Clostridium novyi-NT en la terapia del cáncer: Un enfoque prometedor para la destrucción de tumores

Clostridium novyi-NT en la terapia del cáncer: Un enfoque prometedor para la destrucción de tumores

Autor principal: Jerson Ivan Correa Burgos

Vol. XX; nº 24; 1127

Clostridium novyi-NT in Cancer Therapy: A Promising Approach for Tumor Destruction

Fecha de recepción: 16 de octubre de 2025

Fecha de aceptación: 6 de diciembre de 2025

Fecha de publicación: 17 de diciembre de 2025

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. Número 24 – Segunda quincena de Diciembre de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 24; 1127 – DOI: https://doi.org/10.64396/24-1127 – Cómo citar este artículo

Autores:

Jerson Ivan Correa Burgos. Programa de Bacteriología y Laboratorio Clínico, Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, Bogotá D.C., Colombia.

Daniel Santiago Rincón Pinzón. Programa de Bacteriología y Laboratorio Clínico, Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, Bogotá D.C., Colombia.

Karen Andrea Cubillos Abello. Programa de Bacteriología y Laboratorio Clínico, Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, Bogotá D.C., Colombia.

Resumen

Clostridium novyi-NT, una cepa atenuada del género Clostridium, representa una estrategia terapéutica prometedora para la destrucción de tumores sólidos, especialmente aquellos con microambientes hipóxicos donde fallan los tratamientos convencionales. Esta revisión se desarrolló mediante la búsqueda sistemática en bases de datos como PubMed, Scopus y ScienceDirect, utilizando operadores booleanos y criterios de inclusión centrados en estudios recientes (2015-2025) sobre la aplicación de C. novyi-NT en oncología. Los resultados evidencian que esta bacteria tiene afinidad por tejidos tumorales hipóxicos, donde germina y produce efectos antitumorales directos mediante secreción de enzimas citotóxicas, así como indirectos mediante activación del sistema inmune. Además, se ha demostrado su eficacia en terapias combinadas con quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia, mostrando regresión tumoral y mejoras en modelos preclínicos y en ensayos clínicos iniciales. Aunque presenta limitaciones asociadas a la toxicidad y requiere manejo especializado, su especificidad y capacidad inmunomoduladora la posicionan como una alternativa innovadora en el tratamiento del cáncer.

Palabras clave

Terapia, tratamiento, Clostridium, Clostridium novyi, cáncer, tumor, inmunoterapia, quimioterapia.

Abstract

Clostridium novyi-NT, an attenuated strain of the Clostridium genus, represents a promising therapeutic strategy for the destruction of solid tumors, especially those with hypoxic microenvironments where conventional treatments fail. This review was developed by systematically searching databases such as PubMed, Scopus and ScienceDirect, using Boolean operators and inclusion criteria focused on recent studies (2015-2025) on the application of C. novyi-NT in oncology. The results show that this bacteria has an affinity for hypoxic tumor tissues, where it germinates and produces direct antitumor effects through secretion of cytotoxic enzymes, as well as indirect ones through activation of the immune system. Furthermore, its effectiveness has been demonstrated in combined therapies with chemotherapy, immunotherapy or radiotherapy, showing tumor regression and improvements in preclinical models and in initial clinical trials. Although it has limitations associated with toxicity and requires specialized management, its specificity and immunomodulatory capacity position it as an innovative alternative in the treatment of cancer.

Keywords

Therapy, treatment, Clostridium, Clostridium novyi, cancer, tumor, immunotherapy, chemotherapy.

Introducción

El cáncer es uno de los principales factores de morbilidad y mortalidad a nivel mundial, afectando cada año a millones de personas. La Organización Panamericana de la Salud (OPS) en 2023 estimó que 4,2 millones de personas en América fueron diagnosticadas con cáncer, y de ellas, 1,4 millones perdieron la vida debido a esta enfermedad. Se prevé que para 2030, la cifra de casos aumentará significativamente, alcanzando los 17 millones, lo que refleja la alta letalidad del cáncer y la urgente necesidad de desarrollar nuevas estrategias para reducir la mortalidad asociada a esta enfermedad (1).

