Abordaje integral de la colangitis biliar primaria: de la fisiopatología a las nuevas terapias
Autor principal: Carlos Ignacio Díaz-Calderón Horcada
Vol. XX; nº 17; 929
Comprehensive Management of Primary Biliary Cholangitis: From Pathophysiology to Emerging Therapies
Fecha de recepción: 4 de agosto de 2025
Fecha de aceptación: 6 de septiembre de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. Número 17 – Primera quincena de Septiembre de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 17; 929
Autores:
Carlos Ignacio Díaz-Calderón Horcada, Servicio de Farmacia, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
Resumen
La colangitis biliar primaria (CBP) es una enfermedad autoinmune crónica y colestásica caracterizada por la destrucción progresiva de los conductos biliares interlobulares, asociada a la presencia de anticuerpos antimitocondriales y antinucleares específicos, que puede evolucionar a fibrosis hepática, cirrosis y fallo hepático si no se trata (1,2). Su incidencia varía entre 0,33 y 5,8 casos por 100.000 habitantes/año, con predominio en mujeres y curso clínico heterogéneo (3,4). Los pacientes pueden permanecer asintomáticos durante años, aunque la fatiga y el prurito son los síntomas más frecuentes y limitantes para la calidad de vida (1,3).
El diagnóstico se establece habitualmente mediante la combinación de colestasis bioquímica, elevación de la fosfatasa alcalina y positividad de anticuerpos antimitocondriales; la biopsia hepática se reserva para casos con serología negativa o sospecha de patología concomitante (2,4).
El tratamiento tiene como objetivos frenar la progresión de la enfermedad, prevenir complicaciones asociadas a cirrosis y trasplante, y mejorar la sintomatología. El ácido ursodesoxicólico (AUDC) sigue siendo el tratamiento de primera línea, con mejoría significativa en la supervivencia libre de trasplante (1,3,5). En pacientes con respuesta insuficiente, el ácido obeticólico, agonista del receptor FXR, y los agonistas duales de PPAR como elafibranor han demostrado eficacia bioquímica y son la base de las terapias de segunda línea (1,4,6). Fibratos como bezafibrato y fenofibrato, empleados fuera de indicación, han mostrado utilidad adicional en casos refractarios (2,6).
Palabras clave
Colangitis biliar primaria, ácido ursodesoxicólico, ácido obeticólico, elafibranor, enfermedad hepática colestásica
Abstract
Primary biliary cholangitis (PBC) is a chronic autoimmune cholestatic disease characterized by the progressive destruction of interlobular bile ducts, associated with the presence of antimitochondrial and specific antinuclear antibodies, which can progress to hepatic fibrosis, cirrhosis, and liver failure if untreated (1,2). Its incidence ranges from 0.33 to 5.8 cases per 100,000 inhabitants per year, with a clear female predominance and heterogeneous clinical course (3,4). Patients may remain asymptomatic for years, although fatigue and pruritus are the most frequent symptoms and the main determinants of impaired quality of life (1,3).
Diagnosis is usually established through the combination of biochemical cholestasis, elevated alkaline phosphatase, and antimitochondrial antibody positivity; liver biopsy is reserved for seronegative cases or when concomitant liver disease is suspected (2,4).
The goal of treatment is to slow disease progression, prevent cirrhosis-related complications and liver transplantation, and improve symptoms. Ursodeoxycholic acid (UDCA) remains the first-line therapy, achieving significant improvement in transplant-free survival (1,3,5). In patients with an insufficient response, obeticholic acid, an FXR agonist, and dual PPAR agonists such as elafibranor have shown biochemical efficacy and represent the basis of second-line therapies (1,4,6). Fibrates such as bezafibrate and fenofibrate, used off-label, have also shown additional benefit in refractory cases (2,6).
The availability of new drugs targeting bile acid metabolism and nuclear receptor modulation marks a shift toward individualized therapeutic strategies, aiming for biochemical normalization and preservation of patients’ quality of life (1,3,6).
