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Arteritis de Células Gigantes: Revisión de aspectos fundamentales sobre su patogenia, manifestaciones clínicas, abordaje y opciones terapéuticas actuales

Arteritis de Células Gigantes: Revisión de aspectos fundamentales sobre su patogenia, manifestaciones clínicas, abordaje y opciones terapéuticas actuales

Autor principal: Dr. Andrés Ramírez Camacho

Vol. XVIII; nº 13; 669

Giant Cell Arteritis: Review of fundamental aspects of its pathogenesis, clinical manifestations, approach and current therapeutic options

Fecha de recepción: 08/06/2023

Fecha de aceptación: 05/07/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 13 Primera quincena de Julio de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 13; 669

Autores:

Dr. Andrés Ramírez Camacho1, Dr. Fabián Andrés Sánchez Vargas2

1Médico General, Investigador independiente San José, Costa Rica. ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-2676-985X

2Médico General, Investigador independiente San José, Costa Rica. ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-4633-5749

Resumen:

La arteritis de células gigantes (ACG), también conocida como arteritis temporal, es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta principalmente a los vasos sanguíneos de mediano y  gran tamaño, especialmente las arterias craneales y extracraneales. Esta afección es más común en personas de edad avanzada y tiene una mayor incidencia en mujeres que en hombres.

La ACG se caracteriza por la inflamación de las arterias, lo que causa dolor y sensibilidad en las áreas afectadas, especialmente en las sienes y el cuero cabelludo. Otros síntomas comunes incluyen dolor de cabeza persistente, pérdida de visión parcial o total, fatiga, pérdida de peso y fiebre. Dentro de las complicaciones graves, está la ceguera irreversible debido a la afectación de la arteria oftálmica por lo cual la entidad se considera una emergencia por lo cual el diagnóstico temprano y el tratamiento adecuado son cruciales para prevenir estas complicaciones graves

Aunque la causa exacta de la ACG no se comprende completamente, se cree que hay factores genéticos y ambientales involucrados en su desarrollo. Se ha observado una asociación con el sistema inmunológico, lo que sugiere que puede ser una enfermedad autoinmune, esta revisión tiene como objetivo proporcionar una visión general de los factores de riesgo, patogenia, las manifestaciones clínicas y los abordajes terapéuticos utilizados en el manejo de esta entidad. El diagnóstico de la ACG se basa en la combinación de los síntomas clínicos, laboratorios y los estudios de imagen de los vasos sanguíneos mediante técnicas como el ultrasonido Doppler, la angiografía por tomografía computarizada o la resonancia magnética El tratamiento inicial de la ACG generalmente implica el uso de corticosteroides para reducir la inflamación y prevenir complicaciones graves.

Palabras clave: arteritis, arteria temporal, ceguera, HLA-DR4, neuropatía óptica, claudicación mandibular, vasculitis

Abstract:

Giant cell arteritis (GCA), also known as temporal arteritis, is a chronic inflammatory disease that mainly affects medium and large blood vessels, especially the cranial and extracranial arteries. This condition is more common in the elderly and has a higher incidence in women than in men.

GCA is characterized by inflammation of the arteries, which causes pain and tenderness in the affected areas, especially the temples and scalp. Other common symptoms include persistent headache, partial or complete vision loss, fatigue, weight loss, and fever. Among the serious complications, there is irreversible blindness due to the affectation of the ophthalmic artery, for which the entity is considered an emergency, for which early diagnosis and adequate treatment are crucial to prevent these serious complications.

Although the exact cause of GCA is not fully understood, it is believed that genetic and environmental factors are involved in its development. An association with the immune system has been observed, suggesting that it may be an autoimmune disease, this review aims to provide an overview of the risk factors, pathogenesis, clinical manifestations, and therapeutic approaches used in the management of this disease. entity. The diagnosis of GCA is based on the combination of clinical symptoms, laboratory and imaging studies of the blood vessels using techniques such as Doppler ultrasound, computed tomography angiography or magnetic resonance imaging. Initial treatment of GCA usually involves use of corticosteroids to reduce inflammation and prevent serious complications.

