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Complicaciones neurooftalmológicas tras alo-trasplante de progenitores hematopoyéticos

Complicaciones neurooftalmológicas tras alo-trasplante de progenitores hematopoyéticos

Autora principal: Ana Gómez Martínez

Vol. XX; nº 08; 335

Neuro-ophthalmological complications after hematopoietic progenitor cell transplantation

Fecha de recepción: 9 de marzo de 2025
Fecha de aceptación: 4 de abril de 2025

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XX. Número 08 Segunda quincena de abril de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 08; 335

Autores:

Ana Gómez Martínez1, Beatriz Domínguez Lagranja2, Jorge Sánchez Melus3, Rosa García Fenoll4, Belén Peiró Aventín5, Valeria Estefanía Delgado Pinos1.

1Servicio de Hematología del Hospital Ernest Lluch, Calatayud (Zaragoza, España).

2Servicio de Radiodiagnóstico del Hospital Ernest Lluch, Calatayud (Zaragoza, España).

3Servicio de Urgencias del Hospital Ernest Lluch, Calatayud (Zaragoza, España).

4Servicio de Medicina Interna del Hospital de Alcañiz, Alcañiz (Teruel, España).

5Servicio de Cardiología del Hospital de Barbastro, Barbastro (Huesca, España).

 

Declaración de buenas prácticas:

Los autores de este manuscrito declaran que:

  • Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.
  • La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
  • El manuscrito es original y no contiene plagio.
  • El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
  • Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
  • Han preservado las identidades de los pacientes.

Resumen en español:

Introducción:
El trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos es una estrategia terapéutica curativa en el manejo de hemopatías malignas como la leucemia mieloblástica aguda. No obstante, conlleva un alto riesgo de complicaciones, entre ellas la enfermedad injerto contra receptor con afectación sistémica, que típicamente afecta la piel, el tracto gastrointestinal y el hígado. Las manifestaciones oftalmológicas son más comunes en la enfermedad injerto contra huésped crónica y rara vez se presentan en fases tempranas con afectación del nervio óptico.

Caso clínico:

Se describe el caso de un paciente de 62 años con leucemia mieloblástica aguda sometido a alotrasplante de donante no emparentado. Durante el seguimiento, presentó enfermedad injerto contra receptor aguda con compromiso cutáneo y gastrointestinal. En el día +159 post-trasplante, desarrolló una neuropatía óptica derecha caracterizada por pérdida súbita de visión, edema de papila y alteraciones en potenciales evocados visuales y tomografía de coherencia óptica. Se descartaron causas infecciosas y tóxicas, estableciendo la neuropatía como una manifestación atípica de enfermedad injerto contra receptor. El paciente recibió tratamiento inmunosupresor con corticoides y ciclosporina en descenso, con mejoría parcial.

Discusión y conclusiones: 

Las complicaciones oftalmológicas en la enfermedad injerto contra receptor suelen afectar la superficie ocular, siendo la neuropatía óptica una manifestación extremadamente infrecuente. Su diagnóstico diferencial es complejo e implica descartar etiologías infecciosas, tóxicas e inflamatorias. Este caso subraya la importancia del reconocimiento temprano de síntomas neurooftalmológicos en pacientes post-alotrasplante de progenitores hematopoyético, ya que una intervención precoz con inmunosupresores puede prevenir secuelas visuales irreversibles y mejorar la calidad de vida.

Palabras clave: Neuropatía óptica, enfermedad injerto contra receptor, alotrasplante progenitores hematopoyéticos.

Resumen en inglés:

Introduction:

Allogeneic hematopoietic progenitor transplantation is a curative therapeutic strategy in the management of hematological malignancies such as acute myeloblastic leukemia. However, it carries a high risk of complications, including graft-versus-host disease with systemic involvement, typically affecting the skin, gastrointestinal tract and liver. Ophthalmologic manifestations are more common in chronic graft-versus-host disease and rarely present in early stages with optic nerve involvement.