A pesar de los avances en la detección y tratamiento del cáncer, algunos tipos continúan siendo difíciles de tratar y presentan elevadas tasas de recurrencia. Esta situación ha impulsado la búsqueda de terapias alternativas, orientadas a mejorar la eficacia del tratamiento oncológico, reducir su invasividad y minimizar los efectos adversos (2). Entre las estrategias emergentes, destaca el uso de bacterias anaerobias, como Clostridium novyi-NT, por su capacidad para dirigirse selectivamente a los tumores sólidos y potenciar su destrucción (3).

Clostridium novyi-NT, una cepa modificada para eliminar su toxicidad sistémica, ha mostrado afinidad por los microambientes hipóxicos típicos de los tumores, lo que le permite colonizar y proliferar exclusivamente en estos tejidos. Una vez dentro del tumor, puede ejercer efectos antitumorales a través de varios mecanismos: lisis directa de células neoplásicas, producción de enzimas destructivas y activación de respuestas inmunes locales (4).

Además, los avances en ingeniería genética permiten potenciar estas bacterias como vectores terapéuticos, capaces de transportar y liberar compuestos citotóxicos o inmunomoduladores de manera dirigida. Esta propiedad ofrece una ventaja significativa frente a terapias convencionales, al reducir el daño en tejidos sanos y aumentar la eficacia en zonas tumorales de difícil acceso (3).

Por lo anterior, el objetivo de este artículo es revisar los avances en la utilización de bacterias anaerobias, especialmente Clostridium novyi-NT, en la terapia del cáncer, analizando sus mecanismos de acción y su potencial para optimizar los tratamientos oncológicos dirigidos a la destrucción de tumores sólidos.

Metodología

La metodología empleada en esta investigación se basa en la consulta de diversas bases de datos científicas, incluyendo ScienceDirect, Pubmed, BioMed Central, SpringerLink, Scopus y ProQuest. Se utilizaron conjugaciones de operadores booleanos para la búsqueda, específicamente: («Clostridium» OR «Clostridium novyi-NT.») AND («cancer therapy» OR «tumor treatment») AND («mechanism of action» OR «efficacy» OR «safety»). Los criterios de inclusión abarcan trabajos de investigación o revisión que aborden el efecto terapéutico de bacterias del género Clostridium spp. en tumores sólidos, así como literatura científica publicada en los últimos diez años (2015-2025), y en revistas científicas indexadas. Se considerarán estudios que evalúen específicamente la combinación de Clostridium novyi con otras modalidades de tratamiento oncológico, tales como quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o terapias dirigidas, incluyendo ensayos preclínicos y clínicos. Por otro lado, se excluyen aquellos estudios que no se ajusten al rango temporal establecido, que no incluyan al género Clostridium spp. o bacterias anaerobias, que presenten muestras muy pequeñas o metodologías poco claras que impidan la obtención de conclusiones válidas.

Resultados

El cáncer se origina a partir de la proliferación descontrolada de células anormales que forman tumores capaces de invadir los tejidos circundantes y diseminarse a otras partes del cuerpo (5). Los enfoques iniciales para tratar el cáncer se centraron en inhibir la proliferación de células tumorales e inducir su apoptosis (6). Sin embargo, las terapias convencionales como la radioterapia, la terapia hormonal, el trasplante de médula ósea, la inmunoterapia, la quimioterapia y otras, presentan limitaciones debido a factores como el estadio de la enfermedad, ubicación del tumor y metástasis de las células tumorales, lo que puede restringir su eficacia (6).

La transformación de una célula normal en cancerosa suele implicar alteraciones en el ADN que afectan genes responsables del control del crecimiento y división celular. Estas mutaciones permiten a las células cancerosas evadir la apoptosis, el proceso natural de muerte celular programada, lo que les confiere una ventaja proliferativa y la capacidad de acumular más alteraciones genéticas (7).

