Fiebre recurrente: diagnóstico diferencial del síndrome de Pfapa
Autora principal: Natalia Sánchez Carbonell
Vol. XIX; nº 5; 137
Recurrent fever: differential diagnosis of Phapa syndrome
Fecha de recepción: 30/01/2024
Fecha de aceptación: 11/03/2024
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 5 Primera quincena de Marzo de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 5; 137
AUTORES
Natalia Sánchez Carbonell. Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital de Alcañiz. España.
María Mercedes Martínez Mendieta. Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital de Alcañiz. España.
Beatriz Bureu Calleja. Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital de Alcañiz. España.
Sergio Griñán Malla. Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital de Alcañiz. España.
Sonia Angós Vázquez. Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Santa Barbara, Soria. España.
Jaime Gerardo Sancho Gracia. Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital de Alcañiz. España.
Alejandro Gisbert Segura. Medicina Familiar y Comunitaria. Hospital de Alcañiz. España.
RESUMEN
El síndrome de PHAPA es una enfermedad autoinflamatoria, por ello se produce una disregulación del sistema inflamatorio e inmunitario. Tiene una etiología multifactorial sin ser claramente una patología hereditaria al no tener una base genética, pero sí está influida por una serie de polimorfismos familiares y factores ambientales. La clínica característica son periodos de fiebre recurrente, amigdalitis, faringitis, aftas orales y adenopatías, los cuales responden a su acrónimo PHAPA en inglés.
El diagnóstico es puramente clínico, además de la exclusión de otras entidades que pudiesen causar una sintomatología similar. Ya que una parte importante del diagnóstico se basa en desechar otras patologías similares, en esta revisión vamos a hacer hincapié en el diagnóstico diferencial del síndrome de PHAPA. El tratamiento se basa en la dosis única de glucocorticoides sistémicos, recurriendo a otras opciones cuando no hay una buena respuesta. Se trata de una enfermedad benigna pues no conlleva ninguna complicación grave secundaria a la misma.
Palabras clave: síndrome de phapa, fiebre recurrente, síndromes autoinflamatorios.
ABSTRACT
PHAPA syndrome is an autoinflammatory disease, leading to dysregulation of the inflammatory and immune systems. It has a multifactorial etiology and is not clearly a hereditary condition as it lacks a genetic basis, but it is influenced by a series of familial polymorphisms and environmental factors. The characteristic clinical features include recurrent periods of fever, tonsillitis, pharyngitis, oral ulcers, and lymphadenopathy, which correspond to its acronym PHAPA in English.
The diagnosis is purely clinical, involving the exclusion of other conditions that could cause similar symptoms. Since a significant part of the diagnosis relies on ruling out other similar pathologies, this review will emphasize the differential diagnosis of PHAPA syndrome. Treatment is based on a single dose of systemic glucocorticoids, resorting to other options when there is an inadequate response. It is a benign disease as it does not entail any serious complications associated with it.
Keywords: phapa syndrome, recurrent fever, autoinflammatory syndromes .
Declaración de buenas intenciones:
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.
DEFINICIÓN
El síndrome de PHAPA se trata de una patología autoinflamatoria característica de la edad pediátrica. Fue descrito por primera vez en 1987 por Marshall y su nombre se lo debe al acrónimo en inglés que recoge la sintomatología principal de la enfermedad como son la fiebre periódica, aftas orales, faringitis y adenopatías (Periodic Fever, Aphtous stomatitis, Pharyngitis and Adenopathy). 1
EPIDEMIOLOGÍA
Se trata de una entidad infradiagnosticada por las limitaciones que tiene para su diagnóstico, como ya se tratará más adelante. Por lo tanto, tiene unas cifras de incidencia menores a las reales.
