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Novedades en el tratamiento del tumor de vejiga músculo invasivo

Novedades en el tratamiento del tumor de vejiga músculo invasivo

Autor principal: Enrique Ramos Laguna

Vol. XX; nº 07; 295

Updates on muscle invasive bladder cancer treatment

Fecha de recepción: 4 de marzo de 2025

Fecha de aceptación: 2 de abril de 2025

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XX. Número 07 Primera quincena de abril de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 07; 295

Autores:

Enrique Ramos Laguna, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

María Guiral Guerrero, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

Inés Giménez Andreu, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

Clara Camprubí Polo, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

Marta Burbano Herraiz, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

Pablo Oteo Manjavacas, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

Ana Aldaz Acín, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

Resumen

El tumor de vejiga es el séptimo cáncer más común en hombres, con un 25-30% de los casos clasificados como musculo invasivos, los cuales son más agresivos El principal factor de riesgo sigue siendo el tabaquismo, seguido de exposiciones laborales, ciertos medicamentos e infecciones. Los marcadores pronósticos clave incluyen el estadio tumoral, afectación ganglionar, localización del tumor, invasión linfovascular, y la expresión de PD-L1. La resonancia magnética multiparamétrica y el sistema VI-RADS permiten predecir la invasión muscular del tumor, mejorando la precisión diagnóstica. La quimo-inmunoterapia en neoadyuvancia ha mostrado mejoras en supervivencia, especialmente con durvalumab. En cuanto a variantes histológicas, el carcinoma urotelial con diferenciación escamosa o adenocarcinoma se asocia con mal pronóstico, requiriendo cistectomía radical directa. La cistectomía robótica, en comparación con la cirugía abierta, presenta ventajas en recuperación y menor riesgo de complicaciones, aunque no mejora la supervivencia a largo plazo. En el tratamiento adyuvante, nivolumab ha demostrado eficacia en la mejora de la supervivencia libre de enfermedad en pacientes con tumor vesical musculo invasivo. En el cáncer metastásico, la combinación de enfortumab vedotin y pembrolizumab ha reemplazado la quimioterapia tradicional como tratamiento de elección, mostrando buenos resultados. Además, erdafitinib es una opción para tumores con alteraciones en FGFR.

Palabras clave

resonancia magnética, neoadyuvancia, inmunoterapia, cistectomía, supervivencia

Abstract

Bladder cancer is the seventh most commonin men, with 25-30% of cases classified as muscle invasive, which are more aggressive. The main risk factor remains smoking, followed by occupational exposures, certain medications and infections. Key prognostic markers include tumor stage, nodal involvement, tumor location, lymphovascular invasion, and PD-L1 expression. Multiparametric MRI and the VI-RADS system allow prediction of tumor muscle invasion, improving diagnostic accuracy. Neoadjuvant chemo-immunotherapy has shown improvements in survival, especially with durvalumab. As for histological variants, urothelial carcinoma with squamous differentiation or adenocarcinoma is associated with poor prognosis, requiring direct radical cystectomy. Robotic cystectomy, compared to open surgery, has advantages in recovery and lower risk of complications, although it does not improve long-term survival. In adjuvant treatment, nivolumab has shown efficacy in improving disease-free survival in patients with muscle-invasive bladder tumor. In metastatic cancer, the combination of enfortumab vedotin and pembrolizumab has replaced traditional chemotherapy as the treatment of choice, showing good results. In addition, erdafitinib is an option for tumors with alterations in FGFR.

Keywords

magnetic resonance imaging, neoadjuvant, immunotherapy, cystectomy, survival

INTRODUCCION

El tumor de vejiga (TV) es el séptimo cáncer más común en hombres y el décimo a nivel mundial(1). De todos los casos de TV diagnosticados, aproximadamente el 25-30% corresponden a tumores de vejiga músculo invasivo (TVMI), los cuales son más agresivos debido a que las células cancerosas han invadido la capa muscular de la pared de la vejiga (definidos comoT≥2 en la clasificación TNM del tumor de vejiga).

El 80% de los TVMI se desarrollan de novo, es decir, no se originan a partir de tumores superficiales previos, lo que implica una evolución más rápida y agresiva(2).

El principal factor de riesgo sigue siendo el tabaquismo, seguido de exposiciones laborales a aminas aromáticas e hidrocarburos, radioterapia, ciertos medicamentos como la pioglitazona o los anti-inflamatorios no esteroideos e infecciones como la esquistosomiasis(2).