Para sostener su crecimiento, los tumores inducen la formación de nuevos vasos sanguíneos mediante un proceso llamado angiogénesis, satisfaciendo así sus necesidades metabólicas. Además, las células cancerosas pueden invadir tejidos adyacentes y propagarse a sitios distantes, proceso facilitado por la transición epitelial-mesenquimal (EMT), que también les ayuda a evadir la respuesta inmunitaria (8).

Clasificación del cáncer según el tejido de origen

El cáncer se clasifica en varios tipos según el tejido de origen y las características celulares:

Carcinomas: Se originan en células epiteliales que recubren la superficie de órganos y tejidos. Incluyen cánceres como el de mama, pulmón, colon y próstata, y representan la mayoría de los casos de cáncer diagnosticados (9). Su tratamiento se basa en cirugía, quimioterapia, radioterapia, terapias dirigidas y, en algunos casos, inmunoterapia.

Sarcomas: Se desarrollan en tejidos conectivos como huesos, músculos, cartílago y tejido adiposo. Aunque menos comunes, pueden ser altamente agresivos (10). Su tratamiento consta de cirugía amplia, radioterapia y quimioterapia en tumores de alto grado o metastásicos.

Leucemias: Afectan a los tejidos formadores de sangre, como la médula ósea, y resultan en la producción anormal de células sanguíneas, especialmente glóbulos blancos (11). Su tratamiento se basa en quimioterapia intensiva, terapias dirigidas, inmunoterapia y trasplante de médula ósea.

Linfomas: Se originan en el sistema linfático, parte del sistema inmunológico, y se dividen en linfoma de Hodgkin y linfomas no Hodgkin (12). Su tratamiento es esquemas quimioterapéuticos combinados, inmunoterapia y radioterapia según el tipo y estadio.

Melanomas: Se desarrollan a partir de melanocitos, las células productoras de pigmento en la piel, y son conocidos por su alta capacidad de diseminación (13). Su tratamiento consta de cirugía en fases tempranas; inmunoterapia o terapias dirigidas en casos avanzados.

Como se ha demostrado anteriormente el tratamiento oncológico convencional se basa principalmente en la extirpación quirúrgica, la radioterapia y la quimioterapia sistémica. Estas estrategias buscan eliminar las células tumorales, reducir el tamaño del tumor o controlar su progresión.

Por un lado, la quimioterapia actúa sobre células que se dividen rápidamente, como las cancerosas, pero también afecta células sanas, lo que provoca efectos secundarios como caída del cabello, náuseas o inmunosupresión (14). A pesar de su eficacia, muchos tumores desarrollan resistencia a los fármacos con el tiempo. Por su parte, la radioterapia utiliza radiación ionizante para dañar el ADN de las células tumorales (15). Es efectiva localmente, pero su uso está limitado por el daño que puede causar en tejidos sanos cercanos.

La cirugía sigue siendo una opción clave, especialmente en etapas tempranas del cáncer. Sin embargo, no es viable cuando hay metástasis o cuando el tumor está en zonas inaccesibles o vitales (16). En años recientes, se han incorporado terapias dirigidas e inmunoterapia, que actúan sobre blancos moleculares específicos o estimulando al sistema inmune. No obstante, su acceso es limitado y no todos los pacientes responden favorablemente (17).

Estas limitaciones han impulsado la investigación de nuevas estrategias terapéuticas, incluyendo el uso de microorganismos modificados que actúan selectivamente sobre los tumores. Uno de los enfoques más prometedores es el uso de bacterias anaerobias, capaces de colonizar y destruir zonas tumorales hipóxicas, donde los tratamientos convencionales suelen fallar.