Se estima que alrededor de 2,3 por cada 10.000 niños menores de 5 años son diagnosticados al año del síndrome de PHAPA. La incidencia es mayor en varones, representando un porcentaje del 56-70% de los casos. 2
Es muy poco frecuente el diagnóstico por debajo del año de edad, debiendo descartar otras entidades en estos casos. A pesar de ser una patología propia de la infancia, a veces también puede iniciarse en adolescentes o incluso adultos y durante el embarazo; pero estos casos son casi despreciables. 2, 3
ETIOLOGÍA
No tiene una etiología clara, por eso se habla de etiopatogenia multifactorial. Se han podido establecer una serie de factores ambientales y genéticos que guardan una gran relación con esta entidad y pueden influir en la aparición de la misma. 1
A pesar de ello, no se ha podido determinar ninguna mutación característica que se encuentre en los pacientes que sufren esta enfermedad. Sí que existen una serie de variantes genéticas y polimorfismos que poducen una disregulación inflamatoria y que han podido observarse en mayor frecuencia en sujetos con síndrome de PFAPA respecto a la población sana. La mayoría de ellas están relacionadas con la vía inflamatoria de la interleucina 1 (IL-1). 3, 4
Al no encontrar ninguna mutación determinada no puede hablarse de enfermedad hereditaria pero sí que tiene cierta agrupación familiar. Esto probablemente guarda relación con una serie de factores ambientales a los que están expuestos los miembros de una misma familia que cuentan ya con cierta predisposición familiar. Por esto no puede decirse que es claramente una patología hereditaria ni tampoco que el hecho de vivir en un mismo sitio y llevar a cabo la misma serie de hábitos vaya a desencadenar el síndrome de PHAPA. 4 Entra en juego por tanto, una serie de características fenotípicas proinflamatorias que podrían generar alteraciones en los reguladores inflamatorios propios de esta entidad. 5
Además de ser una patología autoinflamatoria, obviamente es también autoinmunitaria, ya que elementos inflamatorios que se ven alterados son propios de la respuesta inmune innata.5 En este sentido, hay que destacar el papel de los linfocitos CD4 y CD8 así como la importancia de las amigdalas en la patogenia del PHAPA. Estos órganos están formados por una gran cantidad de tejido linfoide, el cual se ve aumentado en mayor proporción en inviduos con esta patología, lo cual supone una mayor reactividad frente a procesos inflamatorios. Teniendo en cuenta esto, la amigdalectomía ha demostrado ser una buena alternativa en cuanto al tratamiento del PHAPA, lo cual se explicará más adelante. La buena respuesta al procedimiento respalda el papel de las amígdalas en la patogenia de esta enfermedad. 5,6
CLÍNICA
Se trata de un proceso clínico que cursa en forma de brotes con una duración en torno a 4-7 días y con una frecuencia entre los mismos entre 4 y 8 semanas. De esta forma los pacientes que sufren esta patología, intercalan períodos asintomáticos con otros de enfermedad con fiebre alta de hasta 41ºC precedidos de una fase de prodromos de hasta 48 horas. 7
Es verdad que con el paso del tiempo y una menor reactividad del sistema inmunitario, los periodos libres de enfermedad pueden ser más largos y la duración de los brotes suele reducirse. Durante el tiempo entre los brotes, los sujetos se encuentran completamente asintomáticos, y la única manifestación que puede persistir en muy aisladas ocasiones son las aftas en mucosa oral. 8
El síntoma guía va a ser la fiebre y es requisito indispensable para poder establecer el diagnóstico pero fuera de eso, la clínica más frecuente que aparece en un 98% de los pacientes es la amigdalitis con hipertrofia y exudado o bien la faringitis con hiperemia de la mucosa. Otra de las manifestaciones será la adenitis cervical, siendo más frecuentes las adenopatías laterocervicales. 8 La presencia en otras localizaciones debería hacernos plantear el diagnóstico diferencial con otras patologías . 9
Además de la sintomatología clásica, también podemos encontrar otras como el dolor abdominal, cefalea que coincide con la subida de la temperatura y mialgias o dolores articulares. Bien es cierto que esta clínica además de encontrarse en menor proporción de los pacientes afectados por el síndrome de PHAPA, cuando se presentan, no lo harán como síntoma guía ni predominante dentro del conjunto. 8,9 En aquellos casos en los que lo encontremos como manifestación principal dentro del cuadro clínico, deberemos descartar otros procesos, lo cual trataremos más adelante. 9
DIAGNÓSTICO
Como ya se ha comentado anteriormente a modo de introducción, el diagnóstico del síndrome de PHAPA se basa principalmente en unos criterios clínicos pero también en la exclusión de otras patologías.