MARCADORES PRONÓSTICOS

  • Estadio tumoral (pT): Es uno de los factores más determinantes en la evolución de la enfermedad. Los tumores más avanzados (pT3, pT4) implican mayor invasión y, generalmente, peor pronóstico.
  • Afectación ganglionar (N+): La presencia de ganglios linfáticos positivoses un marcador clave de la diseminación metastásica. La afectación ganglionar indica una mayor probabilidad de metástasis y una menor supervivencia.
  • Localizaciones del tumor. La infiltración uretral prostática en el momento quirúrgico se asocia con peores resultados de supervivencia, ya que la recaída uretral ocurre en un 30% de los casos, y la supervivencia específica para cáncer a los 5 años es solo del 12% si hay infiltración del estroma.Los tumores localizados en el trígono o en el cuello vesical tienen un mayor riesgo de metástasis debido a la proximidad a estructuras importantes y su tendencia a diseminarse a los ganglios linfáticos.
  • La invasión linfovascular (presencia de cáncer en los vasos linfáticos o sanguíneos) y la presencia de carcinoma in situ (CIS) son indicadores de mayor agresividad y mal pronóstico.
  • Además, los tumores con histología no urotelial, como los carcinomas de células escamosas o adenocarcinomas, suelen tener un pronóstico más grave que los carcinomas uroteliales convencionales.
  • La expresión de PD-L1 es un marcador clave en el contexto de la inmunoterapia. La sobreexpresión de PD-L1 en las células tumorales puede ser un indicador de que los tumores podrían responder mejor a tratamientos que bloquean este receptor (como los inhibidores de PD-1/PD-L1)(2).
  • Subtipos moleculares (ARNm): Ofrecen información adicional sobre el comportamiento del tumor y su respuesta a tratamientos(2). Estos incluyen:
    • Luminal-papilar: Asociado con un mejor pronóstico.
    • Luminal-infiltrado: Intermedio en cuanto a pronóstico y respuesta a tratamiento.
    • Luminal: Generalmente, más resistente a la quimioterapia.
    • Basal-escamoso: Este subtipo es quimiosensible, lo que implica una mejor respuesta a la quimioterapia.
    • Neuronal: Relativamente raro, pero también tiene características pronósticas específicas.
  • ADN tumoral circulante (ADNct): Aunque todavía no es un marcador predictivo validado de uso común en la práctica clínica, este biomarcador podría ayudar a identificar pacientes con alto riesgo de recurrencia y guiar el uso de inmunoterapia adyuvante, como el atezolizumab. Los pacientes positivos para el ADNct tratados con atezolizumab muestran mejores resultados que aquellos en observación, sugiriendo que el ADNct podría ser útil para personalizar tratamientos y mejorar los resultados(2).

RESONANCIA MAGNÉTICA – VIRADS

Para el diagnóstico histológico y establecer el estadio tumoral del TVMI, la prueba de elección sigue siendo la resección transuretral (RTU) de vejiga(2). Sin embargo, en los últimos años esta adquiriendo un papel cada vez más importante la resonancia magnética (RM), la cual tiene una resolución de contraste superior del tejido blando en comparación con la tomografía computarizada(2).

El Vesical Imaging-Reporting and Data System (VI-RADS) es un sistema de puntuación desarrollado a lo largo de los últimos añosque tiene como objetivo estandarizar la resonancia magnética multiparamétrica (RMmp) en la evaluación del cáncer de vejiga. Su objetivo es predecir la invasión muscular del tumor, facilitando la toma de decisiones terapéuticas(3-4).

Las secuencias más utilizadas en el VI-RADS son principalmente las T2 ponderadas para la visualización anatómica de las lesiones, las secuencias ponderadas por difusión para evaluar la restricción de la difusión y la celularidad,y las T1 con contraste para evaluar la vascularización y el realce de la lesión. De esta manera, VI-RADS permite clasificar las lesiones vesicales en cinco categorías, de acuerdo con la probabilidad de invasión muscular(3-4):

  • Categoría 1: Lesión benigna.
  • Categoría 2: Lesión de bajo riesgo de invasión muscular.
  • Categoría 3: Lesión de riesgo intermedio.
  • Categoría 4: Lesión de alto riesgo de invasión muscular.
  • Categoría 5: Lesión con alta probabilidad de invasión muscular.

La aplicación de VI-RADS ha mostrado una alta precisión diagnóstica en la diferenciación entre cáncer de vejiga músculo-invasivo y no músculo-invasivo antes de la resección transuretral. Un estudio reciente(3) evaluó el rendimiento del sistema VI-RADS en la predicción del cáncer de vejiga músculoinvasivo, mostrando mostró una alta sensibilidad (entre 85% y 95%) y especificidad (entre 80% y 90%) para predecir la invasión muscular del cáncer de vejiga.

