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Estrategias para el manejo de efectos adversos de los inhibidores de puntos de control inmunitario en oncología

Estrategias para el manejo de efectos adversos de los inhibidores de puntos de control inmunitario en oncología

Autora principal: Sara Quesada Gómez

Vol. XX; nº 07; 273

Strategies for managing adverse effects of immune checkpoint inhibitors in oncology

Fecha de recepción: 25 de febrero de 2025

Fecha de aceptación: 28 de marzo de 2025

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XX. Número 07 Primera quincena de abril de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 07; 273

Autores:

Sara Quesada Gómez, Doctora en Medicina y Cirugía, Universidad de Costa Rica.
José Alberto Vargas Méndez, Doctor en Medicina y Cirugía, Universidad de Costa Rica.
Alexandra Pineda Hernández, Doctora en Medicina y Cirugía, Universidad de Costa Rica.

Resumen

La inmunoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) ha revolucionado el tratamiento del cáncer, proporcionando respuestas terapéuticas sostenidas en múltiples tipos de tumores. Sin embargo, los efectos adversos inmuno relacionados (irAEs) representan un desafío significativo, afectando la adherencia y la calidad de vida de los pacientes. Esta revisión bibliográfica, basada en 15 artículos publicados en los últimos 10 años, analiza la epidemiología, fisiopatología, manejo y consecuencias a largo plazo de los irAEs.

Los irAEs pueden afectar diversos órganos, con mayor incidencia en la piel, el tracto gastrointestinal, el sistema endocrino y el aparato cardiovascular. Su gravedad varía desde síntomas leves hasta complicaciones potencialmente mortales, como miocarditis y neumonitis. Se ha observado una correlación entre la aparición de irAEs severos y una mejor respuesta terapéutica, aunque con riesgos elevados de toxicidad irreversible.

El manejo de los irAEs depende de su severidad, incluyendo desde la suspensión temporal del tratamiento hasta el uso de corticosteroides e inmunosupresores en casos graves. La monitorización a largo plazo es esencial para mitigar secuelas persistentes. Finalmente, la colaboración interdisciplinaria entre oncólogos y especialistas es clave para optimizar la seguridad y eficacia de la inmunoterapia en oncología.

Palabras clave

inmunoterapia, inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI), efectos adversos inmuno relacionados (irAEs), toxicidad inmunomediada, biomarcadores en inmunoterapia

Abstract

Immunotherapy with immune checkpoint inhibitors (ICI) has revolutionized cancer treatment, providing sustained therapeutic responses across multiple tumor types. However, immune-related adverse events (irAEs) pose a significant challenge, affecting treatment adherence and patient quality of life. This literature review, based on 15 articles published in the last 10 years, analyzes the epidemiology, pathophysiology, management, and long-term consequences of irAEs.

IrAEs can affect various organs, with the highest incidence in the skin, gastrointestinal tract, endocrine system, and cardiovascular system. Their severity ranges from mild symptoms to life-threatening complications such as myocarditis and pneumonitis. A correlation has been observed between severe irAEs and improved therapeutic response, although with increased risks of irreversible toxicity.

The management of irAEs depends on their severity, ranging from temporary treatment suspension to the use of corticosteroids and immunosuppressants in severe cases. Long-term monitoring is essential to mitigate persistent complications. Finally, interdisciplinary collaboration between oncologists and specialists is key to optimizing the safety and efficacy of immunotherapy in oncology.

Keywords:

immunotherapy, immune checkpoint inhibitors (ICI), immune-related adverse events (irAEs), immune-mediated toxicity, biomarkers in immunotherapy

Introducción

El uso de inmunoterapia con ICI ha cambiado el paradigma del tratamiento del cáncer, permitiendo respuestas sostenidas en distintos tipos de tumores malignos. Sin embargo, los irAEs han emergido como un desafío significativo, afectando la adherencia al tratamiento y la calidad de vida de los pacientes. Comprender la fisiopatología, la presentación clínica y las estrategias óptimas de manejo de los irAEs es fundamental para optimizar el beneficio terapéutico.