Keywords: arteritis, temporal artery, blindness, HLA-DR4, optic neuropathy, jaw claudication, vasculitis

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.

Introducción

La arteritis de células gigantes (ACG), previamente conocida como arteritis de la arteria temporal, es una vasculopatía granulomatosa que afecta arterias de mediano calibre. Las manifestaciones clásicas de la enfermedad se deben a la inflamación de ramas de la arteria carótida externa, como las arterias temporales. Las manifestaciones se pueden ver en cuatro ámbitos: síntomas y signos del territorio carotídeo externo; síntomas arteriales extracraneales; sintomatología sistémica y expresión de polimialgias reumáticas (1). Esta vasculitis es la más común que afecta a personas de más de 50 años y se caracteriza además por inflamación granulomatosa en las arterias de mediano y gran calibre (2).

La ACG guarda un vínculo importante con la polimialgia reumática, la cual se caracteriza por rigidez y dolor en los músculos del cuello, hombros, zona baja del dorso, glúteos y los muslos; estando asociadas ambas hasta en un 40-50% de los pacientes con polimialgia reumática (3).

Epidemiología

La ACG es una vasculitis que predomina en la raza caucásica, especialmente en mayores de 50 años. La edad media de aparición de la enfermedad es de 70 años o superior, aumentando su incidencia con la edad, de manera tal que es cinco veces más frecuente en la novena década de la vida. La incidencia anual estimada de ACG varía entre el 1,6 a 32,8/100.000 individuos mayores de 55 años. Además, afecta con más frecuencia a mujeres que hombres, en una proporción de 2-4:1. La ACG se ha visto  que es más frecuente en los países escandinavos y en comunidades de ascendencia escandinava (4). Hay informes de agregación familiar y también se ha vinculado con la presencia de HLA-DR4, además estudios genéticos muestran relación de la ACG con alelos del locus HLA-DRB1 (3).

Histopatología y Etiopatogenia

A nivel histopatológico, la ACG se caracteriza por la presencia de inflamación granulomatosa con infiltración de linfocitos, macrófagos, y células gigantes (las cuales son macrófagos fusionados) en la pared vascular. Se trata de una enfermedad desencadenada por antígenos, con activación de células T locales y macrófagos en la pared del vaso y con un importante papel de las citoquinas proinflamatorias. Dicha inflamación de la pared arterial y la rápida oclusión de los vasos que ocurre como consecuencia de la hiperplasia concéntrica de la íntima conduce a las graves complicaciones isquémicas observadas en pacientes con ACG (5).

El proceso inmunopatológico por el cual se da la arteritis de células gigantes aún no se encuentra totalmente comprendido; pero se han propuesto diferentes mecanismos. Uno de ellos ocurre cuando hay una maduración anormal de las células dendríticas vasculares en la adventicia de las paredes de los vasos. Dichas células activadas, reclutan y activan la diferenciación de grupos de células T (CD4 +) vírgenes. El segundo mecanismo hace referencia a la activación de células CD4 + vírgenes que se diferencian en células T colaboradoras (Th1, Th17 y T reguladoras. En el tercer mecanismo, los macrófagos dentro de la túnica adventicia del vaso producen IL-6 e IL-1 β. Dentro de la túnica media, los macrófagos secretan metaloproteinasas, las cuales degradan la lámina elástica interna y otros tejidos conectivos. Las especies reactivas de oxígeno e IL-6 secretado contribuyen también a la inflamación y daños vasculares locales. Dicho daño vascular y factores de crecimientos derivados de macrófagos como el VEGF, así como factores de crecimiento derivados de plaquetas, causan hiperplasia de la íntima y posterior estenosis y oclusión vascular. Con respecto al cuarto mecanismo, en algunos pacientes, el IFNγ promueve la diferenciación y fusión de macrófagos altamente activados para formar células gigantes multinucleadas. Dichas células también secretan citocinas y factores de crecimiento. Por último, las células arteriales dañadas responden a la injuria mediante un proceso de reparación disfuncional lo cual conduce al engrosamiento de la túnica media y oclusión luminal; conllevando isquemia y eventualmente daño a órganos terminales dañados (6).