En cuanto a los criterios clínicos, cabe mencionar que éstos fueron definidos por Marshall en 1987 y posteriormente revisados 10 años después por Thomas. En la actualidad encontramos también otra serie de criterios descritos por Vannoin,1 los cuales en ocasiones puede ser complicado aplicarlos en la práctica clínica habitual. Por ello los más utilizados por su facilidiad son los criterios modificados de Thomas; ver Tabla nº1: Criterios diagnósticos modificados y nuevos del síndrome de PHAPA. Para poder confirmar el diagnóstico, es indispensable que se cumplan todos los criterios enumerados. 8
Evidentemente la sintomatología principal del síndrome de PHAPA va a ser la fiebre, y por lo tanto será el primer criterio diagnóstico que deben de cumplir los pacientes. La faringitis, adenitis o amigdalitis son muy comunes a otros procesos que también cursan con elevación de la temperatura. 7,8 Por lo tanto estos criterios diagnósticos son muy sensibles pero cuentan con una especificidad muy baja. 9
La escasa especificidad puede llevar a una dificultad para el diagnóstico del PHAPA. Las pruebas complementarias tampoco son muy rentables ya que mostrarán un aumento de los reactantes de fase aguda como en muchos otros procesos. Sí que en los periodos libres de enfermedad encontraremos una analítica de sangre completamente normal, 7,9 lo que sí puede ayudarnos a discernir más. No se encontrará ninguna prueba genética positiva, al contrario de lo que ocurre en el resto de enfermedades en las que podríamos pensar. 5 Por esto siempre va a ser necesario excluir otras entidades, lo cual trataremos en el siguiente apartado.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Ya hemos comentado la importancia de excluir otras patologías, pues al final el síndrome de PHAPA va a ser un diagnóstico de exclusión en base también a unos criterios prefijados. Debemos así tener muy claras las características de los procesos con los que hacer diagnóstico diferencial, para así poder excluirlos y concluir con el diagnóstico definitivo.
Respecto a datos epidemiológicos que puedan orientarnos, ya hemos comentado que el síndrome de PHAPA suele debutar en torno a los 2 y hasta los 5 años de edad. En lactantes menores de un año con una clínica y forma de presentación susceptibles de esta entidad, deberemos de pensar en otra patología, ya que la incidencia en este grupo de edad es casi despreciable. 10
Con una adecuada anamnesis y exploración física completa, teniendo claros algunos de los puntos claves de todas las entidades con una sintomatología similar, ya deberíamos poder guiarnos hacia una patología u otra. 11 La forma de presentación de la fiebre y la asociación de ésta con otras manifestaciones, nos puede ayudar a diferenciar un cuadro u otro. La regularidad en la aparición de la fiebre alta y el resto de sintomatología no es exclusiva del PHAPA; habrá que tener en cuenta que también se puede dar en la fiebre mediterránea familiar y otras patologías que mencionaremos posteriormente. Por el contrario, en la enfermedad de Beçet, los brotes de enfermedad no se dan de forma regular, simplemente cursa en forma de fiebre recurrente sin seguir ningún tipo de patrón, además de asociar aftas genitales a las orales propias del PHAPA. 10
Otra entidad que cursa con fiebre recurrente pero sin ninguna regularidad es el lupus, que además de las aftas orales dolorosas, también cursará con adenopatías en múltiples localizaciones, no solo cervicales. Una forma de manifestación diferente es en forma de fiebre y síntomas persistentes, como es típico en la artritis idiopática juvenil. 11
