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Comparación entre fidaxomicina y vancomicina para el tratamiento de la infección por Clostridium difficile

Comparación entre fidaxomicina y vancomicina para el tratamiento de la infección por Clostridium difficile

Autor principal: Mauricio González Murillo

Vol. XIX; nº 14; 448

Comparison between fidaxomicin and vancomycin for treatment of Clostridium difficile infection

Fecha de recepción: 24/06/2024

Fecha de aceptación: 19/07/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 14 Segunda quincena de Julio de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 14; 448

Autores: Dr. Mauricio González Murillo a, Dra. Mariela Sancho Godínez b, Dra. Karina Richmond González c, Dr. Thomas Guth Brunner d, Dra. Carolina María Hernández García e, Dr. Sebastián González Murillo f

a Médico general, investigador independiente, San José, Costa Rica.

b Médico general, investigador independiente, San José, Costa Rica.

c Médico general, investigador independiente, San José, Costa Rica.

d Médico general, investigador independiente, San José, Costa Rica.

e Médico general, investigador independiente, San José, Costa Rica.

f Médico general, investigador independiente, San José, Costa Rica.

Resumen

Antecedentes: Clostridium difficile (CD) es la principal causa de diarrea infecciosa nosocomial. Se asocia a antibióticos debido a que estos alteran la microbiota intestinal, la cual es la principal barrera contra la infección. Metronidazol y vancomicina habían sido el pilar del tratamiento por muchos años, sin embargo, actualmente se recomienda fidaxomicina y vancomicina como el nuevo pilar del tratamiento. El objetivo es analizar la evidencia que respalda estas recomendaciones.

Metodología: Se realizó una revisión bibliográfica con ensayos clínicos aleatorizados (ECA) obtenidos de la base de datos de Pubmed, Lancet, Elsevier y New England Journal of Medicine (NEJM) que compararan la eficacia entre fidaxomicina y vancomicina en el tratamiento de la infección por CD.

Resultados: Se identificaron cuatro ECA que comparaban la eficacia entre fidaxomicina y vancomicina. Los objetivos de estos ensayos consistían curación clínica, recurrencia y curación global. No hubo diferencia entre fidaxomicina y vancomicina en la tasa de curación clínica, sin embargo, en la tasa de recurrencia y tasa de curación global la fidaxomicina demostró ser más eficaz en los cuatro ECA.

Conclusión: Fidaxomicina es un antibiótico superior a la vancomicina en el tratamiento de la infección por CD.

Palabras clave: “Clostridium difficile”, “vancomicina”, “fidaxomicina”, “curación”, “recurrencia”

Abstract

Background: Clostridium difficile (CD) is the main cause of nosocomial infectious diarrhea. It is associated with antibiotics because they alter the intestinal microbiota, which is the main barrier against infection. Metronidazole and vancomycin had been the mainstay of treatment for many years, however, fidaxomicin and vancomycin are currently recommended as the new mainstay of treatment. The goal is to analyze the evidence that supports these recommendations.

Methods: A bibliographic review was carried out with randomized clinical trials (RCTs) obtained from the database of Pubmed, Lancet, Elsevier and New England Journal of Medicine (NEJM) that compared the efficacy between fidaxomicin and vancomycin in the treatment of CD infection.

Results: Four RCTs were identified that compared the efficacy between fidaxomicin and vancomycin. The objectives of these trials were clinical cure, recurrence, and global cure. There was no difference between fidaxomicin and vancomycin in the clinical cure rate; however, in the recurrence rate and overall cure rate, fidaxomicin proved to be more effective in the four RCTs.

Conclusion: Fidaxomicin is a superior antibiotic to vancomycin in the treatment of CD infection.

Keywords: “Clostridium difficile”, “vancomycin”, “fidaxomicin”, “cure”, “recurrence”

Declaración de buenas prácticas

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.