Metodología (revisión bibliográfica)

Se realizó la búsqueda bibliográfica durante el periodo de enero a marzo del 2025 en bases de datos como AccessMedicine, UpToDate, PubMed y SciELO; a partir de palabras clave como: inmunoterapia, inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI), efectos adversos inmuno relacionados (irAEs), toxicidad inmunomediada, biomarcadores en inmunoterapia y sus análogos en inglés. Se utilizaron artículos tanto en inglés como en español. Se obtuvo una cantidad total de 15 artículos tras la búsqueda, de tipo metanálisis y análisis de casos. Como criterio de selección se consideró que los artículos tuviesen como máximo 10 años de antigüedad, con algunas excepciones como la Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 del National Cancer Institute (NCI).

Epidemiología de los irAEs

Los irAEs pueden afectar cualquier sistema del cuerpo, aunque con mayor frecuencia comprometen la piel, el tracto gastrointestinal, el sistema endocrino y el aparato cardiovascular. En estudios clínicos, la incidencia de irAEs de grado 3 o superior varía entre el 10 y el 30% de los pacientes tratados con ICI. La combinación de ICI, como nivolumab e ipilimumab, aumenta la incidencia de eventos adversos severos (Martins et al., 2019) [1].

Los efectos adversos inmuno relacionados (irAEs) de grado 3 o superior representan una de las principales limitaciones del uso de inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) en oncología. Estos eventos incluyen toxicidades severas como colitis autoinmune, neumonitis, miocarditis, hipofisitis, hepatitis inmunomediada y encefalitis autoinmune, los cuales pueden requerir hospitalización y manejo intensivo (Martins et al., 2019) [1].

Los irAEs se clasifican de acuerdo con los Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 del National Cancer Institute (NCI) (U.S. Department of Health and Human Services, 2017) [10], en una escala del 1 al 5 basada en su severidad:

  • En el grado 1, los síntomas son leves y no afectan la funcionalidad del paciente, sin requerir intervención médica específica.

  • En el grado 2, los síntomas interfieren con las actividades diarias, pero pueden ser manejados con tratamiento ambulatorio sin necesidad de hospitalización.

  • En el grado 3, los síntomas son incapacitantes y requieren hospitalización con tratamiento intensivo.

  • En el grado 4, las complicaciones son potencialmente mortales, requiriendo cuidados intensivos o medidas de soporte vital.

  • Finalmente, en el grado 5, los efectos adversos resultan en la muerte del paciente debido a toxicidad inmunomediada.

Un metaanálisis reciente de Nara et al. (2024) [2] encontró que la toxicidad de grado 3 o superior afecta aproximadamente al 55% de los pacientes que reciben combinaciones de ICI, en comparación con el 16% en monoterapia.

A pesar de los riesgos asociados, algunos estudios han observado una correlación entre los irAEs severos y la eficacia del tratamiento. Sung et al. (2020) [3] identificaron que los pacientes con irAEs de grado 3 o superior en cáncer de pulmón de células no pequeñas presentan una mejor respuesta al tratamiento, lo que sugiere que una activación inmune más intensa puede estar relacionada con un mayor efecto terapéutico. Sin embargo, Morad et al. (2021) [9] advierten que los mismos mecanismos que potencian la respuesta antitumoral pueden conducir a toxicidades severas en órganos sanos, lo que resalta la necesidad de un equilibrio entre la efectividad del tratamiento y la seguridad del paciente.

Johnson et al. (2022) [8] destacan la importancia del monitoreo a largo plazo en pacientes que han desarrollado irAEs severos, ya que algunas toxicidades, especialmente las endocrinas como la insuficiencia suprarrenal, pueden ser irreversibles. En términos de tratamiento, Verheijden et al. (2023) [4] recomiendan el uso de corticosteroides a dosis inmunosupresoras (1–2 mg/kg/día de prednisona) como primera línea en irAEs severos y la administración de inmunosupresores adicionales como micofenolato o inhibidores de TNF-α en casos refractarios.

