Revisión bibliográfica sobre el síndrome del implante

Revisión bibliográfica sobre el síndrome del implante

Autora principal: Mar Herrero Gutiérrez

Vol. XIX; nº 13; 375

Bibliographic review on implant syndrome

Fecha de recepción: 20/05/2024

Fecha de aceptación: 27/06/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 13 Primera quincena de Julio de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 13; 375

Autores:

Mar Herrero Gutiérrez¹, Miguel Castillo Fernández², Sara Marco Monzón², Elena Pardina Claver², Carla Sánchez Remacha², Luca Manuel Bueno Borghi², Cristina Calvo Simón².

1. Servicio de Hematología del Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, Spain.
2. Servicio de Oftalmología del Hospital Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, Spain

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.

RESUMEN

El síndrome del implante (SI) se trata de una complicación precoz de los pacientes sometidos a trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH), casi exclusiva del trasplante autólogo (autoTPH). Su fisiopatología parece secundaria a la liberación masiva de leucocitos activados y citoquinas proinflamatorias durante el prendimiento mieloide. Los síntomas pueden incluir fiebre no infecciosa, rash cutáneo, diarrea, edema pulmonar no cardiogénico, hipoxia, aumento de peso, disfunción hepática, renal, encefalopatía, entre otros. Es decir, se trata de una presentación clínica muy variada que dificulta el diagnóstico.

El siguiente trabajo ofrece, a partir de la bibliografía disponible hasta la fecha, un resumen sobre esta entidad poco conocida y difícil de diagnosticar, destacando los factores de riesgo predisponentes a presentarla, criterios diagnósticos disponibles y tratamiento. Asimismo, se analiza la controversia existente en torno a su definición y clasificación, así como la necesidad de estandarizar los criterios diagnósticos para mejorar la identificación y manejo del SI.

La comprensión de esta complicación es esencial para minimizar su impacto en la morbimortalidad de los pacientes sometidos a TPH. Además, se enfatiza la importancia de una vigilancia y manejo proactivo por parte del equipo médico para prevenir y tratar eficazmente esta complicación.

En este contexto, se subraya la relevancia de futuras investigaciones que permitan un mayor entendimiento de la fisiopatología del SI, la identificación de biomarcadores específicos y el desarrollo de protocolos terapéuticos más efectivos. La colaboración internacional y estudios multicéntricos pueden jugar un papel crucial en la optimización de las estrategias de diagnóstico y tratamiento del síndrome del implante.

Palabras clave: trasplante de progenitores hematopoyéticos, trasplante autólogo, trasplante alogénico, síndrome del implante, síndrome de injerto.

ABSTRACT

Engraftment syndrome (ES) is an early complication in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), almost exclusively associated with autologous transplantation (autoHSCT). Its pathophysiology appears to be secondary to the massive release of activated leukocytes and proinflammatory cytokines during myeloid engraftment. Symptoms can include non-infectious fever, skin rash, diarrhea, non-cardiogenic pulmonary edema, hypoxia, weight gain, hepatic dysfunction, renal dysfunction, encephalopathy, among others. Thus, it presents a very varied clinical picture that complicates diagnosis.

This paper offers, based on the available literature to date, a summary of this little-known and difficult-to-diagnose entity, highlighting the predisposing risk factors, available diagnostic criteria, and treatment options. Additionally, the existing controversy regarding its definition and classification is analyzed, as well as the need to standardize diagnostic criteria to improve the identification and management of ES.

Understanding this complication is essential to minimize its impact on the morbidity and mortality of patients undergoing HSCT. Furthermore, the importance of proactive monitoring and management by the medical team to prevent and effectively treat this complication is emphasized.

In this context, the relevance of future research to gain a better understanding of the pathophysiology of ES, the identification of specific biomarkers, and the development of more effective therapeutic protocols is underscored. International collaboration and multicenter studies can play a crucial role in optimizing diagnostic and treatment strategies for engraftment syndrome.

Keywords: hematopoietic stem cell transplantation, autologous transplantation, allogeneic transplantation, engraftment syndrome.