Bacterias anaerobias

La mayoría de los tumores sólidos, como los osteoblastomas, melanomas y retinoblastomas, desarrollan zonas de hipoxia que resultan altamente atractivas para bacterias anaerobias obligadas (17). Esta afinidad les permite dirigirse específicamente hacia dichas regiones, penetrar el tejido tumoral y ejercer una serie de funciones terapéuticas clave. En estos microambientes, las bacterias pueden liberar toxinas, enzimas como proteasas y lipasas, o inducir respuestas inmunes locales. Además, tienen el potencial de actuar como vectores para la administración dirigida de compuestos citotóxicos o inmunomoduladores, lo que favorece la destrucción selectiva de células tumorales, minimizando el daño a tejidos sanos (18).

Evidencia clínica ha demostrado que estas bacterias muestran una notable atracción hacia las características fisiopatológicas del cáncer, particularmente hacia las regiones necróticas e hipóxicas generadas por la deficiente vascularización tumoral. Estas condiciones no solo promueven su colonización y proliferación, sino que también les permiten modificar activamente el microambiente tumoral, inhibiendo la progresión del tumor y limitando el desarrollo de metástasis. Su efecto terapéutico se ejerce a través de múltiples mecanismos: producción de toxinas, proteínas, esporas y péptidos bacterianos; sinergia con agentes quimioterapéuticos; activación de la respuesta inmune mediada por linfocitos T; y utilización de vectores o nanotransportadores para liberar moléculas bioactivas (19).

Géneros bacterianos con metabolismo estrictamente anaerobio, como Clostridium spp. y Bifidobacterium spp., han demostrado una capacidad sobresaliente para sobrevivir y colonizar zonas tumorales hipóxicas. Su movilidad les permite atravesar barreras intravasculares, accediendo a regiones profundas del tumor que suelen presentar mayor resistencia a los tratamientos convencionales, como la quimioterapia (20). En respuesta a estos desafíos terapéuticos, se han desarrollado diversos modelos experimentales orientados a optimizar la aplicación de bacterias como agentes terapéuticos en entornos tumores hipóxicos.

La ingeniería genética ha desempeñado un papel fundamental en la optimización del uso terapéutico de bacterias, permitiendo la modificación dirigida de sus genomas para potenciar su eficacia antitumoral y reducir sus riesgos asociados. Gracias a técnicas avanzadas, ha sido posible eliminar factores de virulencia mediante knockout de genes que generan toxicidad para el huésped o que limitan la acción antitumoral de los microorganismos (3,21). Asimismo, se han introducido genes que codifican proteínas o péptidos con propiedades oncolíticas, o enzimas capaces de sintetizar moléculas inmunomoduladoras con efecto citotóxico, con el objetivo de estimular la respuesta inmune contra las células tumorales. También se han realizado modificaciones metabólicas para regular la proliferación bacteriana dentro del microambiente tumoral (22).

En este contexto, la aparición de los bacteriobots representa un avance significativo en la convergencia entre biotecnología y nanotecnología aplicada al tratamiento del cáncer. Estos dispositivos biohíbridos, basados en bacterias y dotados de capacidades de microactuación y microsensado, pueden dirigirse a células específicas del tumor y liberar fármacos quimioterapéuticos u otros compuestos terapéuticos en zonas profundas e invasivas del tejido tumoral (23,24). Investigaciones recientes han demostrado que bacterias modificadas genéticamente, como Bacillus spp. combinadas con nanopartículas de sulfuro de bismuto (Bi₂S₃), pueden aumentar significativamente la eficacia de la radioterapia. Este sistema híbrido, denominado Bac@BNP, logró una supresión efectiva del carcinoma de mama en modelos murinos cuando fue utilizado junto con radiación de rayos X (25).

La integración de bacterias con nanomateriales no solo potencia la radiosensibilidad de los tumores, sino que también abre nuevas posibilidades en el campo de la quimioterapia. La combinación de bacterias oncolíticas con agentes quimioterapéuticos ha demostrado ser una estrategia prometedora, al aprovechar la capacidad de las bacterias para modular el microambiente tumoral, inducir respuestas inmunitarias y superar mecanismos de resistencia farmacológica. Un ejemplo destacado es el uso de Clostridium novyi-NT, cuyo efecto sinérgico con la quimioterapia ha dado lugar a la denominada Terapia Bacteriolítica Combinada (COBALT) (3).