Por último, curiosamente se ha observado que los niveles de Th1 así como de interferón gamma tienden a persistir elevados a lo largo de todo el curso de la enfermedad, a pesar del tratamiento con esteroides; mientras que los de Th17 e IL-17 si disminuyen. Otras citoquinas detectadas que tienen un papel importante en todo el proceso inmunitario subyacente de esta enfermedad son la IL-2, IL-17, IL-9, IL-21; también la presencia de HLA DR4-01 sugiere la selección y presentación de antígenos como parte importante del proceso de patogénesis (7).

Manifestaciones Clínicas

Los signos y síntomas que afectan más frecuentemente a las personas con ACG, están relacionados con la afectación de las arterias craneales, más predominantemente la arteria temporal. El síntoma más común descrito es la aparición de cefalea de “de Novo” en la región temporal, la claudicación mandibular que se ha visto que es la manifestación más específica en esta enfermedad, la sensibilidad del cuero cabelludo, así como alteraciones visuales también están presentes. Otros síntomas menos comunes son, la necrosis del cuero cabelludo y la claudicación o necrosis de la lengua (8,9).

En el examen físico se puede encontrar sensibilidad o engrosamiento a la palpación de la zona de la arteria temporal. También se puede encontrar pulsos disminuidos o incluso ausentes. El compromiso extracraneal en la ACG afecta la aorta y sus principales ramas, y se presenta en un 20-80% de los pacientes, los pacientes con manifestaciones extracraneales pueden estar asintomáticos o presentar claudicación intermitente, soplos vasculares, pulsos disminuidos o ausentes. Además, otra manifestación importante es la Polimialgia reumática, la cual se caracteriza por dolor de manera simétrica y rigidez matutina específicamente en hombros y caderas y puede ocurrir en hasta un 60% de los pacientes (8,9,10). También la polimialgia reumática se asocia con afectaciones de la cintura pélvica y columna cervical (10).

La ACG puede alterar la visión mediante la afectación isquémica tanto de las vías visuales aferentes como de las eferentes; la primera produce pérdida visual, mientras que la segunda se asocia a visión doble debido a isquemia del sistema motor ocular (comúnmente asociado a una parálisis del sexto par craneal, pudiendo afectarse también el tercero y cuarto, pero menos frecuentemente). Todas las manifestaciones oftalmológicas agudas de la ACG son consideradas emergencias, dado al alto riesgo de daño progresivo, permanente e irreversible. La neuropatía óptica isquémica anterior arterítica (NOIAA), la cual frecuentemente es grave e irreversible, es la manifestación ocular más común y la causa más frecuente de ceguera asociada a la ACG (11).

Como se ha mencionado anteriormente la ACG se caracteriza por presentar una inflamación granulomatosa la cual resulta en el estrechamiento u oclusión de las arterias extradurales de tamaño mediano y grande específicamente en la lámina elástica interna, esta vasculitis en la región orbitaria tiene predilección por la arteria oftálmica y sus ramas, incluidas las más importantes como lo son: las arterias ciliares posteriores (ACP) y la arteria central de la retina. Las PCA son las encargadas de perfundir la coroides, nutriendo los fotorreceptores en el tercio externo de la retina y la cabeza del nervio óptico; por su parte la arteria central de la retina la cual también puede sufrir oclusión, proporciona sangre a los dos tercios internos de la retina, que incluye las células ganglionares de la retina, cuyos axones conforman el nervio óptico, la arteria oftálmica también proporciona sangre a los músculos extraoculares y a la vasa nervorum de los nervios motores oculares, por lo cual la isquemia de estas estructuras provoca oftalmoparesia y diplopía. La arteritis de células gigantes también puede afectar los vasos sanguíneos extracraneales e intracraneales y consecuentemente producir pérdida del campo visual homónimo debido a una isquemia cerebral en la corteza occipital (11).

