismos de evasión, como la inhibición de los linfocitos T.
Ante este panorama, la inmunoterapia ha emergido como una alternativa eficaz, especialmente a través de los inhibidores de los puntos de control inmunitario, que restauran la capacidad citotóxica de las células T. Fármacos como ipilimumab, nivolumab y pembrolizumab han demostrado mejorar la supervivencia global y las tasas de respuesta, siendo las combinaciones, como ipilimumab más nivolumab, las que ofrecen mejores resultados, aunque con mayor toxicidad.
Nuevas estrategias, como la terapia con linfocitos infiltrantes del tumor o las células CAR-T, están en estudio con resultados promisorios. El uso de biomarcadores como la expresión de PD-L1, la carga mutacional y el infiltrado inmunitario tumoral permite seleccionar mejor a los pacientes y avanzar hacia una medicina personalizada.
A pesar de sus beneficios, la inmunoterapia conlleva efectos adversos inmunomediados que requieren un abordaje multidisciplinario para su detección y tratamiento oportunos. La investigación continúa en la búsqueda de nuevos biomarcadores y estrategias terapéuticas que mejoren la eficacia y reduzcan la toxicidad, consolidando así a la inmunoterapia como una herramienta esencial en el tratamiento del melanoma metastásico.
Abstract:
Advanced melanoma is a highly aggressive form of skin cancer characterized by genetic mutations that promote uncontrolled cell proliferation and rapid metastatic disease. This disease exhibits significant molecular and cellular heterogeneity, making it difficult to treat and favoring resistance to conventional therapies. The immune system plays a key role, although tumors develop evasion mechanisms, such as T cell inhibition.
Given this situation, immunotherapy has emerged as an effective alternative, especially through immune checkpoint inhibitors, which restore the cytotoxic capacity of T cells. Drugs such as ipilimumab, nivolumab, and pembrolizumab have been shown to improve overall survival and response rates, with combinations such as ipilimumab plus nivolumab offering the best results, albeit with greater toxicity.
New strategies, such as tumor-infiltrating lymphocyte therapy or CAR-T cells, are being studied with promising results. The use of biomarkers such as PD-L1 expression, mutational burden, and tumor immune infiltration allows for better patient selection and progress toward personalized medicine.
Despite its benefits, immunotherapy carries immune-mediated adverse effects that require a multidisciplinary approach for timely detection and treatment. Research continues to find new biomarkers and therapeutic strategies that improve efficacy and reduce toxicity, thus consolidating immunotherapy as an essential tool in the treatment of metastatic melanoma.
Introducción:
El melanoma avanzado, una de las formas más agresivas de cáncer de piel, plantea importantes desafíos terapéuticos debido a su rápida progresión, su resistencia a los tratamientos convencionales y su elevada tasa de mortalidad. Las terapias tradicionales, como la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia, han demostrado ser insuficientes frente a esta enfermedad, en gran parte debido a la baja sensibilidad del melanoma a estos tratamientos y a su capacidad de generar resistencia farmacológica. Como consecuencia, los pacientes diagnosticados en estadios avanzados enfrentan, en muchos casos, un pronóstico desfavorable y una escasa respuesta a las estrategias terapéuticas disponibles (1; 2).
La necesidad de mejorar los resultados clínicos ha impulsado un cambio de paradigma en el abordaje del melanoma avanzado, orientando la atención hacia la inmunoterapia. Este enfoque aprovecha la capacidad del sistema inmunológico para reconocer y eliminar células tumorales, abriendo nuevas posibilidades terapéuticas y mejorando las perspectivas de supervivencia y calidad de vida de los pacientes. Esta evolución en el tratamiento representa un avance notable, no solo por los beneficios observados en los ensayos clínicos, sino también por su impacto real en la práctica clínica (3).
En cuanto a su impacto epidemiológico, la incidencia del melanoma cutáneo ha aumentado de forma sostenida a nivel mundial, un fenómeno atribuido en parte al incremento de la exposición a los rayos ultravioleta y a los avances en las herramientas diagnósticas, que permiten una mayor detección de casos. No obstante, a pesar del diagnóstico precoz en muchos casos, el melanoma continúa siendo una amenaza significativa para la salud pública, debido a su comportamiento biológico agresivo y a su alto potencial metastásico. En el año 2020, se estimó que el melanoma fue responsable del 1,3 % de todas las muertes por cáncer en la Unión Europea, subrayando la gravedad del problema (4).