Entre los irAEs más letales se encuentra la miocarditis inducida por ICI, cuya mortalidad alcanza el 46% en los casos de grado 3 o superior (Johnson et al., 2022) [8]. Su manejo requiere la suspensión inmediata del ICI, el uso de corticosteroides y, en casos graves, el empleo de inmunosupresores adicionales. Hegde y Chen (2020) [7] identificaron esta toxicidad como uno de los desafíos más importantes en la inmunoterapia oncológica debido a su rápida progresión y su alta mortalidad.

Mecanismos de respuesta, resistencia y toxicidad a los ICI

El éxito de la inmunoterapia con ICI está determinado por múltiples factores, incluyendo la actividad del sistema inmunológico del paciente, la carga mutacional del tumor y la presencia de estructuras linfoides terciarias (TLS). Sin embargo, Morad et al. (2021) [9] identificaron que la resistencia a los ICI puede ocurrir debido a la exclusión inmunitaria del tumor, la pérdida de expresión de antígenos y la activación de vías inmunosupresoras. Además, los mismos mecanismos que facilitan la respuesta antitumoral pueden contribuir a la toxicidad inmuno relacionada, exacerbando la inflamación en tejidos sanos.

La exclusión inmunitaria del tumor y la inmunotoxicidad están interconectadas debido a los mecanismos compartidos que regulan la activación y la distribución de células T en el cuerpo. Aunque la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) está diseñada para potenciar la actividad del sistema inmunológico contra las células tumorales, su efecto no es exclusivo del microambiente tumoral y puede generar respuestas inmunitarias desreguladas en tejidos sanos, dando lugar a efectos adversos inmuno relacionados (irAEs) [9].

En los tumores con exclusión inmunitaria, las células T activadas por los ICI no logran infiltrarse en el microambiente tumoral debido a barreras físicas y moleculares, como la densa matriz extracelular, la inmunosupresión mediada por macrófagos M2 y la baja expresión de quimiocinas atrayentes de linfocitos. Ante esta falta de acceso al tumor, las células T activadas pueden redistribuirse hacia otros tejidos del organismo, lo que aumenta el riesgo de infiltración y ataque autoinmune en órganos sanos [9].

Este fenómeno es particularmente evidente en tejidos con alta vascularización e interacción inmunológica, como el corazón, el hígado, los pulmones y el sistema nervioso central. Morad et al. señalan que esta redistribución anómala de células T hiperactivadas puede explicar la mayor incidencia de miocarditis inducida por ICI, neumonitis y colitis en pacientes con tumores que presentan una fuerte exclusión inmunitaria [9].

Además, los mismos factores que limitan la infiltración de células T en los tumores pueden intensificar la inflamación en otros tejidos. Por ejemplo, los tumores excluyentes suelen estar enriquecidos en señales inmunosupresoras como TGF-β y VEGF, que no solo restringen la actividad inmunitaria en el microambiente tumoral, sino que también pueden inducir una activación compensatoria exacerbada del sistema inmune periférico, favoreciendo la aparición de toxicidades graves [9].

Implicaciones a largo plazo de la toxicidad por ICI

Si bien muchos irAEs ocurren dentro de las primeras semanas o meses de tratamiento, Johnson et al. (2022) [8] enfatizan que algunas toxicidades pueden persistir incluso después de la interrupción del tratamiento o aparecer tardíamente. Se ha reportado que los efectos adversos endocrinos, como la insuficiencia suprarrenal y la diabetes tipo 1 autoinmune, pueden ser irreversibles, requiriendo tratamiento de por vida. Además, la toxicidad cardiovascular, como la miocarditis subclínica, podría aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares en el futuro. Por lo tanto, se recomienda un monitoreo a largo plazo en pacientes que hayan recibido ICI, incluso después de la finalización del tratamiento.