Clostridium y su uso en el tratamiento oncológico

El género Clostridium comprende bacterias gram positivas, anaerobias estrictas, con morfología bacilar y la capacidad de formar endosporas altamente resistentes, lo cual les permite sobrevivir en condiciones ambientales adversas (26). Estas bacterias son ubicuas en el ambiente, particularmente en el suelo y el tracto gastrointestinal de animales y humanos. Entre las especies más conocidas se encuentran aquellas responsables de enfermedades graves como el tétanos (C. tetani), el botulismo (C. botulinum), y la gangrena gaseosa (C. perfringens).

Dentro de este género, Clostridium novyi ha sido ampliamente investigado por su potencial terapéutico en oncología, especialmente por su capacidad de destruir tumores sólidos en condiciones hipóxicas. Esta especie, caracterizada por su alta movilidad, estricta anaerobiosis y producción de esporas, ha sido modificada genéticamente para eliminar los genes responsables de la producción de toxinas dañinas, lo que permite su uso en terapias antitumorales sin afectar significativamente los tejidos sanos. A partir de esta modificación, se desarrolló la cepa atenuada Clostridium novyi-NT, que conserva su capacidad de germinar únicamente en ambientes con bajo oxígeno, como los encontrados en el microambiente tumoral, ya que la producción sistémica de esporas va a generar una distribución de estas por todo el cuerpo, pero únicamente se van a desarrollar en las áreas hipóxicas tumorales (27).

Clostridium novyi-NT se caracteriza por la secreción de proteínas extracelulares con alta capacidad citotóxica, como la fosfolipasa C (también conocida como gamma toxina, ABK60388) y dos enzimas lipolíticas (ABK60711 y ABK60864.1), que inducen la lisis de la bicapa lipídica de las células tumorales, alterando su estabilidad y promoviendo su destrucción (28). Esta actividad, junto con la liberación de moléculas asociadas al daño celular (DAMPs) por parte de células dendríticas, favorece la activación de respuestas inmunitarias antitumorales. La fosfolipasa C ha demostrado, en modelos murinos, tener un efecto directo sobre la membrana celular, desencadenando la liberación de citocromo C y estimulando la vía intrínseca de la apoptosis, además de favorecer la producción de mediadores proapoptóticos como ceramidas, N-aciletanolamidas y ácidos grasos saturados (29).

Así mismo, C. novyi-NT ha sido evaluado como plataforma de administración de fármacos en terapias combinadas. Un estudio en un modelo de xenoinjerto de cáncer de próstata humano (PC3) en ratones utilizó esporas de C. novyi-NT recubiertas con nanopartículas de oro ramificadas (BGNP), lo que permitió su visualización por tomografía computarizada tras la inyección intratumoral. Los resultados demostraron que el recubrimiento no afectó la germinación ni la eficacia bacteriolítica de las esporas en regiones tumorales hipóxicas (30).

Por otro lado, otro estudio empleó esporas recubiertas con un péptido híbrido de nanofibras de melitina-RADA32 (MRM), un hidrogel bioactivo que combina la potente capacidad lítica de la melitina con el potencial inmunoestimulante de las esporas bacterianas. Esta formulación mostró una acción terapéutica eficaz contra el glioblastoma en modelos murinos, con buena seguridad y capacidad para transportar diversos agentes terapéuticos, incluidos péptidos citotóxicos, proteínas funcionales y material genético (31).