Keywords
Primary biliary cholangitis, ursodeoxycholic acid, obeticholic acid, elafibranor, cholestatic liver disease
Introducción
La colangitis biliar primaria (CBP) es una enfermedad hepática crónica, colestásica y autoinmune caracterizada por la destrucción progresiva de los conductos biliares interlobulares, que conduce a colestasis persistente, fibrosis y, en etapas avanzadas, cirrosis y fallo hepático (1,2). Su etiopatogenia implica una compleja interacción entre predisposición genética, factores ambientales y una respuesta autoinmune dirigida contra antígenos mitocondriales, particularmente el complejo enzimático piruvato deshidrogenasa E2, responsable del daño colangiocitario (2,3).
El curso clínico es heterogéneo. Muchos pacientes son diagnosticados de forma incidental por colestasis bioquímica persistente, principalmente elevación de fosfatasa alcalina y gamma-glutamiltransferasa, mientras que un porcentaje menor presenta síntomas iniciales, entre los que destacan la fatiga y el prurito, que pueden afectar significativamente la calidad de vida (1,2). A medida que la enfermedad progresa, pueden aparecer ictericia, xantelasmas, hiperpigmentación cutánea y, en fases avanzadas, complicaciones relacionadas con hipertensión portal y descompensación hepática (2,5).
El diagnóstico de CBP se basa fundamentalmente en la combinación de hallazgos serológicos y bioquímicos característicos, con presencia de anticuerpos antimitocondriales en más del 90% de los casos y elevación persistente de fosfatasa alcalina. La biopsia hepática se reserva para casos seronegativos o con sospecha de patología concomitante, como superposición con hepatitis autoinmune (4,6). La identificación temprana de la enfermedad es fundamental, ya que permite instaurar tratamiento específico para retrasar la progresión a cirrosis y mejorar la supervivencia libre de trasplante.
En las últimas décadas, la comprensión de la fisiopatología de la CBP ha evolucionado notablemente, lo que ha permitido el desarrollo de estrategias terapéuticas innovadoras. El ácido ursodesoxicólico continúa siendo el pilar del tratamiento inicial, mientras que fármacos como el ácido obeticólico y agonistas de PPAR, junto con fibratos, constituyen opciones de segunda línea en pacientes con respuesta bioquímica insuficiente, marcando el inicio de una era de terapias dirigidas y personalizadas (1,4,6).
Epidemiología y fisiopatología
La colangitis biliar primaria (CBP) es una enfermedad hepática rara, con una incidencia estimada que oscila entre 0,33 y 5,8 casos por 100.000 habitantes/año y una prevalencia que varía notablemente según la región geográfica, siendo más frecuente en Europa y América del Norte (1,2). La enfermedad afecta predominantemente a mujeres de mediana edad, con una relación mujer/hombre cercana a 9:1, lo que sugiere la influencia de factores hormonales y de susceptibilidad inmunológica en su desarrollo (2,3). Aunque la mayoría de los casos se diagnostican en individuos entre los 40 y 60 años, también puede aparecer en edades más tempranas o avanzadas, aunque con menor frecuencia (3,4).
Desde el punto de vista fisiopatológico, la CBP se caracteriza por la destrucción progresiva de los conductos biliares interlobulares mediada por una respuesta autoinmune anómala. Los colangiocitos, células epiteliales de los conductos biliares, expresan autoantígenos mitocondriales, principalmente la subunidad E2 del complejo enzimático piruvato deshidrogenasa (PDC-E2), que se convierte en el principal blanco de los anticuerpos antimitocondriales (AMA) (2,4). La interacción de estos anticuerpos con las células presentadoras de antígeno y la activación de linfocitos T CD4+ y CD8+ desencadena una respuesta citotóxica que provoca la destrucción ductal, colestasis y progresión hacia fibrosis hepática (1,3,5).
Se ha descrito un papel relevante de la inmunidad innata en la progresión de la enfermedad. La activación de células NK, macrófagos y células dendríticas contribuye al daño ductal y a la perpetuación de la inflamación portal. La liberación de citoquinas proinflamatorias y mediadores fibrogénicos favorece la progresión de la fibrosis hepática, que puede culminar en cirrosis y fallo hepático (4,6). Además, estudios genéticos han identificado polimorfismos en genes asociados con la regulación inmunitaria, como los relacionados con la vía del HLA, la señalización de IL-12 y el eje NF-kB, que podrían explicar la susceptibilidad individual a la enfermedad (2,5).