INTRODUCCIÓN

El TPH es ya una opción consolidada como tratamiento efectivo de numerosas enfermedades hematológicas e inmunológicas. Sin embargo, es un procedimiento complejo que conlleva riesgos significativos y complicaciones, especialmente durante el primer año del trasplante. Estas complicaciones pueden afectar a cualquier órgano o tejido e influenciar en la calidad de vida del paciente, prolongar la estancia hospitalaria, derivar en complicaciones a largo plazo… Un ejemplo es el SI, que abarca un conjunto de complicaciones pre-injerto tras el TPH, especialmente tras el autoTPH.

Concepto

El SI también ha sido también denominado síndrome de liberación de citoquinas (CLS) del implante, síndrome de autoagresión, distrés respiratorio del implante, shock séptico aséptico y EICR autóloga, siendo actualmente SI la terminología más ampliamente aceptada.

Fue definido por primera vez por Lee et al. en un análisis retrospectivo de 248 pacientes con cáncer sometidos a trasplante autólogo de células madre. En dicho análisis, el 59 % de los pacientes desarrollaron erupción cutánea y fiebre de tipo no infeccioso, con una mediana de inicio de síntomas de siete días post-autoTPH. También se documentó́ fuga capilar, infiltración pulmonar e hipoxia.

Actualmente se podría definir como la combinación de fiebre, hipoxemia, opacidades pulmonares, ausencia de infección, sobrecarga hídrica o disfunción cardíaca y presentación dentro de los cinco días posteriores al injerto. Sin embargo, la definición exacta no está establecida.

Etiología

No está clara, aunque parece ser el resultado de la disfunción endotelial generada por la liberación masiva de citoquinas proinflamatorias (interferón-γ (IFN-γ), interleucina 2 (IL2), factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), eritropoyetina (EPO) y otros productos de la degradación de los neutrófilos en el momento del implante. Además, este endotelio ya se encuentra dañado por varios factores previos, como el acondicionamiento, citoquinas liberadas por los tejidos dañados, endotoxinas translocadas, fármacos, reacciones inmunes …

Epidemiología

Incidencia y prevalencia tampoco están claros ya que las tasas reportadas varían entre los diferentes estudios de un 5 a un 50%.

Factores de riesgo

Parece más frecuente en pacientes que se han sometido a una quimioterapia intensiva previa al trasplante, depender de la celularidad infundida (mayor incidencia con sangre periférica), de la administración concomitante de factor estimulante de colonias granulopoyéticas (G-CSF/GM-CSF) (ya que acelera el implante) o el empleo de DMSO y ser más frecuente en enfermedades como la amiloidosis, autoinmunes, síndrome POEMS y mieloma múltiple en protocolos nuevos sin quimioterapia convencional. Es más frecuente en mujeres, aunque se desconoce el motivo, y como se ha nombrado anteriormente, es una complicación casi exclusiva del autoTPH, aunque en los últimos años se han descrito casos en aloTPH con acondicionamiento de intensidad reducida (AIR), de cordón umbilical y de donante haploidéntico.

Presentación clínica

Muy variopinta e incluye fiebre de causa no infecciosa, exantema/rash cutáneo que afecta a más del 25% de la superficie corporal, elevación aguda de la PCR, edema de pulmón de origen no cardiaco, hipoxia, disfunción renal, hepática, ganancia de peso de más de un 2,5% respecto al basal, encefalopatía… todas estas manifestaciones se recogen dentro de distintos algoritmos diagnósticos, siendo los criterios de Grant (2020) los más novedosos. También se utilizan los de Spitzer (2001) y los de Maiolino (2003). El diagnóstico es por tanto clínico y obliga a tener en cuenta otros posibles diagnósticos diferenciales.