Los desafíos terapéuticos se concentran en la baja eficacia de los tratamientos convencionales en fases avanzadas. La cirugía, aunque efectiva en etapas localizadas, resulta limitada frente al melanoma metastásico. Del mismo modo, la quimioterapia y las terapias dirigidas han mostrado respuestas limitadas, tanto por la resistencia de las células tumorales como por los efectos adversos que comprometen la tolerabilidad del tratamiento (1; 2).
Frente a este panorama, la inmunoterapia ha emergido como un recurso revolucionario. En particular, los inhibidores de los puntos de control inmunitario, que actúan bloqueando proteínas como PD-1 y CTLA-4, han demostrado mejorar significativamente las tasas de supervivencia en pacientes con melanoma avanzado (4).
Además, otras estrategias inmunoterapéuticas como la terapia celular adoptiva están generando creciente interés. Esta modalidad incluye el uso de linfocitos infiltrantes de tumor y terapias basadas en células T modificadas genéticamente, como las células CAR-T, que han mostrado resultados prometedores en estudios preliminares. Sin embargo, su implementación clínica aún enfrenta barreras importantes, como la complejidad del procedimiento, los costos elevados y la necesidad de estudios adicionales que evalúen su eficacia y seguridad en poblaciones más amplias (2; 4).
El objetivo de este trabajo es analizar el impacto de la inmunoterapia en el tratamiento del melanoma avanzado, abordando sus mecanismos de acción, los principales fármacos utilizados, la evidencia clínica disponible y los desafíos actuales en cuanto a eficacia, toxicidad y selección de pacientes, con el fin de comprender su papel en la mejora del pronóstico y la calidad de vida en esta población.
Metodología:
Para el desarrollo de esta investigación sobre el uso de la inmunoterapia en el tratamiento del melanoma avanzado, se llevó a cabo una revisión bibliográfica exhaustiva con el objetivo de analizar los mecanismos de acción de las terapias inmunológicas, los principales agentes terapéuticos utilizados, la evidencia clínica más relevante, así como los desafíos actuales y las perspectivas futuras en este campo. La revisión incluyó aspectos clave como la fisiopatología del melanoma, la evolución del tratamiento inmunológico, la eficacia clínica de los inhibidores de puntos de control inmunitario, y el papel emergente de la terapia celular adoptiva.
Para asegurar la calidad y relevancia de la información recopilada, se consultaron bases de datos científicas reconocidas, como PubMed, Scopus y Web of Science, por su amplia cobertura y prestigio en temas de oncología, inmunología y medicina traslacional. Se establecieron criterios de inclusión y exclusión rigurosos. Se incluyeron estudios publicados entre 2020 y 2025, en inglés o español, que abordaran el uso clínico de inmunoterapias en melanoma avanzado, los mecanismos moleculares involucrados, los resultados de ensayos clínicos y el manejo de efectos adversos. Se excluyeron artículos sin revisión por pares, estudios duplicados o aquellos con datos incompletos. Para la búsqueda, se utilizaron palabras clave como: Melanocitos, metástasis, linfocitos T, CTLA-4, PD-1, inmunoterapia.
La búsqueda inicial identificó 22 fuentes relevantes, entre las cuales se incluyeron artículos originales, revisiones sistemáticas, ensayos clínicos y documentos técnicos de organismos especializados en oncología. A partir de estas fuentes, se realizó un análisis cualitativo y comparativo con el fin de extraer información sobre la eficacia terapéutica, la seguridad del tratamiento y la identificación de biomarcadores predictivos de respuesta.
Los hallazgos fueron organizados en categorías temáticas para facilitar su análisis: mecanismos inmunológicos, terapias aprobadas, evidencia clínica, toxicidades asociadas, biomarcadores y desafíos emergentes. Este enfoque integral permitió construir una visión actualizada y estructurada sobre el papel de la inmunoterapia en el manejo del melanoma avanzado, destacando sus beneficios, limitaciones y áreas de oportunidad para futuras investigaciones y optimización terapéutica.