Interacción de Clostridium novyi-NT con el sistema inmunológico y su papel en la modulación de la respuesta inmune

Las esporas y fosfolipasas secretadas por Clostridium novyi-NT no solo contribuyen a la destrucción tumoral directa, sino que también transforman el microambiente hipóxico en un entorno proinflamatorio favorable para la activación del sistema inmunológico del huésped. La interacción comienza con la expresión de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs), como los lipopolisacáridos (LPS), que son reconocidos por los receptores tipo Toll, especialmente TLR4, en células inmunitarias (32).

Esta unión activa una cascada de señalización intracelular que culmina en la producción de citocinas proinflamatorias, entre ellas el interferón gamma (IFN-γ), que estimula la respuesta mediada por linfocitos T tipo Th1. A su vez, se incrementa la expresión de interleucina 6 (IL-6), proteína inflamatoria de macrófagos (MIP), factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y el inhibidor tisular de la metaloproteinasa 1 (TIMP-1), promoviendo el reclutamiento de células inmunes como neutrófilos, macrófagos, células dendríticas y linfocitos. Este proceso inflamatorio facilita tanto una respuesta inmune adaptativa como la destrucción tumoral mediada por especies reactivas de oxígeno (ROS), proteasas y enzimas degradativas, generando una oncolisis directa e indirecta (28,33).

El efecto antitumoral de C. novyi-NT se manifiesta mediante distintos mecanismos, incluyendo la inducción de necrosis hemorrágica y la reducción del suministro sanguíneo a las células cancerosas. Una de sus acciones más relevantes es el aumento en la concentración de especies reactivas de oxígeno (ROS), como resultado de la disrupción metabólica celular inducida por apoptosis mitocondrial, inhibición de rutas de señalización y disminución del metabolismo energético del (34). La acumulación de ROS genera un entorno citotóxico que favorece la muerte celular tumoral.

Además, tanto las esporas como las células vegetativas del microorganismo tienen la capacidad de germinar de forma selectiva en las zonas hipóxicas del tumor. Esta colonización dirigida ha demostrado inducir regresión tumoral significativa o, al menos, ralentizar la tasa de crecimiento del tumor en modelos preclínicos, confirmando su potencial terapéutico como agente oncolítico (35).

Investigación preclínica y clínica: Avances en el uso de Clostridium para tratar el cáncer

Estudios preclínicos han demostrado que, tras la administración sistémica, las esporas de Clostridium novyi-NT migran y germinan selectivamente en regiones hipóxicas del tumor, generando una respuesta destructiva localizada caracterizada por necrosis hemorrágica, lisis celular y regresión tumoral (3). Además, la combinación de esta cepa con inhibidores de microtúbulos como HTI-286 y vinorelbina ha evidenciado una sinergia terapéutica, provocando una necrosis tumoral masiva y rápida, lo que refuerza su potencial como agente oncolítico en terapias combinadas (36).

Así mismo, investigaciones posteriores han mostrado grandes avances en cuanto a la hora de usar a Clostridium novyi-NT en una terapia combinada en varios estudios. Primeramente, un estudio en ratones presentó una innovadora estrategia de terapia combinada para el tratamiento del cáncer, utilizando una emulsión nano-bio terapéutica que integra nanocentelleadores (NaGdF₄:Tb,Ce@NaGdF₄) y esporas de Clostridium novyi-NT. Los nanocentelleadores recubiertos con fotosensibilizadores generan especies reactivas de oxígeno (ROS), al mismo tiempo de ser activados por rayos X van eliminando células cancerosas en regiones tumorales, y las esporas de Clostridium novyi-NT germinan selectivamente en regiones hipóxicas, secretando enzimas, activando la respuesta inmune y estimulando procesos apoptóticos que destruyen las células cancerosas (36). Demostrando que la unión de dos terapias oncológicas que han mostrado buenos resultados junto con las respuestas inmunes recientemente caracterizadas de los tratamientos, puede abrir nuevas opciones inmunoterapéuticas efectivas (37).

