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Actualización en el abordaje diagnóstico de la preeclampsia: nuevos biomarcadores

Actualización en el abordaje diagnóstico de la preeclampsia: nuevos biomarcadores

Autora principal: Dra. Rebeca Arias Vargas

Vol. XV; nº 14; 715

An Update Diagnostic Approach of Preeclampsia: Novel Biomarkers

Fecha de recepción: 24/06/2020

Fecha de aceptación: 17/07/2020

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XV. Número 14 –  Segunda quincena de Julio de 2020 – Página inicial: Vol. XV; nº 14; 715

Autoras:

Dra. Rebeca Arias Vargas

Área de Salud de Barranca, Puntarenas, Costa Rica

Médico General, graduada de la Universidad de Costa Rica (UCR).

Dra. Andrea Hernández Valverde

Hospital Dr. Max Terán Valls, Quepos, Costa Rica

Médico General, graduada de la Universidad de Costa Rica (UCR).

Dra. Guadalupe Herrera Wattson

Investigadora independiente, Guanacaste, Costa Rica

Médico General, graduada de la Universidad de Costa Rica (UCR).

RESUMEN

La preeclampsia constituye una patología propia del embarazo y puerperio, que tiene una alta tasa de morbi-mortalidad materno-fetal. Hasta el momento, la historia gineco-obstétrica representa la única herramienta para estratificar el riesgo de desarrollar esta condición. Sin embargo, en los últimos años, se han empezado a estudiar marcadores que podrían contribuir en predecir y estratificar el riesgo de aparición de preeclampsia y su severidad. Por lo que en este documento se pone a disposición  una revisión bibliográfica sobre dos marcadores: la relación neutrófilos/ linfocitos y la relación sFlt-1/PlGF, y su utilidad como factores predictores de desarrollo y severidad de preeclampsia, como fin de facilitar su detección temprana, adecuado abordaje y diagnóstico, y así contribuir en lograr una mayor reducción en el riesgo de morbi-mortalidad materno-fetal relacionados a esta patología.

PALABRAS CLAVE: preeclampsia, embarazo, hipertensión arterial, proteinuria, biomarcadores

ABSTRACT

Preeclampsia constitutes a pregnancy and puerperium pathology, which has a high rate of maternal-fetal morbidity and mortality. So far, the OB / GYN history represents the only tool to stratify the risk of developing this condition. However, in recent years, markers have begun to be studied that could contribute to predicting and stratifying the risk of preeclampsia and its severity. Therefore, this document makes available a bibliographic review on two markers: the neutrophil / lymphocyte ratio and the sFlt-1 / PlGF ratio , and their usefulness as predictors of development and the severity of pre-eclampsia, in order to facilitate its early detection, appropriate approach and diagnosis, and thus contributing to achieve a greater reduction in the risk of maternal-fetal morbidity and mortality related to this pathology.

KEY WORDS: pre-eclampsia, pregnancy, hypertension, proteinuria, biomarkers.

INTRODUCCIÓNLa preeclampsia (PE) es una forma de hipertensión que se desarrolla exclusivamente durante el embarazo humano (1). Aunque su etiología aún no se ha esclarecido totalmente, parece ser que factores como la inflamación, disfunción endotelial, angiogénesis, placentación inapropiada, estrés oxidativo, mecanismos autoinmunes y factores genéticos, son algunos de los componentes que juegan un rol importante en su desarrollo (2).

La incidencia de la PE oscila entre el 6-8%, responsable de aproximadamente un 15% de las muertes en el embarazo  (2).

Es importante comprender las distintas expresiones clínicas de una enfermedad cuya fisiopatología es compleja, y cuya tasa de morbimortalidad materno fetal resulta tan elevada, para así establecer una adecuada propuesta de manejo y poder reducir al máximo las secuelas atribuibles a la misma (lesiones neurológicas irreversibles, daño renal crónico en la madre o secuelas neurológicas en el neonato relacionadas con asfixia perinatal), y de este modo aumentar la supervivencia en embarazos de alto riesgo (3).

Este documento tiene como objetivo definir la utilidad de dos marcadores biomoleculares: relación neutrófilos/linfocitos y la relación sFlt-1/ PlGF como factores predictores de desarrollo de PE y su severidad, así como su exactitud, efectividad y seguridad para captar de manera más temprana los casos con mayor potencialidad de complicaciones y determinar cuándo resulta inminente la terminación agresiva del embarazo (3).

MÉTODO

Para la realización de la presente revisión bibliográfica, se utilizaron como fuente los artículos con la información más actualizada incluidos en las bases de datos científicas de Pubmed, ScienceDirect, google scholar, revistas varias: The New England Journal of Medicine, American Journal of Obstetrics & Gynecology, Pregnancy Hypertension – Journal, entre otras, entre el año 2015 y el año 2019. De acuerdo con el contenido encontrado, se seleccionaron 15 artículos, en idioma español e inglés.