En cuanto a la asociación con otros síntomas, hay varios procesos con fiebres recurrentes que pueden cursar también con faringitis y adenitis, como pueden ser la fiebre mediterránea familiar, el síndrome periódico asociado al receptor 1 de factor de necrosis tumoral (TNF) o o la deficiencia de mevalonato quinasa (MDK). A diferencia del PHAPA, estas otras entidades sí que tienen una causa genética clara establecida y en cualquier caso el estudio genético resolvería posibles dudas en cuanto al diagnóstico. 10 Además también hay otras características clínicas que nos ayudarían a diferenciarlo. 12
El síndrome de fiebre periódica asociada al receptor 1 de TNF (TRAPS) asocia como bien dice el nombre episodios con periodos fijos de fiebre junto con mialgias, artralgias y lesiones cutáneas. Las diferencias que nos ayudarán a inclinarnos más por esta entidad o por el PHAPA es que los criterios diagnósticos del TRAPS son mucho más estrictos. Incluyen la presencia del edema periorbitario, las aftas bucales y un exantema migratorio, otorgándole una mayor especificidad que los criterios del PHAPA pero una menor sensibilidad que éstos. Además para poder asegurar el diagnóstico, debe de incluirse un estudio genético positivo determinado. 13
La fiebre mediterránea familiar es otra de las patologías que cursa con fiebre intercurrente y que forma parte de este grupo de diagnósticos diferenciales. La clínica característica es algo diferente a la del síndrome de PHAPA, pues estos pacientes asocian además de la fiebre, dolor abdominal, artritis recurrente y eritema generalizado erisipeloide. 12
La deficiencia de mevalonato quinasa es también un síndrome pediátrico con periodos recurrentes de fiebre alta, aunque la frecuencia fija entre los mismos es mayor que en el síndrome de PHAPA. 10 Es característica la aparición de adenopatías cervicales pero también son clásicos los dolores abdominales así como los vómitos y hepatomegalia, de forma que son los síntomas más frecuentes en esta entidad, al contrario de lo que ocurre en el PHAPA en el que la clínica digestiva es rara. En el MDK podemos encontrar alteraciones genéticas concretas que producen mutaciones propias de los individuos con esta patología, forma en la que se puede diferenciar del síndrome de PHAPA. 14
Otro punto importante a la hora de distinguir el resto de síndromes de fiebre periódica recurrente del síndrome de PHAPA es que éste último responde de forma muy positiva a la administración de corticoide sistémico, a diferencia del resto. Lo mismo ocurre con los procesos infecciosos que cursan con clínica similar a la patología que estamos tratando pero que no mejoran con la corticoterapia. 12
A veces pueden existir dudas sobre el diagnóstico del síndrome de PHAPA frente a cualquier proceso infeccioso que curse con fiebre y faringitis o adenitis. El hecho de que los convivientes de los niños se encuentren asintomáticos durante el brote de la enfermedad, nos haría pensar más en el PHAPA. Por el contrario, si los padres u otras personas en contacto con estos sujetos también presentaran clínica como la mencionada, nos inclinaríamos más hacia una infección respiratoria de vías altas o tipo gripal. 10 Además, el resto de síntomas que entran dentro de los criterios diagnósticos son la herramienta principal para poder discernir entre ambos procesos y evitar también el uso inapropiado de antibióticos. 11
En este sentido, ante cuadros de fiebre de repetición también sería importante descartar cualquier tipo de inmunodeficiencia que pudiese ocasionar infecciones recurrentes. La respuesta al corticoide sistémico iría en contra de la inmunosupresión y sus complicaciones infecciosas. 8, 11
Como bien hemos dicho, el dolor abdominal es un síntoma menos frecuente en el síndrome de PHAPA así que cuando lo encontremos como clínica predominante, deberemos de pensar en otras patologías. Lo mismo pasa con el exantema o los edemas generalizados, que pueden encontrarse en una pequeña proporción de los sujetos con PHAPA, pero la presencia de los éstos nos obliga a descartar otras causas como el TRAPS, en el que el exantema migratorio forma parte de sus criterios diagnósticos. 10, 13