Estudios clínicos desarrollados en humanos que incluyen a Clostridium novyi-NT como esquema terapéutico han mostrado resultados prometedores. El estudio NCT03435952 es el primer ensayo en humanos que evalúa la inyección intratumoral de esporas de Clostridium novyi-NT en combinación con el inhibidor de puntos de control inmunitario pembrolizumab, siendo este un es un anticuerpo monoclonal que se unen a PD-1 (38), en pacientes con tumores sólidos avanzados resistentes a tratamientos previos. Se trató 9 pacientes con diferentes tipos de cáncer, en donde 2 de los 9, tuvieron mejoras y respuestas parciales al tratamiento, 5 de ellos mostraron efectos secundarios relacionados a la dosis como fiebre, dolor en el sitio de inyección, inflamación, y en algunos casos, ulceración o necrosis tumoral, los cuales todos fueron manejables y asociados a la germinación bacteriana. Este estudio muestra que la inyección intratumoral de Clostridium novyi-NT es segura y muestra señales tempranas de eficacia en tumores refractarios (39).

En otro estudio NCT01924689, siendo este el primer ensayo en humanos que evalúa la seguridad y actividad antitumoral de la inyección intratumoral de Clostridium novyi-NT en pacientes con tumores sólidos avanzados y resistentes a tratamientos previos, en donde dicha terapia fue aplicada en 42 pacientes, los cuales tuvo efectos tumorales directos, en un 42% se observó germinación bacteriana y posterior lisis tumoral en las zonas inyectadas. El 41% de los pacientes evaluados mostró reducción del tamaño del tumor tratado. El 86% alcanzó enfermedad estable como mejor respuesta, todo esto apoyado con una respuesta inmunológica mejorada, estableciendo un perfil de seguridad con una dosis máxima tolerada en un 1 millón de esporas con el fin de evitar los efectos adversos más graves como sepsis donde se desarrolló en 4 pacientes y gangrena gaseosa en 2 de ellos, donde estos eventos graves ocurrieron principalmente en tumores grandes aproximadamente de 8 cm, pero que dichos síntomas fueron fácilmente tratables. Aunque el tratamiento con Clostridium novyi-NT muestra un perfil de toxicidad que requiere manejo especializado, sus efectos antitumorales directos y su capacidad para estimular la inmunidad antitumoral justifican su desarrollo clínico continuo, especialmente en combinación con otras inmunoterapias. Los resultados apoyan la realización de estudios posteriores para optimizar su uso y maximizar su potencial terapéutico (40).

Ventajas y limitaciones del tratamiento oncológico con bacterias anaerobias

El uso de bacterias anaerobias como Clostridium novyi-NT para tratar el cáncer es una estrategia nueva que ha demostrado tener beneficios importantes en comparación con los métodos tradicionales. Estas bacterias pueden posicionarse naturalmente en las áreas más internas del tumor, donde hay poco oxígeno, lo que les permite atacar lugares que son difíciles de alcanzar para la quimioterapia o la radioterapia (3). Una vez que entran en el tumor, las esporas se activan y se multiplican, causando un daño directo a las células cancerosas mediante la producción de enzimas y toxinas que afectan principalmente al tejido canceroso (32).

La administración sistemática de esporas de C. novyi-NT resulta en una distribución general por el organismo, pero estas esporas únicamente germinan en áreas del tumor que son anóxicas o que tienen un nivel de oxígeno muy bajo lo que previene el crecimiento de bacterias en tejidos saludables (3). Esta especificidad otorga una ventaja significativa en el tratamiento, ya que permite una acción que es tanto dirigida como localizada. Además, la respuesta del sistema inmunitario que se provoca por la presencia de bacterias en el entorno del tumor puede estimular el sistema inmune del paciente (41), ayudando a identificar y atacar las células cancerosas más allá del efecto directo que tienen las bacterias en la destrucción de células.