DEFINICIÓN Y DIAGNÓSTICO DE PE

La Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO) define PE como la presión arterial (PA) elevada de novo asociada a proteinuria confirmada, luego de las 20 semanas de gestación. Como la PA es parte de la definición resulta esencial partir de una adecuada toma de la misma, la mujer en sedestación, tomando la PA del brazo derecho en posición horizontal a la altura del corazón. La presión arterial sistólica (PAS) debe ser Mayor o igual a 140mmHg o presión arterial diastólica (PAD) mayor o igual a 90mmHg, observadas en dos ocasiones con al menos 4 horas, pero no mayor a 7 días de diferencia (2).

Además, asociada a proteinuria, con alguna de los siguientes criterios:

  • ≥1 en tira reactiva en dos ocasiones con al menos 4 horas de diferencia ó
  • ≥300mg en una proteinuria de 24 h ó
  • Cociente proteína/ creatinina >0,3 (2).

CRITERIOS DE SEVERIDAD EN LA PE

La PE con características graves se define ante la presencia de alguno de los siguientes criterios:

  • PAS de 160 mmHg o PAD mayor de 110 mmHg en dos ocasiones con un intervalo de por lo menos 4 h mientras la paciente está en reposo en cama o una vez si ha recibido tratamiento antihipertensivo previo.
  • Aumento del nivel de creatinina sérica >1,1 mg/dL
  • Síntomas cerebrales o perturbaciones visuales de nueva aparición persistentes
  • Deterioro de la función hepática, por elevaciones de enzimas hepáticas al menos dos veces el límite normal, dolor en cuadrante superior derecho grave y persistente o dolor epigástrico que no responde a medicamentos y que no se explica por un diagnóstico alternativo, o ambos.
  • Edema pulmonar
  • Trombocitopenia, siendo plaquetas menos de 100 000/uL (4).

FISIOPATOLOGÍA

La fisiopatología de la PE no ha sido del todo dilucidada. Lo que se sabe hasta ahora se desglosa de algunas de las teorías que se han mantenido con el tiempo entre estas:

  • Invasión trofoblástica anómala o mala implantación
  • Desequilibrio en la angiogénesis
  • Alteraciones de la coagulación
  • Daño endotelial vascular
  • Inadaptación cardiovascular
  • Inadaptación inmunitaria
  • Predisposición genética
  • Respuesta inflamatoria exagerada
  • Aumento del estrés oxidativo (5)

En el embarazo normal se dan una serie de interacciones del aloinjerto fetal paterno y el tejido materno que permiten que el sistema de circulación uteroplacentario mantenga sus características fisiológicas (2). En el I trimestre se da una maduración inmunológica, lo cual permite un conjunto de cambios estructurales y bioquímicos en la circulación sistémica y en los vasos uteroplacentarios de la madre (1). En la PE, sin embargo, existe una adaptación inmune inadecuada, mediado por especies reactivas de oxígeno, activación de neutrófilos, enzimas proteolíticas, entre otros, que producen daño vascular. Adicionalmente, hay una invasión defectuosa trofoblástica de la decidua materna,  y un daño en la remodelación de las arterias espirales, que lleva a una inadecuada perfusión placentaria (5). Debido a que este conjunto de mecanismos llevan a la liberación de múltiples factores (inflamatorios, angiogénicos, hormonales, etc.) en la  circulación sistémica materna, se abre la posibilidad de que alguna de estas moléculas pueda ser de utilidad clínica en la detección temprana de esta condición y así disminuir morbimortalidad asociada a esta patología (2).

Entre las teorías mencionadas, por interés del artículo actual nos vamos a enfocar en tres de estas: el daño al endotelio vascular, inadaptación inmunitaria y respuesta inflamatoria exagerada.

PREDICCIÓN DE LA PE

Actualmente, el tamizaje para estratificar el riesgo de PE y su severidad se basa en la evaluación de factores de riesgo a través de la historia gineco-obstétrica (7). En los últimos años, se han realizado múltiples estudios sobre pruebas clínicas, bioquímicas y biofísicas para predecir el riesgo de desarrollo de PE en el futuro.

Anteriormente se decía que los resultados de los estudios realizados para evaluar la fiabilidad de estos marcadores para predecir la PE eran dispares y tenían mala especificad y valores predictivos demasiado bajos para su uso rutinario en la practica clínica. Sin embargo, en los últimos años, el interés por demostrar mayor utilidad ha aumentado y se ha seguido estudiando al respecto, ya que si se logra encontrar un marcador con alta especificidad y sensibilidad, se podrá identificar con más facilidad y de manera temprana las pacientes con alto riesgo de desarrollar la PE (2).