Factores ambientales también parecen desempeñar un papel en la patogenia de la CBP. Se ha sugerido que infecciones bacterianas recurrentes, alteraciones de la microbiota intestinal y la exposición a xenobióticos podrían actuar como desencadenantes de la respuesta autoinmune en individuos predispuestos. La enfermedad puede permanecer asintomática durante años, pero la actividad inflamatoria persistente lleva progresivamente a colestasis crónica, fibrosis y riesgo de cirrosis biliar (3,4,6).
La comprensión de la fisiopatología de la CBP ha sido clave para el desarrollo de terapias específicas que actúan sobre la colestasis y la modulación de vías metabólicas e inmunológicas, marcando un cambio significativo en el pronóstico de los pacientes en los últimos años (1,4,6).
Manifestaciones clínicas y diagnóstico
La colangitis biliar primaria (CBP) muestra un espectro clínico muy variable que va desde pacientes completamente asintomáticos durante años hasta aquellos con enfermedad avanzada y complicaciones de cirrosis. Se estima que entre el 50% y el 60% de los diagnósticos se realizan de forma incidental, habitualmente durante controles analíticos de rutina en los que se detecta una elevación persistente de la fosfatasa alcalina (FA) y, en menor medida, de la gamma-glutamiltransferasa (GGT) (1,2). Estos hallazgos de colestasis bioquímica preceden muchas veces la aparición de síntomas y reflejan el daño ductal subyacente.
En los pacientes sintomáticos, los síntomas iniciales más frecuentes son la fatiga y el prurito. La fatiga, descrita como desproporcionada a la actividad física y no aliviada con el descanso, puede ser incapacitante y se asocia a una alteración significativa de la calidad de vida. El prurito, que suele predominar en palmas y plantas y exacerbarse por la noche o con el calor, es uno de los motivos más comunes de consulta y puede persistir incluso en fases bioquímicas de control aparente (1,3). A medida que la enfermedad progresa, aparecen signos clínicos de colestasis crónica, como ictericia, hiperpigmentación cutánea, xantelasmas y xantomas tendinosos asociados a hipercolesterolemia colestásica. En estadios avanzados, la CBP puede evolucionar hacia cirrosis biliar con hipertensión portal, ascitis, hemorragia digestiva por varices esofágicas y encefalopatía hepática (2,4).
Existen además manifestaciones extrahepáticas que reflejan la base autoinmune de la CBP. Entre ellas destacan el síndrome de Sjögren, presente en hasta un 70% de los casos, la tiroiditis autoinmune, la esclerodermia limitada (síndrome de CREST) y la enfermedad celíaca. La identificación de estas asociaciones es importante para el manejo integral del paciente y puede ayudar en la sospecha diagnóstica (3,5).
El diagnóstico de CBP se establece habitualmente mediante la combinación de hallazgos bioquímicos y serológicos. La colestasis crónica se define por una elevación persistente de la FA durante más de seis meses. La presencia de anticuerpos antimitocondriales (AMA) en títulos significativos es altamente específica y se encuentra en más del 90% de los pacientes. En aquellos AMA-negativos, la detección de anticuerpos antinucleares específicos, como anti-gp210 y anti-sp100, ofrece un soporte diagnóstico relevante (2,4). La positividad serológica junto con la colestasis bioquímica permite el diagnóstico en la mayoría de los casos sin necesidad de procedimientos invasivos.
La biopsia hepática tiene un papel reservado pero relevante en situaciones concretas: pacientes con serología negativa, sospecha de superposición con hepatitis autoinmune, hallazgos analíticos o clínicos atípicos, o para la valoración pronóstica inicial en casos seleccionados. El patrón histológico característico es la lesión ductal no supurativa con infiltrado linfocitario portal y destrucción progresiva de los conductos biliares interlobulares, conocida como «lesión florida». En fases avanzadas aparecen fibrosis en puentes, nódulos regenerativos y, finalmente, cirrosis biliar (3,5).