Fisiopatología del melanoma y bases inmunológicas:
El melanoma metastásico se distingue por una serie de alteraciones genéticas en los melanocitos que conducen a un crecimiento celular descontrolado, una alta agresividad tumoral y una capacidad notable para generar metástasis en etapas tempranas de la enfermedad (1; 5). Esta forma avanzada del melanoma presenta una considerable heterogeneidad molecular y celular, lo que no solo complica su caracterización clínica y terapéutica, sino que también favorece la aparición de resistencia a múltiples tratamientos, incluyendo la quimioterapia, las terapias dirigidas y, en algunos casos, la inmunoterapia (1).
Dentro de este contexto, el papel del sistema inmunitario es fundamental, ya que posee la capacidad de reconocer y eliminar células tumorales, incluyendo las del melanoma. Sin embargo, los tumores han desarrollado múltiples estrategias para evadir esta vigilancia inmunológica. Estas incluyen la modulación de señales inhibitorias que impiden la activación efectiva de los linfocitos T citotóxicos, responsables de eliminar células malignas (6). Ante estas limitaciones, los inhibidores de los puntos de control inmunitario han surgido como una herramienta terapéutica innovadora. Fármacos dirigidos contra proteínas como PD-1 o CTLA-4 han demostrado su eficacia al restaurar la actividad del sistema inmune y favorecer la destrucción de las células tumorales (7).
La evasión inmunológica en el melanoma no es un fenómeno aislado, sino que está íntimamente relacionada con las condiciones del microambiente tumoral. Este entorno está compuesto por células inmunitarias, estromales y factores solubles que, en conjunto, crean un ambiente inmunosupresor que protege al tumor y limita la eficacia de la respuesta inmune antitumoral (5). Las propias células malignas pueden expresar proteínas inhibidoras que bloquean la función de los linfocitos T y otras células efectoras, lo que contribuye a una evasión inmunitaria más eficaz y favorece la progresión del tumor (7).
Mecanismos de acción de la inmunoterapia:
Los inhibidores de los puntos de control inmunitario han transformado profundamente el tratamiento del melanoma avanzado, al permitir una reactivación eficaz del sistema inmunológico frente a las células tumorales. Estos fármacos actúan bloqueando mecanismos fisiológicos que normalmente regulan a la baja la respuesta inmunitaria, mecanismos que los tumores aprovechan para evadir la vigilancia del sistema inmune. Entre los principales blancos terapéuticos se encuentra la proteína CTLA-4, presente en la superficie de las células T. Esta molécula actúa como un freno inmunológico al inhibir la activación de las células T durante las primeras fases de la respuesta inmune. Fármacos como el ipilimumab actúan bloqueando CTLA-4, lo que permite una mayor activación y proliferación de los linfocitos T, facilitando así un ataque más intenso y sostenido contra las células del melanoma (1; 3).
Otro mecanismo clave en la inmunorregulación tumoral está mediado por la vía PD-1/PD-L1. La proteína PD-1, también expresada en las células T, interactúa con su ligando PD-L1, presente en las células tumorales, para inhibir su actividad citotóxica. Este mecanismo permite que las células cancerosas permanezcan “ocultas” ante el sistema inmunitario. Fármacos como el nivolumab y el pembrolizumab interrumpen esta interacción, liberando a las células T de esta inhibición y permitiéndoles reconocer y destruir de forma más eficaz las células tumorales (1; 3).
La consecuencia directa del bloqueo de estos puntos de control inmunológico es una activación más robusta de los linfocitos T. Al eliminar las señales inhibitorias, estas terapias potencian la actividad citotóxica de las células T, promoviendo una respuesta inmunitaria más vigorosa. En muchos casos, esta activación puede traducirse en la regresión del tumor, incluso en pacientes con enfermedad metastásica avanzada, lo que ha llevado a mejoras significativas en las tasas de supervivencia a largo plazo (3; 4).