Case Report:

We describe the case of a 62-year-old patient with acute myeloblastic leukemia undergoing unrelated donor allotransplantation. During follow-up, he presented acute graft-versus-host disease with cutaneous and gastrointestinal involvement. On day +159 post-transplant, he developed a right optic neuropathy characterized by sudden loss of vision, papilla edema and alterations in visual evoked potentials and optical coherence tomography. Infectious and toxic causes were ruled out, establishing the neuropathy as an atypical manifestation of graft-versus-host disease. The patient received immunosuppressive treatment with corticosteroids and tapering cyclosporine, with partial improvement.

Discussion and conclusions: 

Ophthalmologic complications in graft-versus-host disease usually affect the ocular surface, with optic neuropathy being an extremely infrequent manifestation. Its differential diagnosis is complex and involves ruling out infectious, toxic and inflammatory etiologies. This case underlines the importance of early recognition of neuro-ophthalmologic symptoms in patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, since early intervention with immunosuppressants can prevent irreversible visual sequelae and improve quality of life.

Key-words: Optic neuropathy, graft-versus-recipient disease, allotransplantation of hematopoietic progenitors.

INTRODUCCIÓN:

El trasplante de células madre hematopoyéticas o trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) hace referencia a cualquier procedimiento en el que se administra células madre hematopoyéticas de cualquier tipo de donante y de cualquier origen a un receptor con la intención de sustituir parcial o totalmente el sistema hematopoyético y por tanto el sistema inmune de un paciente. Es importante siempre tener en cuenta previamente la patología del paciente y las indicaciones del procedimiento, para establecer el objetivo y definir éste de antemano. Este tipo de tratamientos se utilizan de forma rutinaria o como terapias estándar en distintas patologías. Frecuentemente se utilizan en hemopatías como son las leucemias agudas y presentan complicaciones, toxicidad y elevada morbilidad, así como mortalidad relacionada con el procedimiento nada despreciables, especialmente en la modalidad de alotrasplante de progenitores hematopoyéticos (aloTPH). Las complicaciones son variables en función del tipo de donante en el aloTPH. Los donantes se clasificanen singénico, donante familiar HLA idéntico, donante no emparentado HLA-idéntico y donante haploidéntico fundamentalmente. El grado de parentesco y el menor grado de compatibilidad generalmente condicionan una mayor morbi-mortalidad y mayor complejidad de manejo del paciente con mayor probabilidad de aparición de complicaciones y característicamente la enfermedad injerto contra receptor (EICR).

A continuación, se expone el caso clínico de un paciente de 62 años con diagnóstico de leucemia aguda y posteriormente aloTPH que presenta EICR con manifestación neurooftalmológica infrecuente.

 

CASO CLÍNICO:

Paciente de 62 años sin antecedentes personales, diagnosticado de leucemia mieloblástica aguda (LMA) NPM1 de riesgo citogenético favorable (FLT3-ITD negativo, cariotipo normal y NGS: mutaciones IDH1, NPM1, DNMT3A, NRAS, SH2B3) en octubre de 2021. Alcanzórespuesta completa (RC) con enfermedad mínima residual negativa (EMR) tras tratamiento quimioterápico según protocolo PETHEMA para LMA NPM1 (Inducción + C1 según esquema 3+7 y C2 con Ara-C a dosis altas). En reevaluación pre-TPH se confirmó EMR negativa con ausencia de respuesta molecular por persistencia de enfermedad en sangre periférica, por lo que se decidió aloTPH de donante no emparentado (DNE) (10/10) con acondicionamiento mieloablativo según esquema basado en busulfán y fludarabina (BU4FLU) y profilaxis de EICR con timoglobulina (ATG) en combinación con ciclosporina (CsA) y metotrexato en pauta corta, realizado en mayo de 2022. En sucesivas reevaluaciones, última en el mes +6, presentó EMR negativa, NPM1 negativo y quimerismo completo. Como complicaciones post-trasplante destacaba: EICRagudo (piel ++ y tracto gastrointestinal alto +) con respuesta parcial en día +32 (recibió tratamiento con corticoides: prednisona a 0,5mg/kg/día, suspendido por reactivación de CMV en día +39). En día +56: infección otorrinolaringológica por Cándida albicans. En día +89 presentó EICR agudo (piel ++, tracto gastrointestinal alto +) y sospecha de bronquiolitis obliterante incipiente (espirometría normal y clínica de tos seca).  En día +159 presentó cuadro súbito de pérdida de visión en ojo derecho (OD) que precisó ingreso para estudio neurooftálmico con fondo de ojo (OD: edema de papila generalizado en fase de estado, no sectorial, sin hemorragias ni exudados), campimetría (OD: reducción concéntrica del campo visual con preservación de los 20º centrales sin signos de defectos altitudinales), potenciales evocados (PEV) (OD: reducción de la amplitud, sin abolición, del componente P100 y retraso de latencia), tomografía de coherencia óptica (OCT) (OD: edema de todos los sectores) y resonancia magnética (RM) (lesiones hiperintensas en T2 en sustancia blanca que sugiere patrón vascular por isquemia crónica de pequeño vaso).  Inició tratamiento corticoideo con mejoría clínica y mantuvo tratamiento con CsA a dosis bajas (en pauta descendente). Todo ello impresionaba de NOD (neuropatía óptica derecha) atípica por infiltración en contexto de EICR dados sus antecedentes y resultados del estudio realizado como primera opción diagnóstica.