Las técnicas de imagen son herramientas complementarias en el diagnóstico y seguimiento de la CBP. La ecografía abdominal permite descartar obstrucción biliar extrahepática y evaluar signos de hipertensión portal en fases avanzadas. La elastografía hepática no invasiva se ha convertido en un recurso útil para estimar la progresión de la fibrosis. En casos seleccionados, la colangioresonancia puede descartar otras colangiopatías, como la colangitis esclerosante primaria, cuando existen dudas diagnósticas.
La combinación de clínica, bioquímica, serología, imagen y, cuando es necesario, histología permite establecer el diagnóstico de CBP con alta fiabilidad. Este enfoque integral facilita no solo el diagnóstico precoz sino también la estratificación pronóstica, lo que resulta fundamental para instaurar de manera temprana el tratamiento que modifique la historia natural de la enfermedad (2,4,6).
Tratamiento
El tratamiento de la colangitis biliar primaria (CBP) tiene como objetivos fundamentales frenar la progresión de la enfermedad, retrasar o evitar la aparición de cirrosis y sus complicaciones, mejorar los síntomas y preservar la calidad de vida. En las últimas décadas, la disponibilidad de terapias dirigidas al metabolismo de los ácidos biliares y la modulación de receptores nucleares ha transformado el abordaje de esta enfermedad crónica (1,2).
El tratamiento de primera línea es el ácido ursodesoxicólico (AUDC), administrado a dosis de 13 a 15 mg/kg/día repartido en una o dos tomas. El AUDC mejora el flujo biliar, estabiliza las membranas de los colangiocitos y reduce la toxicidad de los ácidos biliares hidrofóbicos. Su uso continuado se asocia a normalización parcial o completa de las pruebas de colestasis y a una mejoría significativa en la supervivencia libre de trasplante (1,3). La respuesta bioquímica al AUDC se evalúa habitualmente tras 6 a 12 meses de tratamiento, utilizando criterios como los de París, Barcelona o Toronto. Aproximadamente un 30-40% de los pacientes no alcanza una respuesta bioquímica completa, lo que los sitúa en riesgo de progresión a enfermedad avanzada (2,4).
En pacientes con respuesta insuficiente al AUDC, el ácido obeticólico (OCA) es el tratamiento de segunda línea aprobado. Se trata de un agonista potente del receptor farnesoide X (FXR) que reduce la síntesis hepática de ácidos biliares y aumenta su excreción, mejorando la colestasis. Se administra habitualmente en dosis iniciales de 5 mg/día, con posibilidad de aumentar a 10 mg según la tolerancia y la respuesta. Los estudios han demostrado que el OCA reduce de forma significativa la fosfatasa alcalina y la bilirrubina, alcanzando objetivos bioquímicos en un porcentaje relevante de pacientes con respuesta insuficiente a AUDC (1,3,5). Sin embargo, su uso se asocia a prurito como efecto adverso frecuente, especialmente en las primeras semanas, lo que en algunos casos limita la adherencia. Además, a día de hoy, no se encuentra financiado en España.
Los agonistas de receptores nucleares, como los agonistas duales de PPAR alfa/delta (por ejemplo, elafibranor), constituyen una alternativa para pacientes con respuesta incompleta. Estos fármacos actúan mejorando el metabolismo lipídico y la inflamación hepática, y han mostrado eficacia en la reducción de fosfatasa alcalina y otros parámetros de colestasis en ensayos clínicos recientes, con un perfil de seguridad favorable (2,4,6). A diferencia del ácido obeticólico, el elafibranor si se encuentra financiado en España para el tratamiento de la colangitis biliar primaria (CBP) en combinación con el ácido ursodesoxicólico (AUDC) en adultos que no responden adecuadamente al AUDC o como monoterapia en pacientes que no toleran el AUDC (6).
Los fibratos, principalmente bezafibrato y fenofibrato, se han utilizado como terapia adyuvante en pacientes con respuesta bioquímica insuficiente, aunque su uso en CBP es fuera de indicación. La combinación de AUDC con fibratos ha mostrado mejoría de parámetros bioquímicos y reducción del prurito en diversos estudios, aunque su impacto en la supervivencia libre de trasplante aún no está completamente establecido (3,5).