En paralelo a estas estrategias consolidadas, la investigación actual se orienta hacia el desarrollo de nuevas formas de potenciar aún más la inmunidad antitumoral. Una de ellas es el uso de agonistas coestimuladores, que actúan sobre receptores inmunológicos distintos a los puntos de control tradicionales, con el objetivo de amplificar la activación de los linfocitos T. Esta estrategia busca mejorar la eficacia de los tratamientos existentes mediante la intensificación de la señal inmunoestimulante. Asimismo, los anticuerpos biespecíficos representan una línea innovadora de investigación. Estos anticuerpos están diseñados para unirse simultáneamente a dos antígenos diferentes, como un marcador tumoral y una célula inmunitaria, con el fin de aumentar la especificidad y eficacia de la respuesta inmune contra el melanoma (4).
Fármacos inmunoterapéuticos aprobados para melanoma avanzado:
La introducción de fármacos inmunoterapéuticos ha marcado un punto de inflexión en el tratamiento del melanoma avanzado, ofreciendo a los pacientes opciones con un impacto significativo en la supervivencia y la calidad de vida. El primer gran avance se produjo con el desarrollo del ipilimumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra la proteína CTLA-4. Este fármaco fue pionero al demostrar por primera vez un beneficio claro en la supervivencia global de pacientes con melanoma metastásico, aumentando la mediana del tiempo de vida y brindando una alternativa real en un contexto terapéutico históricamente limitado (8).
Posteriormente, el desarrollo de inhibidores dirigidos a la vía PD-1, como el nivolumab y el pembrolizumab, consolidó la inmunoterapia como eje central del manejo del melanoma avanzado. El nivolumab mostró una mejora significativa en la supervivencia global, con aproximadamente el 40 % de los pacientes vivos a los cinco años de tratamiento (8). Por su parte, el pembrolizumab también demostró ventajas importantes en cuanto a tasa de respuesta objetiva, supervivencia libre de progresión y supervivencia global, todo ello con un perfil de toxicidad más favorable en comparación con los tratamientos convencionales (9).
A partir de estos resultados, surgió la estrategia de combinación de ipilimumab y nivolumab, la cual ha demostrado una eficacia aún mayor. Estudios clínicos y observaciones en entornos reales coinciden en que esta combinación mejora tanto la supervivencia libre de progresión como la supervivencia global en comparación con la monoterapia con nivolumab (10). Las tasas de respuesta alcanzan entre un 50 % y un 60 % de los pacientes tratados (11). No obstante, este beneficio se acompaña de un aumento significativo en la incidencia de efectos adversos graves relacionados con el sistema inmunitario. Estas toxicidades pueden afectar diversos órganos y sistemas, y su manejo requiere una intervención clínica especializada y un monitoreo cuidadoso (8; 12).
Paralelamente a los avances en inmunoterapia convencional, han emergido nuevas estrategias terapéuticas basadas en células. Entre ellas destaca la terapia con linfocitos infiltrantes del tumor, que consiste en aislar y expandir células T autólogas provenientes del propio tumor del paciente para posteriormente reintroducirlas y potenciar la respuesta inmunológica. Esta terapia se encuentra actualmente en evaluación en combinación con inhibidores de PD-1, como el nivolumab, con resultados preliminares alentadores (3; 13). Otra línea emergente, aunque aún en fases iniciales en melanoma, es la terapia con células CAR-T, que utiliza linfocitos T genéticamente modificados para atacar antígenos tumorales específicos. Si bien aún no está aprobada para esta indicación, representa un área de investigación activa con gran potencial terapéutico (3).
En cuanto a la comparación de eficacia y seguridad entre distintas estrategias, se ha observado que los tratamientos combinados, como el uso conjunto de ipilimumab y nivolumab, ofrecen una respuesta superior en términos clínicos, pero también conllevan un riesgo mayor de toxicidad. En cambio, las monoterapias, como el pembrolizumab, tienden a ofrecer un equilibrio más favorable entre eficacia y seguridad, lo cual las hace especialmente adecuadas para pacientes que no tolerarían los efectos adversos asociados a la combinación (9; 10).