Introducción

Clostridium difficile (CD) es la principal causa de diarrea infecciosa nosocomial, con síntomas clínicos que van desde diarrea leve hasta colitis pseudomembranosa y megacolon tóxico, lo que tiene una carga clínica y económica sustancial en los hospitales (1). La colitis pseudomembranosa es una entidad conocida desde hace muchos años, siendo Finney, en 1893, al que se le acredita la primera descripción de un caso de colitis pseudomembranosa en el Hospital John Hopkins. Inicialmente muchos autores le atribuían erróneamente la patogenia al Staphylococcus aureus, ya que era el microorganismo que predomina en las heces de estos pacientes. Posteriormente en los años setenta, en Estados Unidos, se relaciona estos casos de colitis con la exposición a antibióticos y no fue hasta 1978 cuando se identificó por primera vez el Clostridium como el agente causante de la colitis pseudomembranosa y la diarrea en personas que habían recibido terapia antimicrobiana (2, 3). El CD es un bacilo gram positivo, anaeróbico, formador de esporas y productor de toxinas que fue descrito desde 1935 por Hall y O’ Toole (4). Las esporas de CD se transmiten por vía fecal-oral y se encuentran tanto en los centros de atención de salud como en el medio ambiente y en el suministro de alimentos, lo que permite la transmisión nosocomial y comunitaria (5).

La principal barrera protectora contra la infección por CD es la microflora intestinal normal. Cuando se altera el equilibrio de los microorganismos intestinales, el CD comienza a colonizar el intestino grueso y libera dos exotoxinas proteicas conocidas como la enterotoxina A y la citotoxina B que causan colitis en personas susceptibles (4,5). Esta es la razón por la cual antibióticos de amplio espectro que alteran la microbiota intestinal normal como clindamicina, carbapenémicos, cefalosporinas y fluoroquinolonas están fuertemente asociados con la aparición de la infección por CD (6). Otros factores de riesgo que se han identificado son la edad avanzada, la quimioterapia, medicamentos como bloqueadores H2 e inhibidores de bomba de protones, enfermedad inflamatoria intestinal, cirugías gastrointestinales, incompetencia inmunológica causada por neoplasias malignas, trasplantes, enfermedades renales crónicas o uso de inmunosupresores (1,4,7).

 Metronidazol y vancomicina habían sido el pilar del tratamiento para la infección por CD desde 1970, sin embargo, con base en la evidencia científica adquirida en los últimos años, actualmente se recomienda fidaxomicina o vancomicina como tratamientos de primera línea (2,5). Por lo tanto, nuestro objetivo es examinar la evidencia disponible sobre la eficacia del tratamiento con fidaxomicina y vancomicina en pacientes con infección por CD que respaldan estas recomendaciones.

Metodología

Se realizó una revisión bibliográfica sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que compararan la eficacia entre fidaxomicina y vancomicina en el tratamiento de la infección por CD. Se utilizaron solamente bases de datos y/o publicaciones reconocidas dentro del ámbito médico-científico; entre las cuales citamos las de mayor importancia: PubMed, Lancet, Elsevier y NEJM. En la búsqueda de información se utilizó palabras clave para filtrar los resultados de mayor interés para nuestro enfoque, entre ellas: “Clostridium difficile”, “tratamiento de Clostridium difficile”, “fidaxomicina”, “vancomicina”.

Resultados

Se identificaron cuatro ECA en los cuales se compara la eficacia entre vancomicina y fidaxomicina en el tratamiento de la infección por CD. El criterio primario de valoración para Louie et al. y Cornely et al. consistía en la curación clínica, definida como la resolución de los síntomas sin necesidad de más tratamiento. Para Mikamo et al. y Guery et al., por otro lado, fue la curación global, definida como la proporción de pacientes curados al final de tratamiento sin recurrencia durante 28 y 30 días de seguimiento, respectivamente. Sin embargo, tanto para Louie et al. y Cornely et al. los criterios secundarios de valoración fueron la recurrencia de infección por C. difficile y la curación global, lo que permite una comparación adecuada de los resultados presentados en cada ensayo (8,9,10,11).