Estas afectaciones visuales como: la agudeza visual y la pérdida del campo visual pueden presentarse de manera transitoria o permanente, unilateral o bilateral y puede ser variable en severidad dependiendo del grado de afectación de los vasos involucrados; es posible encontrar un defecto pupilar aferente relativo en presencia de pérdida visual unilateral o  bilateral asimétrica (12).

Diagnóstico

En la actualidad las pruebas de imagen han tomado un papel muy importante en la evaluación y diagnóstico de los pacientes con ACG, estas permiten un diagnóstico oportuno tanto de la variante craneana como extracraneana, incluyendo formas silentes o subclínicas de esta última. Entre algunas de las opciones disponibles se encuentran: la angiografía por tomografía computarizada (Angio-TC), la angiografía por resonancia magnética, y el ultrasonido Doppler color, estas técnica cuentan con la gran ventaja de no ser invasivas y adicionalmente algunas de ellas como el ultrasonido Doppler color han demostrado incluso un mejor rendimiento diagnóstico que la biopsia de arteria temporal (13).

El US Doppler es una técnica de imagen de gran utilidad para el diagnóstico precoz de la ACG craneal, en condiciones normales las arterias temporales poseen una pared fina y se colapsan con la presión del transductor, ante la presencia de un engrosamiento patológico de la pared no es posible lograr una compresión completa del vaso, considerándose positivo si el colapso de éste es parcial o ausente; dada su buena sensibilidad y especificidad aunado a ser una técnica no invasiva y de bajo costo, el US Doppler se considera parte de la valoración inicial  diagnóstica de la ACG, especialmente en la variante craneana (13).

La Angio-TC por su parte es de utilidad para el estudio de la aortitis (condición está presente en más de 50% de las ACG) y de sus complicaciones, particularmente aneurismas y estenosis, como hallazgo característico en la AngioTC se observa el engrosamiento de la pared vascular. Por su parte las RM presenta ciertas ventajas las cuales radican en su alta resolución de contraste, capacidad de realizar estudios angiográficos aún sin utilizar medio de contraste y la no utilización de radiación ionizante, varios estudios han mostrado el alto rendimiento de la Angio-RM en el estudio del compromiso vascular en arterias superficiales del cráneo, permitiendo evaluar además del engrosamiento de la pared vascular, su grado de inflamación y la existencia de edema perivascular, a pesar de sus características actualmente no existe evidencia que respalde su uso en los casos de ACG extracraneal (13).

Dentro de los análisis de laboratorios, los marcadores de fase aguda de la inflamación a menudo están significativamente elevados, así como la presencia de anemia normo-normo y trombocitosis. Además, puede haber elevación de los niveles de transaminasas hepáticas con un nivel reducido de albúmina (9). La velocidad de eritrosedimentación (VES) con el método de Westergren como método diagnóstico en la ACG. Un nivel de VES marcadamente elevado (>50 mm/h) es uno de los cinco criterios utilizados para clasificar la ACG; sin embargo, los estudios han demostrado que en el 5%-30% de los casos, los pacientes pueden tener una VES normal o baja. La PCR es una proteína plasmática de fase aguda producida por el hígado y es una prueba sensible pero no específica de la enfermedad.  Cuando se eleva, se asocia con una serie de otras condiciones, como necrosis tisular, infección, cirugía, trasplante o infarto agudo al miocardio. Aun así, el uso de la PCR tiene ventajas sobre el uso de la VES. A diferencia de la VES, la PCR no es afectada por la edad o factores hematológicos. Por otro lado, la IL-6, un producto de células T, células B, células endoteliales, fibroblastos y macrófagos, han demostrado que están aumentados en las arterias inflamadas, potenciando su respuesta inflamatoria (12).