Finalmente, el uso de biomarcadores está cobrando relevancia como herramienta para optimizar la selección terapéutica. Parámetros como la expresión de PD-L1 y la carga mutacional del tumor se están estudiando como posibles predictores de respuesta a la inmunoterapia. Su incorporación en la práctica clínica podría permitir decisiones más personalizadas, guiando la elección del tratamiento más adecuado según el perfil molecular e inmunológico de cada paciente (14).
Evidencia clínica y resultados de estudios relevantes:
Los datos recientes sobre inmunoterapia en melanoma avanzado han consolidado la eficacia de los tratamientos combinados frente a las monoterapias, especialmente en términos de supervivencia global y tasa de respuesta objetiva. En el ensayo clínico RELATIVITY-047, la combinación de nivolumab con relatlimab mostró una mediana de supervivencia global de 51,0 meses, frente a 34,1 meses con nivolumab solo. Además, la tasa de respuesta objetiva fue del 43,7 % en el grupo con terapia combinada, en comparación con el 33,7 % con monoterapia, lo que refleja una mejora clínica significativa con el enfoque dual (15).
De forma similar, un análisis conjunto de los tratamientos con nivolumab e ipilimumab demostró una tasa de supervivencia global del 52 % a los seis años, en comparación con el 41 % en el grupo tratado solo con nivolumab, lo cual reafirma la superioridad del tratamiento combinado en la prolongación de la vida de los pacientes con melanoma avanzado (16). Por otro lado, el pembrolizumab, si bien se utiliza en monoterapia, también ha demostrado beneficios clínicos notables. En comparación con los tratamientos convencionales, logró una mejora en la supervivencia global y en la tasa de respuesta objetiva, con un cociente de riesgo de 0,70, lo que implica una reducción del 30 % en el riesgo de mortalidad (9).
Además de los resultados inmediatos, la duración de la respuesta también se ha visto incrementada con el uso de terapias combinadas. El seguimiento a largo plazo del ensayo RELATIVITY-047 evidenció que los beneficios del tratamiento con nivolumab y relatlimab se mantienen durante al menos tres años, lo cual respalda su capacidad para generar respuestas sostenidas (15). En esta misma línea, los datos de los ensayos clínicos con nivolumab e ipilimumab han revelado que algunos pacientes experimentan beneficios en supervivencia más allá de los 7,5 años, lo que subraya la durabilidad de la respuesta inmunitaria inducida por estas combinaciones (17).
En términos comparativos, los tratamientos combinados como nivolumab más relatlimab o nivolumab más ipilimumab han demostrado, de manera consistente, resultados superiores a las monoterapias tanto en supervivencia global como en tasa de respuesta objetiva (15; 16). No obstante, el pembrolizumab continúa siendo una opción eficaz como agente único, especialmente en pacientes con contraindicaciones para tratamientos combinados o que no toleran toxicidades más severas. Su perfil de seguridad más favorable lo convierte en una alternativa válida que a menudo se compara con esquemas combinados para evaluar su efectividad relativa (9).
Ciertos subgrupos de pacientes parecen beneficiarse de manera particular con los enfoques combinados. Entre ellos, se incluyen aquellos con mutaciones en el gen BRAF, niveles normales o elevados de lactato deshidrogenasa y diferentes grados de expresión de PD-L1. Estos factores no solo influyen en la respuesta al tratamiento, sino que también permiten perfilar estrategias terapéuticas más personalizadas (16). Por otra parte, en el contexto de enfermedad resecable en estadio III o IV, el uso de pembrolizumab en modalidad neoadyuvante ha mostrado una mejora significativa en la supervivencia libre de complicaciones en comparación con el tratamiento adyuvante convencional. Este hallazgo posiciona al tratamiento inmunológico previo a la cirugía como una alternativa prometedora en escenarios clínicos específicos (18).
Efectos adversos y manejo de toxicidades inmunomediadas:
Las toxicidades cutáneas son de las más comunes, presentándose en aproximadamente el 26,5 % de los pacientes tratados con inhibidores de puntos de control inmunitario. Estas reacciones pueden incluir exantemas, prurito y vitíligo, y en la mayoría de los casos se controlan eficazmente mediante el uso de esteroides tópicos y antihistamínicos. Sin embargo, cuando estas manifestaciones cutáneas son más severas, puede ser necesario recurrir a corticosteroides sistémicos para reducir la inflamación y restaurar la función cutánea (19; 20).