Con respecto a las dosis utilizadas en cada ensayo, tanto Louie et al. como Cornely et al. utilizaron cápsulas orales de 125 mg de vancomicina cuatro veces al día (QID) y cápsulas orales de 200 mg de fidaxomicina dos veces al día (BID), ambos por diez días. De igual forma, Guery et al. también utilizaron el mismo esquema de vancomicina, pero con la diferencia de un esquema de pulso extendido de fidaxomicina en el cual las dos cápsulas diarias de 200 mg se dieron solamente por cinco días y luego se continuó con una al día cada dos días por veinte días. Por último, Mikano et al. utilizaron el esquema de 200 mg BID de fidaxomicina y 125 mg QID de vancomicina por diez días ambos, pero con polvo de vancomicina reconstituido en vez de cápsulas (8,9,10,11).

En cuanto a la población en estudio, Louie et al. evaluaron en total 596 pacientes con un promedio de edad de 62 años, Cornely et al. 509 pacientes con un promedio de 63 años y Guery et al. y Mikamo et al. 356 y 212 pacientes respectivamente, con un promedio de 75 años. En los cuatro ensayos predominó la proporción de participantes femeninas, desde un 52% en el estudio de Mikamo et al. hasta un 61% en el ensayo realizado por Cornely et al. Además, los ensayos estudiaron participantes de diferentes países tales como Estados Unidos, Canadá, Turquía, Japón y muchos de Europa, lo que permite un análisis más global de los resultados.  Por último, la mayoría de los participantes presentaron una infección por C. difficile no severa. Los ensayos que reportaron el mayor porcentaje de infecciones severas fueron Louie et al. y Guery et al. con un 39.42% y 36.51% respectivamente (8,9,10,11).

En relación con la tasa de curación, ambos antibióticos alcanzaron tasas de curaciones clínicas >80% en los cuatro ECA. Louie et al. y Cornely et al. reportaron una tasa de curación clínica ligeramente mayor con el uso de fidaxomicina mientras que, Guery et al. y Mikamo et al. reportaron una tasa de curación clínica ligeramente mayor con el uso de vancomicina. Sobre la tasa de recurrencias y la tasa de curación global, en los cuatro ECA fidaxomicina presento una tasa de recurrencia significativamente menor y una tasa de curación global considerablemente mayor en comparación con vancomicina (8,9,10,11).

Discusión

Vancomicina es un antibiótico tipo glucopéptido que posee actividad contra un amplio espectro de bacterias grampositivas, con excepción del enterococo. Este antibiótico actúa inhibiendo la síntesis de la pared celular de bacterias sensibles mediante la inhibición de la transglicosilasa al unirse con gran afinidad a la terminal D-ala-D-ala de unidades precursoras, con lo que bloquea la posterior síntesis de peptidoglicano (12). Es un medicamento que usualmente se administra de forma intravenosa, excepto para C. difficile que se usa vía oral ya que sus características farmacocinéticas lo convierten en un agente ideal para el tratamiento de esta infección. Cuando se administra por vía oral, como en estos cuatro ensayos, vancomicina no se absorbe ni se metaboliza significativamente por lo que, como resultado, se consiguen altas concentraciones en la luz del colon. Debido a que vancomicina oral no se absorbe apreciablemente, los efectos secundarios sistémicos son raros (13,14).  Según Guery et al. y Mikamo et al., los eventos adversos más frecuentes relacionados con vancomicina fueron colitis por C. difficile, infección del tracto urinario, diarrea, constipación, vómitos, pirexia y malestar (10,11).