El diagnóstico es mejor establecido por la característica histológica de las lesiones en la biopsia de la arteria temporal considerado el método “Gold standard” para el diagnóstico. Idealmente, esta biopsia debe hacerse antes de iniciar el tratamiento, ya que la exposición a este podría inducir cambios histológicos. Las características histológicas típicas incluyen: infiltrados de células mononucleares que destacan más en la adventicia y media. Los linfocitos, macrófagos, células dendríticas y las células gigantes están asociadas con la ruptura de la lámina elástica. La imagen clásica histológica de la ACG es un infiltrado transmural asociado a una marcada interrupción de la lámina elástica interna con la presencia de células gigantes. Se ha visto que aproximadamente un 50% de las biopsias compatibles con AGC carece de estas características mencionadas, y en algunas biopsias, sólo se logra ver un infiltrado inflamatorio aislado en la periadventicia o vasculitis de pequeños vasos que rodean la arteria temporal. La arteria debe de ser examinada en múltiples sectores, ya que pueden haber segmentos con apariencia histológica normal (14,8). Aunque la biopsia de arteria temporal se considera un procedimiento generalmente seguro, sigue siendo un procedimiento invasivo que puede tener complicaciones. Dentro de ellas, las más graves son, la lesión de nervio facial y necrosis de cuero cabelludo (8).

Entre los diagnósticos diferenciales más importantes de ACG debe considerarse la cefalea común o migrañosa y la enfermedad aterosclerótica, otras causas de aortitis como causas infecciosas o enfermedad relacionada a IgG4, también cuadros vasculíticos sistémicos, especialmente arteritis de Takayasu, vasculitis asociadas a ANCA, y poliarteritis nodosa; así como otras enfermedades reumatológicas sistémicas, específicamente la artritis reumatoide de inicio tardío (13,14).

Tratamiento

En la ACG el objetivo del tratamiento es mejorar los síntomas y evitar el riesgo de complicaciones graves, sobre todo el desarrollo de ceguera. Los glucocorticoides son el tratamiento de primera línea por su capacidad para reducir el riesgo de ceguera y producir un rápido alivio de síntomas y signos sistémicos. Además, si estos se administran a tiempo, pueden prevenir la complicación más grave, la pérdida visual permanente. Si el paciente al momento de la sospecha no presenta alteraciones visuales se puede iniciar prednisona de 40-60 mg/día, vía oral durante un mes seguido de una disminución gradual de la dosis. Después de unas 3-4 semanas se comienza el descenso gradual del tratamiento. Si el paciente ya presenta alteración visual, se debe referir al paciente a emergencias para aplicación de pulsos de metilprednisolona IV  en dosis de 500-1000 mg/día durante 3 días, para luego pasar a prednisona 60mg/día, con respecto a la duración óptima de la corticoterapia no hay consenso definido pero en la mayoría de estudios se ha observado que los pacientes requieren tratamiento por lo general por un período mayor a 2 años, la disminución gradual de las dosis altas debe de comenzarse una vez que la VES y la PCR se mantengan estables; el régimen utilizado consiste en disminuir 10 mg la dosis cada 2 semanas hasta que la dosis total sea de 20 mg, luego se disminuye 2.5 mg cada 2 a 4 semanas hasta llegar a una dosis total de 10 mg y en este punto se disminuye 1 mg cada 1 o 2 meses, el objetivo de esto es mantener los marcadores inflamatorios en niveles bajos con la mínima dosis necesaria de esteroides (3,4,12). Dentro de los riesgos asociados al tratamiento con glucocorticoides están: osteoporosis, fracturas asociadas a osteoporosis, infecciones oportunistas, hipertensión arterial, diabetes mellitus y sangrado gastrointestinal (2). También dosis bajas de aspirina en dosis de 81 mg diarios han demostrado disminuir la incidencia de pérdida visual y accidentes cerebrovasculares en la ACG (3,15).

En algunos casos puede ser necesario agregar un agente inmunosupresor no esteroideo, según las guías europeas, los pacientes elegibles para un tratamiento complementario son aquellos con enfermedad que muestra recaídas al disminuir gradualmente la dosis de glucocorticoides o cuando haya presencia de factores de riesgo para sufrir complicaciones relacionadas con los esteroides, en este contexto el metotrexato se estudió por primera vez para el tratamiento de la ACG hace más de 20 años, de manera general en múltiples ensayos para evaluar este tratamiento como terapia adyuvante se obtuvieron resultados que respaldan su eficacia para reducir la dosis acumulada de glucocorticoides y la tasa de recaídas. Las guías europeas actuales recomiendan el metotrexato como alternativa al tocilizumab con una dosis mínima recomendada de 15 mg por semana. También se han obtenido resultados favorables asociados al uso de azatioprina, ciclofosfamida y leflunomida; sin embargo, estos no han sido evaluados en grandes ensayos clínicos aleatorizados por lo cual actualmente no se recomienda su uso para tratar la ACG (2).