 

DISCUSIÓN

La EICR es la complicación más frecuente y es potencialmente mortal en un trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas. Cursa con afectación sistémica en la mayoría de los casos según su forma de presentación.

Aparece cuando las células T inmunocompetentes de origen del donante reconocen como extraños los antígenos de origen receptor. La respuesta inmunitaria activa las células T del donante y destruye los tejidos del receptor.En la fase temprana de la EICR aguda, los desencadenantes inflamatorios pueden impulsar tanto la respuesta inmunitaria innata como la adaptativa. Estos desencadenantes pueden dividirse en patrones moleculares asociados a daño estéril y patrones moleculares asociados a patógenos. Las células T son los principales efectores que causan la muerte de las células del tejido diana, que puede estar mediada por la expresión del miembro de la familia TNF, el ligando FAS, y la liberación del contenido de los gránulos intracelulares, incluida la serina proteasa, la granzima B, y la perforina. Además de la activación del TCR, las células T necesitan coestimulación, y por tanto de una segunda señal de las células T necesaria para reducir el umbral de activación del TCR, amplificar y mantener la producción de citocinas, inhibir la apoptosis y apoyar el metabolismo de los efectores T. Se ha estudiado el papel de múltiples vías coestimuladoras en la EICR.

Existen dos tipos de EICR clásicamente, diferenciados según sus manifestaciones clínicas actualmente. La EICR aguda se describe como un síndrome clínico con afectación cutánea, gastrointestinal y hepática que típicamente suele aparecer durante los primeros 100 días del aloTPH. La EICR crónica, presenta una afectación sistémica mucho más global e implica generalmente afectación cutánea y tejidos blandos, hepática, pulmonar y condiciona la calidad de vida, supone una mayor morbilidad y mortalidad del paciente. Aunque existen otras formas de presentación de EICR, como son la EICR de aparición tardía y el síndrome de solapamiento, que presenta manifestaciones clínicas tanto de EICR agudo como crónico; no son tan frecuentes como las dos formas clásicas mencionadas.

La incidencia de EICR aguda en cualquier grado es de hasta el 20-40% en paciente con aloTPH de hermano HLA-idéntico y hasta del 50% en donante no emparentado. Sin embargo, la incidencia de formas graves es de hasta el 20% en donante familiar y de hasta el 35% en donante no emparentado. La disparidad HLA es el factor de riesgo más importante para desarrollar esta complicación. Sin embargo, la incidencia de EICR crónica es mucho más variable, entorno al 30-70% en todas sus formas.

Con respecto a la forma de presentación de esta complicación, la EICR aguda típicamente cursa con afectación cutánea (el 75% de los pacientes) y hasta el 50% asociarán síntomas gastrointestinales. La EICR crónica suele manifestarse como una entidad multiorgánica como bien hemos comentado. Los órganos más frecuentemente afectados suelen ser la piel (85%) mucosas, ojos, hígado, pulmón y el sistema musculoesquelético. En ocasiones pueden simular enfermedades autoinmunes que recuerdan conectivopatías.