Otro estudio publicado(4) también evaluó la precisión diagnóstica de la resonancia magnética multiparamétrica (RMmp) en la estadificación local del carcinoma urotelial de vejiga, obteniendo una sensibilidad para diferenciar entre estadios ≤T1 y ≥T2 del 92% (IC del 95%: 0,88-0,95)y una especificidad para la misma diferenciación del 88% (IC del 95%: 0,78-0,94).

Es por ello, que en la última edición de las guías europeas sobre el manejo del tumor de vejiga musculo invasivo se incluye con una fuerza de recomendación débil la realización de una RNmp previa a la realización de la resección transuretral(2).

NEOADYUVANCIA

A lo largo de los últimos años se han ido publicando estudios acerca del uso de la quimo-inmunoterapia en esquemas de neoadyuvancia en el TVMI(5-7), con el objetivo de mejorar los resultados que ofrece hasta la fecha la quimioterapia por si sola.

La gran novedad en este apartado surge con la publicación del estudio NIAGARA publicado en septiembre de 2024(8). Este ensayo clínico ha evulado la combinación de durvalumab (un inhibidor de PD-L1) con quimioterapia neoadyuvante en pacientes con TVMI. Los resultados mostraron mejoras significativas en la supervivencia libre de eventos (SLE) y la supervivencia global (SG) en el grupo que recibió durvalumab. La SLE fue más prolongada en este grupo, con una reducción del 32% (HR de 0.68; IC del 95%: 0.56–0.82; p<0.0001) y la SG también mejoró, con una reducción del 25% en el riesgo relativo de muerte (HR de 0.75; IC del 95%: 0.59–0.93; p=0.0106). Además, el 88% de los pacientes en el grupo de durvalumab completaron la cistectomía radical, en comparación con el 83% en el grupo de solo quimioterapia más cirugía. Todo ello sin que la adicion de Durvalumab al tratamiento implicara un mayor perfil de toxicidad ni nuevos problemas de seguridad clinicamente significativos(8).

VARIANTES HISTOLÓGICAS

Aunque el el 90% de los tumores vesicales son carcinomas uroteliales, el 80% presentan algún tipo de diferenciación mixta, siendo la más frecuente la escamosa.

Las diferentes variantes del carcinoma urotelial de vejigase manejan dependiendo de su agresividad, estadio y tipo histológico. De forma muy esquematizada, las variantes invasivas (T≥2) del carcinoma urotelial se tratan con neoadyuvancia y cistectomía, sin embargo,tanto el carcinoma escamoso puro, el adenocarcinoma y las variantes micropapilar y en nidos, deben tratarse directamente con cistectomía radical sin preceder a la neoadyuvancia, ya que se asocian a comportamientos muy agresivos y de mal pronóstico(9).

Cabe destacar también que cuando estas variantes aparecen en estadios superficiales (<T2), se consideran tumores vesicales no musculo invasivos de muy alto riesgo por lo que se recomienda de tratamiento la realización de cistectomía radical. La única excepción radica en la variante de células pequeñas y en la linfoepitelioma-like las cuales se asocian a muy mal pronóstico y a diseminación a distancia desde su diagnóstico por lo que se recomienda inciar esquemas de quimioterapia sistémica desde el inicio(9).

CISTECTOMIA ROBÓTICA

La cistectomía radical sigue siendo el tratamiento de elección el TVMI, con una supervivencia a 5 años de aproximadamente el 50% en pacientes. Sin embargo, la supervivencia global a 5 años en pacientes con N+ es solo del 18%. La probabilidad de recurrencia en la pelvis es del 5-15%, mientras que la recurrencia a distancia llega al 50%(2). En cuanto a la linfadenectomía, la bilateral estándar hasta la bifurcación de la ilíaca común es la opción recomendada. La mortalidad perioperatoria es del 2,1-3,2% a los 30 días, y la cistectomía paliativa tiene una alta morbilidad, con complicaciones graves en el 30% de los pacientes y una mortalidad a 30 días del 9%(2).

En este aspecto, las grandes actualizaciones en los últimos años han venido sobre la vía de abordaje de esta cirugía, en especial del robótico. Existen diversos estudios evaluando y comparando distintas vías de abordaje, siendo importante a destacar un metaanálisis publicado en el año 2023(10), el cual realizó una comparación exhaustiva entre la cistectomía radical asistida por robot y la cistectomía radical abierta en pacientes con cáncer de vejiga. Este estudio mostró que la cirugía abierta tiene una estancia hospitalaria ligeramente más larga y mayores eventos tromboembólicos y tasas de transfusión en comparación con la cirugía robótica. Además, esta última muestra un mejor funcionamiento físico en calidad de vida Sin embargo, este estudio no demostró diferencias significativas en las complicaciones a 90 días, márgenes quirúrgicos positivos, o impacto en la supervivencia global y supervivencia libre de enfermedad(10).