En el ámbito endocrino, los efectos adversos relacionados con el sistema inmunitario suelen manifestarse en forma de tiroiditis, hipotiroidismo, hipertiroidismo e insuficiencia suprarrenal. Estas alteraciones afectan a aproximadamente el 14,7 % de los pacientes e implican una disfunción hormonal que requiere tratamiento sustitutivo. El manejo adecuado de estas complicaciones incluye la administración de hormonas específicas y el seguimiento regular de los niveles hormonales para ajustar las dosis de tratamiento según sea necesario (19).
Por otro lado, las toxicidades gastrointestinales, especialmente la colitis inmunomediada, representan un efecto adverso clínicamente relevante, afectando aproximadamente al 15,9 % de los pacientes. Estos cuadros pueden ser graves y requerir hospitalización. El tratamiento inicial suele basarse en corticosteroides sistémicos, y en casos refractarios, se utilizan inmunosupresores como el infliximab para controlar la inflamación intestinal y prevenir complicaciones mayores, como perforaciones o sangrados (19; 20).
Frente a este espectro de toxicidades, la detección precoz y la intervención rápida son esenciales para minimizar el impacto de los efectos adversos. La vigilancia activa y la clasificación estandarizada de la gravedad mediante herramientas como el sistema de criterios comunes de toxicidad permiten una evaluación más precisa de los síntomas y facilitan la toma de decisiones clínicas, ajustando el tratamiento según la intensidad de la reacción (20).
El abordaje de las efectos adversos relacionados con el sistema inmunitario requiere, además, un enfoque multidisciplinario que involucre a especialistas de diversas áreas, incluidos oncólogos, dermatólogos, endocrinólogos y gastroenterólogos. Esta colaboración entre profesionales garantiza una atención integral, donde cada toxicidad es evaluada en su contexto específico y se establece un plan terapéutico adaptado a las necesidades del paciente. El trabajo en equipo favorece la identificación temprana de complicaciones, mejora la calidad del manejo clínico y permite continuar con la inmunoterapia cuando es posible sin comprometer la seguridad del paciente (21).
Biomarcadores predictivos de respuesta:
La identificación de biomarcadores predictivos ha cobrado relevancia en el tratamiento del melanoma avanzado, especialmente para guiar el uso de inmunoterapia. Entre los principales marcadores evaluados se encuentran la expresión de la proteína PD-L1 y la carga mutacional tumoral. Niveles elevados de ambos se han asociado con una mejor respuesta a los inhibidores de puntos de control inmunitario, lo que los convierte en herramientas potenciales para la selección de pacientes que podrían beneficiarse en mayor medida de estos tratamientos (22).
Otro factor con valor predictivo es la presencia de infiltrado inmunitario tumoral. La detección de linfocitos dentro del tejido tumoral se ha vinculado con una mayor probabilidad de respuesta favorable a la inmunoterapia, lo que refuerza su utilidad clínica como indicador pronóstico (3). No obstante, a pesar de estos avances, la utilidad práctica de estos biomarcadores aún presenta limitaciones. La heterogeneidad del melanoma y la complejidad del microambiente tumoral dificultan la predicción precisa de la respuesta inmunológica. Por esta razón, la investigación actual se enfoca en el hallazgo de nuevos marcadores que puedan mejorar la personalización del tratamiento y reducir la incertidumbre clínica (22).
Comprender el perfil inmunológico y genético de cada paciente resulta esencial para avanzar hacia enfoques terapéuticos personalizados. La medicina de precisión permite diseñar tratamientos más eficaces y menos tóxicos, lo que representa una estrategia prometedora para optimizar los resultados clínicos y reducir los efectos adversos asociados a la inmunoterapia (1; 22).
Conclusiones:
La inmunoterapia ha transformado el manejo del melanoma avanzado, ofreciendo mejoras sustanciales en la supervivencia global y la calidad de vida de los pacientes. Los inhibidores de puntos de control inmunitario, como ipilimumab, nivolumab y pembrolizumab, han demostrado ser eficaces tanto en monoterapia como en esquemas combinados, aunque estos últimos presentan un mayor riesgo de toxicidad que requiere un manejo clínico cuidadoso.