Fidaxomicina es un antibiótico macrocíclico de espectro estrecho con actividad contra aerobios y anaerobios gram positivos y es el antimicrobiano más nuevo aprobado para el tratamiento de la diarrea asociada a C. difficile. Su mecanismo de acción radica en inhibir la síntesis de proteínas bacterianas mediante la inhibición de la transcripción (15). Este antibiótico, al igual que vancomicina, tiene muy poca absorción sistémica y alcanza altas concentraciones fecales, por lo que tiene pocos efectos secundarios sistémicos y se convierte en un agente terapéutico atractivo para la infección por C. difficile (13,14). Con respecto a los ensayos, el análisis farmacocinético plasmático realizado por Guery et al. reveló concentraciones bajas de fidaxomicina entre los días 5 y 26 de tratamiento a 1-5 horas después de la dosificación. A su vez, tanto Guery et al. como Louie et al. demostraron que no hubo acumulación de fidaxomicina en plasma durante el período de dosificación prolongado. Según Louie et al., la concentración fecal media de fidaxomicina al final de la terapia fue de 1225,1 ± 759,0 μg por gramo, valor que es 4900 veces más alta que la concentración inhibitoria mínima de 0,25 μg por mililitro para el 90% de los aislamientos contra C. difficile (8,10). Sin embargo, a pesar de alcanzar concentraciones plasmáticas bajas si se reportaron los mismos efectos adversos que con vancomicina, pero en menor frecuencia (10,11).

En los primeros dos ensayos (Louie et al. y Cornely et al.) se demostró que las tasas de curación clínica con fidaxomicina no fueron inferiores a aquellas con vancomicina. En los últimos dos ensayos (Guery et al. y Mikamo et al.) vancomicina obtuvo mejores resultados en las tasas de curación clínica en comparación con fidaxomicina, sin embargo, no fue estadísticamente significativo. Con base en esta información se puede concluir que ambos antibióticos resultan en una curación clínica inicial de la infección por C. difficile comparable, no obstante, uno de los aspectos más problemáticos de la infección por C. difficile es la tasa de recurrencia ya que esta se asocia con aumento de la mortalidad después del alta hospitalaria. En relación con la tasa de recurrencia, tal y como se observa en la Tabla I en anexos, fidaxomicina presentó una tasa mucho menor de recurrencia en los cuatro ensayos. Esto se puede explicar principalmente por tres razones: 1) fidaxomicina tiene actividad bactericida contra C. difficile por lo que rápidamente mata la bacteria, a diferencia de vancomicina que es bacteriostático y por ende sólo inhibe su crecimiento, 2) fidaxomicina tiene un efecto postantibiótico prolongado contra C. difficile que no se observa en el caso de vancomicina, 3) fidaxomicina tiene un mínimo efecto sobre la flora intestinal, lo que mantiene la resistencia a la colonización y por ende previene la reaparición de C. difficile o la introducción de otros patógenos, mientras que la terapia con vancomicina es perjudicial para la microbiota intestinal ya que resulta en una supresión de organismos del grupo bacteroides y como consecuencia predispone a la reinfección con C. difficile (8,9,10). Por último, la fidaxomicina mostró mejores resultados en cuanto a la curación global en todos los ensayos, un hallazgo que se puede conferir a un menor deterioro de la microbiota intestinal por parte de este antibiótico, tal y como se mencionó anteriormente (8). Es importante mencionar que la mayor tasa de recurrencia y la menor tasa de curación global con fidaxomicina se documentó en el ensayo realizado por Mikamo et al. y esto puede ser atribuible a que en este estudio se reclutaron solo pacientes hospitalizados, mientras que los ensayos realizados por Louie et al. y Cornely et al., solo el 59,4% y el 68,2%, respectivamente, eran pacientes hospitalizados (8,9,11).

Conclusión

En conclusión, comparado con vancomicina, fidaxomicina ofrece una menor tasa de recurrencia, una mayor tasa de curación global y una menor frecuencia de efectos adversos por lo que se debe considerar como el fármaco de elección en pacientes con alto riesgo de recurrencia. Esto a pesar de que fidaxomicina sea más costosa que vancomicina ya que al reducir la tasa de recurrencia en estos pacientes con alto riesgo se puede reducir el costo general (16).