Criterios diagnósticos

GRANT (2020), dos criterios mayores o uno mayor y dos menores desde cuatro días antes a uno después del implante:

• Mayores:
  • Fiebre no infecciosa (>38ºC) sin documentación microbiológica ni respuesta al tratamiento antibiótico.
  • Rash cutáneo que afecta a más del 25% de la superficie corporal no atribuible a toxicidad medicamentosa
• Menores:
  • Aumento de peso de > 25% del basal
  • Síntomas pulmonares sin fallo cardíaco ni infección con edema e infiltrados pulmonares.
  • Al menos dos episodios diarreicos sin documentación microbiológica en 24 horas

MAIOLINO (2003):

• Fiebre elevada (>38ºC) no infecciosa sin documentación microbiológica ni respuesta a antimicrobianos desde 24 horas antes o cualquier momento después del implante + uno de los siguientes:
  • Infiltrados pulmonares sin fallo cardíaco, embolismo pulmonar o infección
  • Aumento de peso superior al 3%
  • Rash cutáneo maculopapular
  • Dos o más episodios diarreicos sin evidencia microbiológica de infección

SPITZER (2001), tres criterios mayores o dos mayores y uno o más menores en las 96 horas que rodean al trasplante:

• Mayores:
  • Fiebre no infecciosa (>38ºC) sin documentación microbiológica ni respuesta al tratamiento antibiótico
  • Rash cutáneo que afecta a > 25% de la superficie corporal no atribuible a toxicidad medicamentosa y sin datos histológicos de EICR (Spitzer 2015)
  • Edema pulmonar e hipoxia sin fallo cardíaco, embolismo o infección.
• Menores:
  • Aumento de peso de > 2,5% del basal
  • Disfunción hepática (bilirrubina >o= 2 mg/dL o AST x >o=2 del valor normal (VN)) o renal (Creatinina x >o= 2 VN)
  • Encefalopatía transitoria sin causa justificante

Tratamiento

Frecuentemente el paciente ya ha recibido previamente antibioterapia intravenosa de amplio espectro de manera empírica para cubrir la posible etiología infecciosa del cuadro.

Lo más importante es el reconocimiento temprano de esta entidad y tener en cuenta ya los días previos al trasplante qué pacientes cumplen factores de riesgo para desarrollarla. La mayoría de los casos son leves y se resuelven espontáneamente o con tratamiento corticoideo: el tratamiento de elección es metilprednisolona, que consigue respuestas de > 90% si se inicia de forma precoz (1 mg / kg cada 12 horas x 3 días, con posterior pauta de descenso e intento de retirada en una semana-diez días). Su inicio no debe retrasarse más de 48 horas. Ocasionalmente se pueden producir recidivas tras suspender los corticoides.

CONCLUSIONES:

La baja prevalencia e incidencia del síndrome de injerto (SI), su gran variabilidad clínica y la dificultad para diagnosticarlo lo convierten en un reto para su adecuado manejo. Por todo ello, es necesario conocer los diferentes perfiles clínicos y así iniciar de manera precoz las medidas terapéuticas necesarias. La falta de conocimiento sobre el mismo es lo que en la mayoría de las ocasiones conduce a un manejo inadecuado, aumentando así la morbimortalidad de nuestros pacientes.

Por último, hay que señalar que ha sido y continúa siendo un diagnóstico cuestionado por muchos investigadores, lo que hace su estudio aún más interesante. Se cuestiona que se trate de una verdadera entidad clínica y que es más bien el resultado de complicaciones no relacionadas con el trasplante como infecciones o toxicidad previa. Esto estaría apoyado por la falta de uniformidad en cuanto a incidencia entre los distintos estudios y la falta de conocimiento acerca de su fisiopatología.

Es fundamental la concienciación sobre esta complicación. Asimismo, la investigación futura debería centrarse en mejorar la comprensión de la fisiopatología subyacente del SI, así como en la identificación de biomarcadores específicos que puedan facilitar su diagnóstico temprano y diferencial. La estandarización de los criterios diagnósticos y la creación de protocolos de manejo específicos también son esenciales para optimizar los resultados del tratamiento y minimizar las complicaciones asociadas.

Es crucial fomentar la investigación a nivel internacional sobre el SI, ya que esto permitirá la realización de estudios multicéntricos con un mayor número de pacientes, lo que podría arrojar luz sobre las discrepancias observadas en la incidencia y prevalencia reportadas en diferentes estudios. Además, la formación continuada de los profesionales de la salud en el reconocimiento y manejo del SI es importante para mejorar el pronóstico de los pacientes que se someten a trasplante de progenitores hematopoyéticos.

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