La selección de pacientes mediante biomarcadores predictivos es clave para optimizar los resultados terapéuticos. La expresión de PD-L1, la carga mutacional tumoral y el infiltrado inmunitario tumoral son indicadores útiles para anticipar la respuesta a la inmunoterapia. Sin embargo, la heterogeneidad del melanoma y su microambiente inmunológico plantean desafíos, lo que subraya la necesidad de avanzar en la medicina personalizada.
El manejo de los efectos adversos inmunomediados debe abordarse de forma multidisciplinaria, integrando a oncólogos, dermatólogos, endocrinólogos y gastroenterólogos para una detección temprana y tratamiento eficaz. La toxicidad, aunque frecuente, puede ser controlada adecuadamente sin necesidad de suspender la inmunoterapia en la mayoría de los casos, permitiendo así mantener los beneficios clínicos del tratamiento.
Referencias:
- Wang X, Ma S, Zhu S, Zhu L, Guo W. Advances in Immunotherapy and Targeted Therapy of Malignant Melanoma. Biomedicines [Internet]. 17 de enero de 2025;13(1):225. Disponible en: https://doi.org/10.3390/biomedicines13010225
- Hu Q, Xuan J, Wang L, Shen K, Gao Z, Zhou Y, et al. Application of adoptive cell therapy in malignant melanoma. Journal Of Translational Medicine [Internet]. 22 de enero de 2025;23(1). Disponible en: https://doi.org/10.1186/s12967-025-06093-2
- Corica D, Bell S, Miller P, Kasperbauer D, Lawler N, Wakefield M, et al. Into the Future: Fighting Melanoma with Immunity. Cancers [Internet]. 29 de noviembre de 2024;16(23):4002. Disponible en: https://doi.org/10.3390/cancers16234002
- Timis T, Buruiana S, Dima D, Nistor M, Muresan XM, Cenariu D, et al. Advances in Cell and Immune Therapies for Melanoma. Biomedicines [Internet]. 3 de enero de 2025;13(1):98. Disponible en: https://doi.org/10.3390/biomedicines13010098
- Liu H, Gou X, Tan Y, Fan Q, Chen J. Immunotherapy and delivery systems for melanoma. Human Vaccines & Immunotherapeutics [Internet]. 17 de septiembre de 2024a;20(1). Disponible en: https://doi.org/10.1080/21645515.2024.2394252
- Qiu Y. Exploring the Synergy of Immunotherapy and Conventional Treatments in Cancer Therapy. MedScien [Internet]. 29 de octubre de 2024;1(9). Disponible en: https://doi.org/10.61173/67aqtk89
- Kulkarni S. Advances in Immunotherapy for Cancer Treatment: Targeting the Immune System to Fight Tumors. Universal Research Reports [Internet]. 30 de junio de 2024;11(3):44-9. Disponible en: https://doi.org/10.36676/urr.v11.i3.1286
- Zhang D, Zhao J, Zhang Y, Jiang H, Liu D. Revisiting immune checkpoint inhibitors: new strategies to enhance efficacy and reduce toxicity. Frontiers In Immunology [Internet]. 10 de diciembre de 2024;15. Disponible en: https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1490129
- Albarti NAK, Alateeq NHA, Shaker NKA, Khan NMF, Farooqui NS, Alelowi NA, et al. The Efficacy and Safety of Pembrolizumab in Advanced Melanoma: A Meta-Analysis Study. Evolutionary Studies In Imaginative Culture [Internet]. 27 de octubre de 2024;2044-57. Disponible en: https://doi.org/10.70082/esiculture.vi.2136
- Karine B, Mortier L, Dereure O, Dalac S, Montaudié H, Legoupil D, et al. The efficacy and safety of first-line metastatic melanoma treatment with ipilimumab + nivolumab versus nivolumab in a real-world setting. British Journal Of Dermatology [Internet]. 28 de noviembre de 2024; Disponible en: https://doi.org/10.1093/bjd/ljae470