MARCADORES BIOQUÍMICOS Y BIOMOLECULARES EN LA PE

Relación Neutrófilos / Linfocitos

Como se señaló anteriormente, aunque la fisiopatología de la PE aún no se ha dilucidado totalmente existen factores como: cambios inmunes y mecanismos inflamatorios, que juegan un rol esencial en su desarrollo. En varios estudios a lo largo del tiempo se ha sugerido que la activación excesiva y respuesta inmunológica exagerada por parte de neutrófilos y linfocitos es capaz de producir una liberación de citoquinas inflamatorias y auto-anticuerpos que conducen a inflamación y disfunción endotelial (9, 10).

Se ha observado que en las mujeres con PE, los neutrófilos están expuestos a lípidos oxidativos secretados por la placenta. Estos mediadores oxidativos son activadores potenciales de neutrófilos, que llevan a la expresión de COX-2 lo cual a su vez conlleva a la liberación de tromboxano, factor de necrosis tumoral (FNT) y superóxido. Los neutrófilos en estas pacientes parecen expresar más COX 2 que las pacientes normotensas. Además, se ha visto que los macrófagos y la placa aterosclerosterótica, tienen un rol en las células lipídicas, en donde los linfocitos son parte del sistema inmune adaptativo que produce anticuerpos para atacar la enfermedad (8).

A partir de esto, la relación neutrófilos/linfocitos (RNL) se ha propuesto como nuevo indicador de respuesta inflamatoria en el estudio de la PE. El mismo se ha utilizado anteriormente con valor predictivo y pronóstico en varias patologías cardiovasculares (ejemplo, severidad de la enfermedad cardiaca coronaria y mortalidad a largo plazo en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea primaria) (9). Por lo tanto, se pretende comprender si la RNL también cumple un rol en la PE para predecir su desarrollo y severidad (1).

En un estudio de casos y controles publicado en el 2016, analizaron 30 embarazadas normotensas (Grupo 1), 37 embarazadas con PE (Grupo 2) y 40 embarazadas con PE que cumplían criterios de severidad. Se concluyó que las pacientes con PE presentaron una RNL significativamente mayor que las controles normotensas, asimismo se observó que las pacientes con PE severa también presentaron una RNL significativamente mayor que las de PE sin criterios de severidad, lo que sugiere que también, este marcador podría predecir la severidad de la PE. Además en este estudio se correlacionó de forma significativa la RNL con la proteinuria y con el rango de PA  (8).

En otro estudio de casos y controles publicado en el 2017 de 100 pacientes con PE y 30 normotensas, se observó diferencia significativamente mayor en la RNL del grupo con PE comparado con el control. Además, mayor RLN de forma significativa en las pacientes con criterios de severidad respecto a las de PE no severa. Por otro lado, se concluyó que ajustando factores de riesgo, se sugiere que la RNL representa un marcador predictor independiente de la severidad de la PE (11).

Otro estudio, también de casos y controles publicado en el 2018, en un hospital de Venezuela con 180 casos, 90 con PE (grupo A) y 90 normotensas (grupo B), se observaron concentraciones significativamente más elevadas del valor absoluto de neutrófilos y linfocitos en el grupo A comparado con las embarazadas controles normotensas. Por lo tanto, concluyen que según su estudio, un mayor número de neutrófilos circulantes y una disminución de los linfocitos son indicadores de riesgo de eventos cardiovasculares y proponen la RNL como herramienta útil en el diagnóstico de PE (1).

Relación sflt-1/plgf

Basados en la teoría que propone a los factores antiangiogénicos como el origen de la disfunción endotelial en la PE, distintos estudios comenzaron a evaluar las alteraciones de laboratorio tanto de la sFlt-1 (soluble Fms-like tyrosine kinase) como del PlGF (placental growth factor) en las pacientes con PE (5, 1). La sFlt-1 es una proteína producida por la placenta, que actúa uniéndose a los dominios de unión del receptor del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) y también al PlGF, y al unirse a ellos impide su funcionamiento adecuado. La función del PlGF es promover la viabilidad de las células endoteliales, producir un efecto quimiotáctico sobre los monocitos e intervenir en procesos de angiogénesis. (10). Vemos una relación inversa, al aumentar los niveles de la sFlt-1, disminuyen los de PIGF, lo que conlleva a disfunción endotelial (12).

En la gestación normal los  valores de la sFlt-1 son bajos hasta las 33 y 36 semanas que empiezan a elevarse; mientras que el PlGF desciende progresivamente hasta el término del embarazo (13). En los embarazos complicados por PE las concentraciones de sFlt-1 están aumentadas, posiblemente en relación a hipoxia placentaria, así como también hay una rápida normalización luego del parto de la placenta  (5).