Con respecto a la terapia con agentes biológicos, se encontró utilidad en diversos estudios con el uso del tocilizumab el cual es un antagonista del receptor de la IL-6, citoquina importante en la patogenia de la ACG y se ha visto que genera mayor porcentaje de remisión que la monoterapia con glucocorticoides. La utilización de este medicamento se recomienda en dosis de 162 mg vía subcutánea cada semana o cada 2 semanas, en combinación con corticosteroides a altas dosis con descenso gradual de la misma. La terapia con tocilizumab debe de considerarse en pacientes como un ahorrador de glucocorticoides en pacientes que presentan riesgo de desarrollar complicaciones asociadas a estos o que ya las desarrollaron, también se recomienda utilizar en casos de enfermedad recurrente al reducir la dosis de esteroides y en casos refractarios (2,3 4).

Se han evaluado otras posibles opciones de terapia biológica, sin embargo, aún se encuentran en estudio y actualmente no se incluyen como parte del tratamiento en las recomendaciones disponibles, debido a que no cuentan con suficiente evidencia acerca de su beneficio (2).

Conclusión

A manera de conclusión, la arteritis de células gigantes es una vasculitis que afecta predominantemente a la raza caucásica, especialmente a personas mayores de 50 años. Se observa una mayor frecuencia en mujeres en comparación con hombres. La ACG es más común en países escandinavos y en comunidades de ascendencia escandinava. Además, se ha observado una posible asociación genética con alelos del locus HLA-DRB1.

A nivel histopatológico, la ACG se caracteriza por la presencia de inflamación granulomatosa en la pared vascular, con infiltración de linfocitos, macrófagos y células gigantes. El proceso inmunopatológico que desencadena la enfermedad aún no se comprende completamente, pero se han propuesto diferentes mecanismos que involucran la activación de células T, macrófagos y la producción de citoquinas proinflamatorias.

Las manifestaciones clínicas más frecuentes están relacionadas con la afectación de las arterias craneales, especialmente la arteria temporal. Los síntomas más comunes son la cefalea de «de novo» en la región temporal y la claudicación mandibular. También se pueden presentar alteraciones visuales, como pérdida visual y visión doble, debido a la afectación isquémica de las vías visuales. Otras manifestaciones clínicas incluyen la polimialgia reumática, la claudicación intermitente y la afectación de la aorta y sus ramas.

Para el diagnóstico de la ACG, las pruebas de imagen, como la angiografía por tomografía computarizada (Angio-TC), la angiografía por resonancia magnética y el ultrasonido Doppler color, desempeñan un papel importante, especialmente en la evaluación de la variante craneal. Estas técnicas no invasivas pueden mostrar el engrosamiento de la pared vascular y ayudar en el diagnóstico temprano, el cual es indispensable en esta patología. Los análisis de laboratorio muestran elevación de los reactantes de fase aguda de la inflamación y otros hallazgos como anemia normo-normo y trombocitosis.

La biopsia de la arteria temporal se considera el «Gold standard» para el diagnóstico de la ACG, con características histológicas típicas que incluyen infiltrados de células mononucleares, ruptura de la lámina elástica interna y presencia de células gigantes. En el tratamiento de la ACG, el objetivo principal es mejorar los síntomas y evitar complicaciones graves, especialmente la ceguera. El manejo integral multidisciplinario es indispensable, junto con los glucocorticoides son la terapia de primera elección debido a su capacidad para reducir el riesgo de ceguera y proporcionar alivio rápido de los síntomas y signos sistémicos, en adición otras terapias auxiliares las cuales pueden ser requeridas para el control a largo plazo y la disminución de las recurrencias.

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