ADYUVANCIA

Al igual que en la neoadyuvancia, la inmunoterapia también está siendo objeto de estudio como tratamiento posterior a la cistectomía radical. De hecho, la última edición de las guías europeas acerca del TVMI recomienda con una fuerza débil ofrecer la administración de nivolumab adyuvante en quellos pacientes con enfermedad localmente avanzada.

El estudio CheckMate 274(11) es un ensayo clínico de fase 3, aleatorizado y doble ciego, que evaluó el uso de nivolumab como tratamiento adyuvante en pacientes con TVMI con alto riesgo de recurrencia tras una resección radical. Los resultados mostraron que los pacientes tratados con nivolumab experimentaron una mejora significativa en la supervivencia libre de enfermedad en comparación con el grupo placebo, cuya mediana fue de 17,68 meses en el grupo de nivolumab frente a 11,07 meses en el grupo placebo (HR 0,80; IC 95%: 0,62–1,03). En cuanto a la seguridad, el perfil de nivolumab fue consistente con estudios previos, sin nuevos problemas de seguridad identificados.

TUMOR VESCIAL METASTASICO

El cáncer de vejiga metastásico procede en general del TVMI, si bien hasta en el 20% de los casos es el resultado de la progresión de un tumor vesical superficial. Su pronóstico sigue siendo pobre, con una supervivencia a los 5 años del 5-20%(1). En cuantos a supervivencia, los pacientes con metástasis ganglionares tienen una supervivencia a los 5 años del 20,9%., mientras que aquellos con metástasis viscerales es del 6,8%. En torno a un 10-15% presentan metástasis en el momento de diagnóstico, siendo las pulmonares y hepáticas las más frecuentes, y las óseas y cerebrales las menos.

El tratamiento del cáncer de vejiga metastásico también ha avanzado y se ha ido modificando con la introducción de terapias dirigidas, las cuales han desbancado a la quimioterapia tradicional para la primera línea de tratamiento de estos tumores.

Actualmente, aquellos pacientes que presentan un buen estado general, orgánico y presentan cifras de filtrado glomerular superiores a 50ml/min, son tratados con la combinación de enfortumab vedotin + pembrolizumab (anti PD-1)(2). El primero es un combinado de anticuerpo dirigido a contra la Nectin-4, una molécula de adhesión celular con alta expresión en el carcinoma urotelial, y un agente citotóxico.  Este esquema representa el nuevo tratamiento de elección en el tumor vesical metastásico.

En los casos en los que el enfortumab vedotin no se encuentra disponible o esta contraindicado su uso, la primera línea de tratamiento ya no se basa solo en la quimioterapia basada en combinaciones de cisplatino sino que ahora también se añade a este esquema la inmunoterapia de mantenimiento, con Avelumab o Nivolumab(2).

Incluso en los casos en los que los pacientes no son aptos para este tipo de combinaciones, la inmunoterapia también ha desplazado a la quimioterapia tradicional como primera opción de tratamiento, recomendándose la administración de Pembrolizumab(2).

Otra terapia que ha aparecido en los últimos años y que se recomienda en casos de progresión de los tumores vesicales metastásicos es el erdafitinib, el cual es un inhibidor de la tirosina quinasa que bloquea los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), inhibiendo la señalización que promueve el crecimiento tumoral. Este medicamento está indicado en aquellos pacientes que presentan alteraciones somáticas en FGFR2 o FGFR3(2).

CONCLUSIONES

  • El tumor de vejiga músculo invasivo es más agresivo y se desarrolla en un 25-30% de los casos de cáncer vesical.
  • La resonancia magnética y el sistema VI-RADS mejoran la precisión en la predicción de invasión muscular antes de la resección transuretral.
  • La combinación de durvalumab con quimioterapia en neoadyuvancia mejora la supervivencia en pacientes con TVMI.
  • La cistectomía robótica ofrece ventajas como menor estancia hospitalaria y mejor calidad de vida, sin diferencias significativas en complicaciones o supervivencia en comparación con la cirugía abierta.
  • El tratamiento del cáncer vesical metastásico ha avanzado con terapias dirigidas e inmunoterapia, superando la quimioterapia tradicional.

BIBLIOGRAFÍA

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Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses

La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.

Han preservado las identidades de los pacientes.