Bibliografía:

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  2. Kelly CR, Allegretti JR. Review article: Gastroenterology andclostridium difficile infection: Past, present, and future. Clinical Infectious Diseases. 2023 Dec 1;77(Supplement_6). doi:10.1093/cid/ciad644
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  4. Czepiel J, Dróżdż M, Pituch H, Kuijper EJ, Perucki W, Mielimonka A, et al. Clostridium difficile infection: Review. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. 2019 Apr 3;38(7):1211–21. doi:10.1007/s10096-019-03539-6
  5. Leffler DA, Lamont JT. clostridium difficile infection. New England Journal of Medicine. 2015 Apr 16;372(16):1539–48. doi:10.1056/nejmra1403772
  6. Tashiro S, Mihara T, Sasaki M, Shimamura C, Shimamura R, Suzuki S, et al. Oral fidaxomicin versus vancomycin for the treatment of clostridioides difficile infection: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of Infection and Chemotherapy. 2022 Nov;28(11):1536–45. doi:10.1016/j.jiac.2022.08.008
  7. Marcum ZA, Vande Griend JP, Linnebur SA. FDA Drug Safety Communications: A narrative review and clinical considerations for older adults. The American Journal of Geriatric Pharmacotherapy. 2012 Aug;10(4):264–71. doi:10.1016/j.amjopharm.2012.05.002
  8. Louie TJ, Miller MA, Mullane KM, Weiss K, Lentnek A, Golan Y, et al. Fidaxomicin versus vancomycin forclostridium difficileinfection. New England Journal of Medicine. 2011 Feb 3;364(5):422–31. doi:10.1056/nejmoa0910812
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  10. Guery B, Menichetti F, Anttila V-J, Adomakoh N, Aguado JM, Bisnauthsing K, et al. Extended-pulsed fidaxomicin versus vancomycin for clostridium difficile infection in patients 60 years and older (extend): A randomised, controlled, open-label, phase 3B/4 trial. The Lancet Infectious Diseases. 2018 Mar;18(3):296–307. doi:10.1016/s1473-3099(17)30751-x
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  12. Barrientos Jiménez Maryam, Esquivel Zúñiga María Rebeca, Álvarez Umaña Silvia Vanessa, Tencio Araya Jose, Soto Cerdas Jahaira. Antibioticoterapia y nuevas terapias no farmacológicas en infecciones por Clostridium diffici. Med. leg. Costa Rica [Internet]. 2017  Mar [cited  2024  June  18] ;  34( 1 ): 265-271. Available from: http://www.scielo.sa.cr/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1409-00152017000100265&lng=en.
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Anexo:

Tabla I. Comparación de la eficacia de los antibióticos utilizados en el tratamiento de la infección por Clostridium difficile

ECA Antibióticos  No  pacientes total  Curación clínica  Recurrencia  Curación global
Louie et al. (2011) Vancomicina 309 85.8% (n=265) 25.3% (n=67) 64.1% (n=198)
Fidaxomicina 287 88.2% (n=253) 15.4% (n=39) 74.6% (n=214)
Cornely et al. (2012) Vancomicina 257 86.77% (n=223) 26.90% (n=60) 63.42% (n=163)
Fidaxomicina 252 87.69% (n=221) 12.67% (n=28) 76.58% (n=193)
Guery et al. (2018) Vancomicina 179 82.12% (n=147) 16.75% (n=30) 59.21% (n=106)
Fidaxomicina 177 80.22% (n=142) 3.95% (n=7) 70.05% (n=124)
Mikamo et al. (2018) Vancomicina 108 88.0% (n=95) 25.3% (n=24) 65.7% (n=71)
Fidaxomicina 104 83.7% (n=87) 19.5% (n=17) 67.3% (n=70)