Además, Shuai et al. (2021) [11] describieron cómo la señalización mediada por CD39 y ATP-adenosina, otra terapia de ICI actualmente en estudios clínicos, puede promover la activación de células estrelladas hepáticas, lo que podría estar implicado en la toxicidad hepática asociada a los ICI y su relación con el desarrollo de enfermedad hepática en pacientes oncológicos tratados con inmunoterapia.

Un estudio reciente de Gergely et al. (2025) [12] identificó las huellas moleculares que subyacen a estas complicaciones, destacando tres mecanismos principales:

  1. La inhibición de moléculas reguladoras como CTLA-4 y PD-1/PD-L1 provoca una activación aberrante de las células T, lo que puede desencadenar respuestas autoinmunes dirigidas al tejido cardíaco, favoreciendo el desarrollo de miocarditis y vasculitis.

  2. Se observa una inflamación autoinmune del miocardio, caracterizada por infiltrados celulares en el tejido cardíaco que conducen a disfunción cardíaca, insuficiencia cardíaca, arritmias y pericarditis.

  3. Los pacientes tratados con ICI presentan un aumento de citocinas proinflamatorias, como TNF-α, interferón-γ, IL-1β, IL-6 e IL-17, lo que contribuye a la disfunción endotelial, desestabilización de placas ateroscleróticas y trombosis, elevando así el riesgo cardiovascular.

Estos hallazgos subrayan la necesidad de una monitorización estrecha en pacientes sometidos a inmunoterapia para detectar y mitigar a tiempo las complicaciones cardiovasculares inducidas por los ICI, optimizando así la seguridad y eficacia del tratamiento oncológico.

Manejo de los irAEs

El tratamiento de los irAEs varía según la gravedad del evento adverso:

  • Leves a moderados (grado 1–2): El manejo inicial incluye la suspensión temporal del ICI y tratamiento sintomático.

  • Severos (grado 3–4): Se requiere el uso de corticosteroides a dosis inmunosupresoras (prednisona 1–2 mg/kg/día) y, en casos refractarios, inmunosupresores adicionales como inhibidores de TNF-α (Verheijden et al., 2023) [4].

  • Manejo a largo plazo: Dado que ciertos efectos adversos pueden persistir después del cese de la terapia con ICI, Johnson et al. (2022) [8] recomiendan un seguimiento endocrinológico, cardiológico y neurológico continuo en pacientes con toxicidad crónica.

Según las recomendaciones de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR), el abordaje de estos efectos adversos requiere un enfoque multidisciplinario, donde la colaboración entre oncólogos y reumatólogos resulta clave para optimizar el diagnóstico y manejo terapéutico [13].

El diagnóstico temprano de los irAEs reumatológicos es esencial para diferenciar estas manifestaciones de otras etiologías, como la progresión tumoral o infecciones. La evaluación clínica debe incluir un seguimiento estrecho de síntomas musculoesqueléticos, y ante la presencia de artralgias, artritis, miositis o síndromes inflamatorios sistémicos, se recomienda la derivación temprana al reumatólogo para establecer un diagnóstico diferencial y guiar la estrategia terapéutica [13].

El manejo de los irAEs reumatológicos debe ser escalonado según la gravedad de la toxicidad. En casos leves, los AINES y la fisioterapia pueden ser suficientes. Sin embargo, si la sintomatología persiste o progresa, se recomienda el uso de glucocorticoides (locales o sistémicos), buscando la dosis mínima efectiva para controlar la inflamación sin comprometer la respuesta inmunológica antitumoral. Para pacientes con enfermedad refractaria o necesidad de reducir la exposición prolongada a glucocorticoides, se sugiere iniciar fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME), considerando FAME sintéticos (metotrexato, leflunomida, sulfasalazina) o biológicos en casos más graves [13].

La miositis severa, una de las manifestaciones más críticas de los irAEs reumatológicos, requiere un manejo intensivo con glucocorticoides a altas dosis y monitoreo estrecho debido al riesgo de insuficiencia respiratoria secundaria a afectación muscular diafragmática [13].