- Chen J, Tarantino G, Severgnini M, Baginska J, Giobbie-Hurder A, Weirather JL, et al. Circulating cytokine associations with clinical outcomes in melanoma patients treated with combination nivolumab plus ipilimumab. OncoImmunology [Internet]. 19 de diciembre de 2024a;14(1). Disponible en: https://doi.org/10.1080/2162402x.2024.2432723
- Justice J, Kankaria R, Johnson D. Immune checkpoint inhibition of metastatic melanoma: achieving high efficacy in the face of high toxicity. Expert Review Of Clinical Pharmacology [Internet]. 21 de noviembre de 2024;1-11. Disponible en: https://doi.org/10.1080/17512433.2024.2431513
- L’Orphelin J, Lancien U, Nguyen JM, Coronilla FJS, Saiagh S, Cassecuel J, et al. NIVO-TIL: combination anti-PD-1 therapy and adoptive T-cell transfer in untreated metastatic melanoma: an exploratory open-label phase I trial. Acta Oncologica [Internet]. 7 de noviembre de 2024;63:867-77. Disponible en: https://doi.org/10.2340/1651-226x.2024.40495
- Hossain M. A comprehensive review of immune checkpoint inhibitors for cancer treatment. International Immunopharmacology [Internet]. 23 de octubre de 2024;143:113365. Disponible en: https://doi.org/10.1016/j.intimp.2024.113365
- Tawbi H, Hodi F, Lipson E, Schadendorf D, Ascierto P, Matamala L, et al. Three-Year Overall Survival With Nivolumab Plus Relatlimab in Advanced Melanoma From RELATIVITY-047. Journal Of Clinical Oncology [Internet]. 13 de diciembre de 2024; Disponible en: https://doi.org/10.1200/jco.24.01124
- Long G, Larkin J, Schadendorf D, Grob JJ, Lao CD, Márquez-Rodas I, et al. Pooled Long-Term Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab or Nivolumab Alone in Patients With Advanced Melanoma. Journal Of Clinical Oncology [Internet]. 6 de noviembre de 2024a;43(8):938-48. Disponible en: https://doi.org/10.1200/jco.24.00400
- Wolchok J, Chiarion-Sileni V, Rutkowski P, Cowey CL, Schadendorf D, Wagstaff J, et al. Final, 10-Year Outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. New England Journal Of Medicine [Internet]. 15 de septiembre de 2024; Disponible en: https://doi.org/10.1056/nejmoa2407417
- Amir M, Khan Z, Asad A, Shaikh T. Role of neoadjuvant pembrolizumab in advanced melanoma. Seminars In Oncology [Internet]. 1 de septiembre de 2024; Disponible en: https://doi.org/10.1053/j.seminoncol.2024.09.001
- Asher N, Bar-Hai N, Ben-Betzalel G, Stoff R, Grynberg S, Schachter J, et al. Exploring the clinical significance of specific immune-related adverse events in melanoma patients undergoing immune checkpoint inhibitor therapy. Melanoma Research [Internet]. 24 de junio de 2024; Disponible en: https://doi.org/10.1097/cmr.0000000000000985
- Angeles A, Sonke E, Nguyen TP, Bahl G, Poon VI, Bernstein V, et al. Delayed immune-related adverse events in patients with advanced melanoma treated with immune checkpoint inhibitors. Journal Of Clinical Oncology [Internet]. 1 de junio de 2024;42(16_suppl):12047. Disponible en: https://doi.org/10.1200/jco.2024.42.16_suppl.12047
- Thompson J, Schneider BJ, Brahmer J, Zaid MA, Achufusi A, Armand P, et al. NCCN Guidelines® Insights: Management of Immunotherapy-Related Toxicities, Version 2.2024. Journal Of The National Comprehensive Cancer Network [Internet]. 1 de noviembre de 2024;22(9):582-92. Disponible en: https://doi.org/10.6004/jnccn.2024.0057
- Sorino C, Iezzi S, Ciuffreda L, Falcone I. Immunotherapy in melanoma: advances, pitfalls, and future perspectives. Frontiers In Molecular Biosciences [Internet]. 28 de junio de 2024;11. Disponible en: https://doi.org/10.3389/fmolb.2024.1403021