Las complicaciones oftalmológicas son relativamente frecuentes en la EICR crónica, pudiendo afectar del 30 al 85% de los pacientes, siendo las más características la queratoconjuntivitis y las cataratas. A pesar de que la afectación oftálmica suele ocurrir acompañada de otras manifestaciones clínicas de EICR crónico, en caso de que aparezca de forma aislada puede ser síntoma inicial de la enfermedad sistémica y es importante detectarla para valorar un tratamiento precoz que disminuya la mortalidad y morbilidad con reducción del impacto en la calidad de vida del paciente.

La aparición de queratoconjuntivitis u ojo seco, conjuntivitis cicatricial, queratopatía puntiforme confluente u ojo seco doloroso son manifestaciones características de la EICR ocular. La progresión de la queratoconjuntivitis a infección corneal, ulceración y/o perforación puede ocurrir en casos graves como complicaciones en caso de afectación de segmento anterior.

En menor medida, hay casos descritos de retinopatía microvascular isquémica secundarios a tratamiento inmunosupresor y afectación del sistema nervioso central secundario a EICR (vasculitis de pequeño vaso, procesos desmielinizantes o encefalitis autoinmune) todos ellos procesos muy infrecuentes, aunque de mayor gravedad.

La incidencia de las complicaciones del segmento posterior ocular como uveítis, retinitis y hemorragia retiniana es significativamente inferior a la de las lesiones del segmento anterior(la superficie ocular como es la afectación de córnea, conjuntiva, glándula lagrimal…). Cuando se produce una neuropatía óptica; enfermedad ocular refractaria que puede causar disminución de la agudeza visual, defectos del campo visual e incluso ceguera; a menudo es difícil determinar su etiología y deben considerarse las infecciones, la toxicidad de los fármacos, lesiones intracraneales ocupantes de espacio y los trastornos inflamatorios debidos a la EICR. Se han descrito casos de neuropatía óptica en el contexto de los inhibidores de la calcineurina. Sin embargo, en la actualidad no existe ningún informe sobre neuropatía asociada a EICR (con biopsia confirmatoria documentada). No obstante, tras valoración multidisciplinar mediante los servicios de oftalmología, radiodiagnóstico y neurología, la neuropatía óptica en este caso se consideró una entidad atípica en el contexto de la EICR como causa más probable debido a los resultados del resto de pruebas complementarias, los antecedentes de EICR y la baja dosis de inmunosupresor recibida (se realizó pauta descendente sin necesidad de reiniciar tratamiento hasta complicación neurooftálmica, sólo se inició tratamiento de primera línea con corticoides en caso de EICR aguda con buena respuesta) del paciente durante el seguimiento hasta la aparición de la complicación neurooftálmica de NOD.

Dada la gravedad del cuadro descrito que cursa en su manifestación más grave con ceguera, el diagnóstico y tratamiento precoz es de vital importancia, actualmente basado en uso de inmunosupresores y corticoides, reducen la morbilidad de esta grave entidad.

 

CONCLUSIONES:

El aloTPH es un tratamiento estándar curativo en la LMA, pero presenta complicaciones de elevada morbi-mortalidad como es la EICR con afectación sistémica tanto de tipo aguda como crónica. En este caso, el paciente desarrolló EICR con una manifestación infrecuente de tipo oftalmológica: neuropatía óptica.

Las complicaciones oftalmológicas, aunque más frecuentes en la EICR crónica, pueden aparecer en fases tempranas ysuelen afectar a la superficie ocular. Sin embargo, también pueden manifestarse como neuropatías ópticas, uveítis o retinopatía microvascular, representando un reto diagnóstico y terapéutico. La detección precoz de síntomas visuales es crucial, ya que pueden ser el primer indicio de afectación sistémica.

Este caso resalta la importancia de un enfoque multidisciplinario en la evaluación de complicaciones post-trasplante, dado que las manifestaciones oftalmológicas atípicas, como la NOD, pueden ser difíciles de diagnosticar debido a su carácter infrecuente y la etiología variable.

La gravedad de este cuadro requiere por tanto instaurar un tratamiento precoz y un seguimiento clínico estrecho para prevenir daños irreversibles que supongan un deterioro en la calidad de vida del paciente.

 

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