En pacientes con enfermedades autoinmunes preexistentes, se recomienda ajustar la inmunosupresión antes del inicio de la inmunoterapia, manteniendo el tratamiento en la dosis mínima necesaria para evitar exacerbaciones sin comprometer la eficacia del tratamiento oncológico [13].

Las toxicidades cutáneas representan los eventos adversos inmuno relacionados (irAEs) más frecuentes asociados al uso de inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI). Se estima que estas reacciones afectan hasta un 34% de los pacientes tratados con inhibidores de PD-1 y entre un 43% y 45% de aquellos que reciben inhibidores de CTLA-4. De acuerdo con Muntyanu et al., los irAEs cutáneos incluyen una amplia variedad de manifestaciones clínicas, desde erupciones maculopapulares y prurito hasta lesiones similares al vitiligo, dermatosis liquenoides, toxicodermias severas e incluso síndrome de Stevens-Johnson (SJS) o necrólisis epidérmica tóxica (TEN) [14].

El manejo de estas toxicidades debe ser individualizado y basado en la gravedad de la reacción cutánea, considerando no solo la superficie corporal afectada (BSA, por sus siglas en inglés) sino también la naturaleza de la patología dermatológica primaria. Por ejemplo, las erupciones maculopapulares, que con frecuencia afectan más del 30% del BSA, pueden ser tratadas de manera conservadora con terapias tópicas y glucocorticoides locales. Sin embargo, manifestaciones más severas como el SJS/TEN requieren suspensión inmediata de la inmunoterapia, hospitalización y tratamiento sistémico intensivo [14].

La mayoría de los irAEs se resuelven en un período de 4 a 8 semanas tras la suspensión del ICI o con la adición de glucocorticoides en casos severos. La monitorización cercana es esencial para identificar recaídas de los irAEs o complicaciones derivadas de las terapias inmunosupresoras. Algunos efectos adversos pueden ser fácilmente identificables, como el empeoramiento de enfermedades preexistentes (diabetes mellitus, hipertensión, trastornos del estado de ánimo), mientras que otros, como las infecciones, pueden ser más difíciles de detectar. La monitorización debe ser integral, incluyendo evaluaciones clínicas regulares, análisis de laboratorio, electrocardiograma y estudios de imagen según sea necesario, para identificar y abordar de manera efectiva cualquier irAE que pueda surgir durante la terapia con ICI.

La colaboración multidisciplinaria es fundamental para optimizar la detección y el manejo de estos eventos [15].

Conclusión

Los ICI han transformado el tratamiento del cáncer, pero los irAEs representan un reto clínico significativo. La detección temprana y un manejo adecuado pueden reducir la morbilidad y mejorar la continuidad del tratamiento. La investigación en biomarcadores y el estudio de las terapias combinadas serán fundamentales para optimizar la seguridad y eficacia de la inmunoterapia en oncología.

Dado el espectro de toxicidades inmunomediadas, la colaboración interdisciplinaria entre oncólogos, cardiólogos, reumatólogos y dermatólogos es esencial para establecer estrategias terapéuticas efectivas y garantizar la seguridad del paciente. La inmunoterapia ha revolucionado la oncología, y su integración adecuada en la práctica clínica debe ir acompañada de un monitoreo riguroso para equilibrar sus beneficios con la minimización de sus efectos adversos.