Si mediante la anamnesis o exploración física no logramos discernir entre patologías causantes de fiebre recurrente, podemos recurrir a diferencias existentes con respecto a los marcadores inflamatorios. Generalmente, durante los brotes de enfermedad hay un aumento de la proteína C reactiva (PCR) y de procalcitonina, pero no de la galectina 3, 15 a diferencia de lo que ocurre en la enfermedad de Beçet y la fiebre mediterránea familiar que sí que se ve incrementada. También encontraremos una neutrofilia durante las fases sintomáticas, lo que nos permitirá distinguirlo de la neutropenia cíclica como responsable del cuadro clínico. 11
TRATAMIENTO
El tratamiento ha demostrado una gran utilidad para la mejoría de los síntomas pero no para modificar el curso de la enfermedad. El grupo farmacológico verdaderamente efectivo son los glucocorticoides, que consiguen una respuesta rápida, logrando controlar los brotes clínicos reduciendo mucho la duración de los mismos. 13
Los antiinflamatorios no esteroideos no han demostrado una respuesta eficaz frente al sindrome de PHAPA, 13 por ello el tratamiento de elección de forma inicial serán los corticoides a dosis única de 1-2 miligramos por kilogramo de peso del paciente. 8, 11 Normalmente la respuesta suele ser muy rápida, siendo la fiebre el primer síntoma que desaparece incluso ese mismo día. En aquellos casos en los que la sintomatología no cediese, se ha visto que es beneficioso repetir la misma dosis a las 24 horas de la primera administración. 13
Uno de los pocos efectos no deseados de este tratamiento es que hasta en un 50% de los casos puede producir un aumento de la frecuencia entre las crisis sintomáticas. En estos pacientes sería necesario aplicar otros fármacos para intentar mejorar la calidad de vida reduciendo el número de brotes. 16 La colchicina utilizada en este sentido como tratamiento para la fiebre mediterránea familiar, es el fármaco que mayor eficacia ha demostrado en el síndrome de PHAPA. Se vio que conseguía un aumento del periodo entre las crisis en una gran proporción de pacientes afectados por PHAPA. 17
El uso de los anti- IL-1 puede entenderse ya que la interleucina 1 está involucrada en la patogénesis de esta entidad 4 pero se reservaría sólo para aquellos casos con muy mal control y brotes muy frecuentes. 18 En una gran proporción de pacientes afectados por el síndrome de PHAPA se ha visto que sufrían un déficit importante de vitamina D. La suplementación ha supuesto una mejoría en la calidad de estos sujetos, aumentando los periodos entre las crisis e incluso acortando la duración de éstas. 19
En casos extremos en los que la calidad de vida de los pacientes se ve muy afectada por la frecuencia y duración de los síntomas, puede recurrirse a la amigdalectomía. Se ha demostrado su eficacia y buenos resultados hasta en un 70-90% de los casos, 20 pero dado que se trata de un técnica invasiva, se reserva para aquellos pacientes en los que tras el resto de opciones de tratamiento farmacológico no se ha conseguido un control de los brotes de la enfermedad. 21
PRONÓSTICO
En general se trata de una entidad benigna que suele autolimitarse hasta unos 5-6 años tras el primer brote. El curso normal de la enfermedad evoluciona disminuyendo la frecuencia entre las crisis, espaciándolas hasta que terminan por desaparecer. 8 Algo que no suele ocurrir con mucha frecuencia es que pueden llegar a reaparecer en la adolescencia o fase adulta. 16
La clínica no es maligna; la fiebre, faringitis y demás sintomatología sí que pueden llegar a repercutir en la calidad de vida de los pacientes y familiares pero no se ha visto que con el tiempo terminen produciendo patologías de mayor malignidad ni complicaciones como podría ser alteraciones en el crecimiento de los niños. 12
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