La elevación de los factores antiangiogénicos precede a la aparición de los síntomas y signos clínicos de la PE en varias semanas, lo cual nos brinda la oportunidad para un diagnóstico muy precoz (12). Incluso hay estudios que señalan que el valor de la relación sFlt-1/PlGF puede encontrarse elevado hasta 6 semanas antes de la aparición clínica de la PE  (11). Esto resulta importante ya que la idea es encontrar marcadores que logren diagnosticar PE cuando aún no se cumplen los criterios clínicos convencionales (13).

El estudio multicéntrico de Verlohren estudió un total de 1149 embarazadas, demostrando que un punto de corte de 85 de la relación sFlt-1/PlGF tiene un buen rendimiento para el diagnóstico de PE en cualquier edad gestacional, y para diferenciar tanto la PE de inicio temprano (≤ 34 semanas) como la de inicio tardío (≥ 34 semanas) (13).

 

Otro estudio importante de mencionar es PROGNOSIS (Prediction of Short-Term Outcome in Pregnant Women with Suspected Preeclampsia Study), un estudio prospectivo, multicéntrico, observacional, cuyo objetivo fue determinar si la relación sFlt-1/PlGF podría predecir o descartar que las embarazadas desarrollaran PE a corto plazo. Se estudiaron 1273 embarazadas con sospecha de PE y se determinó el riesgo de padecer de PE en una o cuatro semanas siguientes. Se concluyó un punto de corte de la relación sFlt-1/ PlGF para desarrollar PE en la primera semana de 87,8 y 59,4  la cuarta semana. Incluso se evaluó un punto de corte ≤ 38 para descartar la enfermedad y se encontró un valor predictivo negativo muy alto para desarrollar PE en la semana siguiente (13, 14). Lo cual podría permitir descartar fácilmente PE al menos con una semana de anticipación, evitando hospitalizaciones e intervenciones innecesarias (5, 15).

El estudio Rana, encontró que valores de la relación sFlt-1/PlGF mayores a 655 en la PE de inicio temprano o mayores de 201 en la PE de inicio tardío se asocian con la necesidad de terminar la gestación en las próximas 48 horas, expresando así la severidad de la enfermedad y la morbilidad asociada (13).

En el 2018, se publicó un caso clínico de PE grave precoz asociada a SDRA (Síndrome de distrés respiratorio del adulto). La paciente era una femenina de 41 años, con el único antecedente de un aborto anterior a las 18 semanas. Por el empeoramiento clínico, la paciente fue ingresada a la UCI y se iniciaron estudios complementarios a determinar la causa del SDRA. Con los resultados de las pruebas complementarias realizadas la impresión diagnóstica fue de SDRA en contexto de PE, descartando patología cardiaca, embólica o infecciosa. Y se determinó una elevación de la relación sFlt-1/PlGF, con el punto de corte que se estableció en 38 en el estudio de PROGNOSIS  (12).

Resulta importante mencionar, que si bien, la relación sFlt-1/PlGF parece un marcador bastante prometedor en el cribado de riesgo de PE, el uso de estos marcadores no ha sido estudiado en situaciones especiales: embarazos múltiples, embarazos con infecciones congénitas, anormalidades cromosómicas o anormalidades cardiacas entre otros  (5, 15).

CONCLUSIONES

Si bien en los últimos años, ha aumentado el interés por realizar investigaciones para comprender el papel de la RNL y la relación sFlt-1/PlGF como factores de predicción y severidad de la PE, aún falta más evidencia clínica para establecer protocolos de estratificación y aplicarlos a la práctica clínica. En el caso de la RNL la mayoría de estudios disponibles en la literatura son de casos y controles, con una mayoría de pacientes entre 150-200, aún con sesgos en la selección de las participantes.

Los factores angiogénicos como la relación sFlt-1/PlGF, son quizás los más estudiados por el momento, existen estudios un poco más complejos con mayor tamaño de población, con hallazgos que parecen ser prometedores para el abordaje de la PE, sin embargo, aún los hallazgos no  se han estudiado en poblaciones especiales por lo que no se puede extrapolar a la población en general, y si bien hay evidencia de casos aislados en donde se ha utilizado para estratificar el riesgo y esto ha beneficiado a las pacientes, falta más evidencia para poder crear un protocolo formal y utilizarlo de manera global.

En la actualidad, de ambos marcadores, la escasez de estudios aleatorizados, prospectivos a largo plazo, en los que se hayan evaluado los beneficios y riesgos de estos marcadores, ha ralentizado el establecimiento de guías para utilizar estos marcadores como parte del cribado para predecir el riesgo y severidad de la PE. Hasta ahora, aunque la relación sFlt-1/PlGF parece prometedora solo las guías alemanas la han incluido explícitamente. (15) Por lo que aún resulta necesario llevar a cabo estudios más grandes y complejos donde se logre determinar la verdadera utilidad clínica de estas moléculas con el fin de lograr un aumento en la supervivencia en embarazos de alto riesgo.

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores de este artículo declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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