Referencias

  1. Martins, F., Sofiya, L., Sykiotis, G.P. et al. Adverse effectsofimmune-checkpoint inhibitors: epidemiology, management andsurveillance. Nat Rev Clin Oncol 16, 563–580 (2019).https://doi.org/10.1038/s41571-019-0218-0
  2. Nara K, Taguchi S, Buti S, et al. Associationsofconcomitantmedicationswithimmune-related adverse eventsandsurvival in advancedcancerstreatedwithimmune checkpoint inhibitors: a comprehensivepan-canceranalysis. Journal for ImmunoTherapyofCancer 2024;12:e008806.https://doi.org/10.1136/jitc-2024-008806
  3. Sung M, Zer A, Walia P, et al. Correlationofimmune-related adverse eventsand response fromimmune checkpoint inhibitors in patientswithadvanced non-smallcelllungcancer. J ThoracDis. 2020 May;12(5):2706-2712.https://doi.org/10.21037/jtd.2020.04.30
  4. Verheijden, R.J., van Eijs, M.J.M., May, A.M. et al. Immunosuppression for immune-related adverse eventsduring checkpoint inhibition: anintricate balance. npj Precis. Onc. 7, 41 (2023).https://doi.org/10.1038/s41698-023-00380-1
  5. Fridman, W.H., Meylan, M., Petitprez, F. et al. B cellsandtertiarylymphoidstructures as determinantsoftumourimmunecontextureandclinicaloutcome. Nat Rev Clin Oncol 19, 441–457 (2022).https://doi.org/10.1038/s41571-022-00619-z
  6. Gibney GT, Weiner LM, Atkins MB. Predictivebiomarkers for checkpoint inhibitor-basedimmunotherapy. Lancet Oncol. 2016 Dec;17(12):e542-e551. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30406-5
  7. Hegde PS, Chen DS. Top 10 Challenges in CancerImmunotherapy. Immunity. 2020 Jan;52(1):17-35.https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.12.011
  8. Johnson, D.B., Nebhan, C.A., Moslehi, J.J. et al. Immune-checkpoint inhibitors: long-termimplicationsoftoxicity. Nat Rev Clin Oncol 19, 254–267 (2022).https://doi.org/10.1038/s41571-022-00600-w
  9. Morad G, Helmink BA, Sharma P, Wargo JA. Hallmarksof response, resistance, andtoxicitytoimmune checkpoint blockade. Cell. 2021 Oct 14;184(21):5309-5337.https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.09.020
  10. U.S. Departmentof Health andHuman Services, NationalInstitutesof Health, &NationalCancerInstitute. (2017).Common TerminologyCriteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0. NationalInstitutesof Health.https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm
  11. Shuai C, Xia GQ, Yuan F, Wang S, Lv XW. CD39-mediated ATP-adenosinesignallingpromoteshepaticstellatecellactivationandalcoholicliverdisease. Eur J Pharmacol. 2021;905:174198. doi:10.1016/j.ejphar.2021.174198.
  12. Gergely TG, Drobni ZD, Sayour NV, Ferdinandy P, Varga ZV. Molecular fingerprintsof cardiovascular toxicitiesofimmune checkpoint inhibitors. Basic Res Cardiol. 2025 Feb;120(1):187-205. doi: 10.1007/s00395-024-01068-8. Epub 2024 Jul 17. PMID: 39023770; PMCID: PMC11790702.
  13. Kostine M, Finckh A, Bingham CO, Visser K, Leipe J, Schulze-Koops H, et al. EULAR points toconsider for thediagnosisand management ofrheumaticimmune-related adverse eventsduetocancerimmunotherapywith checkpoint inhibitors. Ann RheumDis. 2021 Jan;80(1):36-48. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217139. Epub 2020 Apr 23. PMID: 32327425; PMCID: PMC7788064.
  14. Muntyanu A, Netchiporouk E, Gerstein W, Gniadecki R, Litvinov IV. CutaneousImmune-Related Adverse Events (irAEs) toImmune Checkpoint Inhibitors: A Dermatology Perspective on Management. J Cutan Med Surg. 2021 Jan-Feb;25(1):59-76. doi: 10.1177/1203475420943260. Epub 2020 Aug 3. PMID: 32746624.
  15. Ramos-Casals M, Brahmer JR, Callahan MK, Flores-Chávez A, Keegan N, Khamashta MA, Lambotte O, Mariette X, Prat A, Suárez-Almazor ME. Immune-related adverse eventsof checkpoint inhibitors. Nat RevDis Primers. 2020 May 7;6(1):38. doi: 10.1038/s41572-020-0160-6. PMID: 32382051; PMCID: PMC9728094.