El manejo sintomático es otro pilar fundamental del tratamiento. El prurito, uno de los síntomas más incapacitantes, se trata inicialmente con colestiramina y, en casos refractarios, con rifampicina, antagonistas opioides o incluso inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. La fatiga no tiene tratamiento específico, pero su identificación y manejo multidisciplinar son esenciales para la calidad de vida. La suplementación con vitaminas liposolubles y la prevención de osteoporosis mediante vitamina D y calcio están indicadas en pacientes con colestasis crónica (1,2).
En fases avanzadas con descompensación hepática o complicaciones de cirrosis, el trasplante hepático es la única opción curativa, con tasas de supervivencia superiores al 80% a los cinco años. La indicación se basa en la aparición de insuficiencia hepática, prurito intratable o deterioro significativo de la calidad de vida.
El desarrollo de nuevas terapias dirigidas al metabolismo de los ácidos biliares y la modulación de la inflamación portal ha permitido establecer estrategias de tratamiento más individualizadas. El futuro del manejo de la CBP se orienta hacia la combinación secuencial o simultánea de fármacos que permitan alcanzar objetivos bioquímicos estrictos, prevenir progresión a cirrosis y mejorar la calidad de vida de los pacientes (1,3,6).
Discusión y conclusiones
La colangitis biliar primaria (CBP) es una enfermedad hepática crónica que combina características autoinmunes y colestásicas, con una historia natural marcada por la progresión lenta hacia fibrosis, cirrosis y fallo hepático si no se instaura tratamiento específico. Durante décadas, el ácido ursodesoxicólico (AUDC) ha sido el pilar terapéutico, logrando mejorar la supervivencia libre de trasplante y la bioquímica hepática en una proporción significativa de pacientes. Sin embargo, entre un 30% y un 40% de los pacientes no alcanza una respuesta bioquímica completa, lo que se traduce en mayor riesgo de progresión de la enfermedad (1,2).
La introducción de nuevas terapias ha modificado de manera relevante el panorama del tratamiento. El ácido obeticólico (OCA), agonista del receptor FXR, ha demostrado eficacia en pacientes con respuesta insuficiente a AUDC, ofreciendo reducción de la fosfatasa alcalina y mejora de la colestasis, aunque su tolerancia puede verse limitada por el prurito (1,3,5). La disponibilidad y financiación reciente de agonistas de PPAR, como elafibranor, y el uso de fibratos como bezafibrato y fenofibrato, ha ampliado las opciones terapéuticas, especialmente en pacientes refractarios o con prurito persistente. Estas estrategias de segunda línea reflejan la transición hacia un enfoque de tratamiento individualizado, en el que la elección terapéutica depende del perfil bioquímico, la sintomatología y la tolerancia del paciente (2,4,6).
El manejo sintomático, centrado en el control del prurito y la prevención de complicaciones de la colestasis crónica, continúa siendo un pilar del tratamiento integral. La fatiga sigue siendo un reto terapéutico sin opciones farmacológicas específicas efectivas, por lo que se recomienda un abordaje multidisciplinar. La suplementación con vitaminas liposolubles y la prevención de la osteoporosis son medidas esenciales para minimizar las complicaciones extrahepáticas (1,2).
La evidencia reciente apoya el uso temprano de terapias combinadas y la monitorización estrecha de la respuesta bioquímica como estrategia para mejorar los resultados a largo plazo. La estratificación del riesgo mediante biomarcadores y elastografía permite identificar a los pacientes con mayor riesgo de progresión y optimizar el momento de intensificación terapéutica. En fases avanzadas, el trasplante hepático sigue siendo la única opción curativa, con supervivencias postrasplante superiores al 80% a cinco años (3,5).
En conclusión, la CBP es una enfermedad que requiere un abordaje integral y personalizado. El AUDC sigue siendo la primera línea de tratamiento, mientras que el OCA, los agonistas de PPAR y los fibratos ofrecen alternativas para pacientes con respuesta bioquímica insuficiente. El futuro del tratamiento se dirige hacia terapias combinadas y secuenciales que permitan alcanzar la normalización bioquímica, retrasar la progresión a cirrosis y preservar la calidad de vida. La identificación temprana de pacientes de alto riesgo, el seguimiento estrecho y la optimización del manejo sintomático son elementos clave para mejorar los resultados clínicos en esta enfermedad crónica (1,3,6).
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