Discusión

La terapia con Clostridium novyi-NT ha surgido como una opción nueva y esperanzadora en comparación con las limitaciones de los tratamientos tradicionales para el cáncer, especialmente en tumores sólidos con entornos con poco oxígeno. Su habilidad para enfocarse específicamente en áreas tumorales que carecen de oxígeno, donde a menudo los tratamientos como la quimioterapia y la radioterapia no tienen éxito, representa una de sus ventajas más importantes en el tratamiento.

El efecto del Clostridium novyi-NT contra tumores se fundamenta en diferentes mecanismos. En primer lugar, su acción directa implica la germinación en áreas con poco oxígeno y la producción de enzimas como la fosfolipasa C y otras que descomponen las membranas celulares de los tumores, causando necrosis (3). Estas enzimas inician la apoptosis a través de la liberación de citocromo c y la activación de la vía intrínseca de la apoptosis. Además, la cepa Clostridium novyi-NT ha sido genéticamente alterada para suprimir el gen de la toxina α, lo que aumenta su seguridad sin afectar su capacidad para combatir el cáncer. Investigaciones han mostrado que esta supresión se logra al inactivar el bacteriófago que lleva la toxina mediante calor y técnicas moleculares como CRISPR/Cas9.

El entorno tumoral se define por una falta de oxígeno, una formación inadecuada de vasos sanguíneos y un metabolismo acelerado, lo que dificulta la efectividad de los tratamientos convencionales, al tiempo que favorece el crecimiento de bacterias anaerobias como Clostridium. Esta característica permite que Clostridium novyi-NT se establezca de forma selectiva en las áreas más difíciles de alcanzar del tumor, lo que no solo contribuye a la destrucción localizada sino que también minimiza el daño a los tejidos sanos.

Uno de los elementos más revolucionarios de esta terapia es su habilidad para estimular una respuesta inmune contra el tumor. La destrucción de células provocada por bacterias libera DAMPs, que son moléculas vinculadas al daño, así como PAMPs, que son patrones moleculares asociados a patógenos. Estos compuestos son detectados por los receptores tipo Toll, en particular TLR4, presentes en las células inmunitarias (42). Esta conexión provoca la generación de citoquinas proinflamatorias como IL-6, IFN-γ y G-CSF, que atraen neutrófilos, linfocitos T, células dendríticas y macrófagos hacia el área tumoral. Como consecuencia, se forma un microambiente que es inmunológicamente activo, lo que puede favorecer la eliminación del tumor tanto de manera directa como indirecta.

La integración de Clostridium novyi-NT con diversas tácticas terapéuticas ha presentado resultados alentadores. Por ejemplo, su aplicación en conjunto con inhibidores de puntos de control inmunitario, como el anticuerpo anti-PD-1 pembrolizumab, ha evidenciado una mejora en la respuesta clínica en ciertos pacientes con tumores que presentan resistencia. Del mismo modo, tratamientos que combinan esporas bacterianas con nanocentelleadores activados mediante rayos X han incrementado la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y fomentado una apoptosis tumoral significativa (43). Estas combinaciones, denominadas terapias bacteriolíticas combinadas (COBALT), proporcionan un enfoque multidimensional para superar la resistencia tumoral y potenciar la eficacia del tratamiento.

Pese a los beneficios reconocidos, la aplicación de Clostridium novyi-NT enfrenta diversos obstáculos. Las respuestas inmunitarias pronunciadas pueden dar lugar a efectos secundarios tales como fiebre, inflamación en la zona afectada o incluso gangrena gaseosa, particularmente en tumores de gran volumen. Asimismo, la variabilidad del microambiente tumoral puede restringir la distribución homogénea de las esporas, impactando así la efectividad del tratamiento. La identificación de la dosis segura, la vía de administración más adecuada y el perfil de los pacientes aptos continúa siendo una prioridad en el ámbito clínico.

Desde una perspectiva del laboratorio clínico, los profesionales en bacteriología podrían jugar un papel fundamental en la valoración de la efectividad terapéutica de Clostridium novyi-NT. Esto abarcaría la creación de pruebas moleculares destinadas a detectar biomarcadores asociados a la hipoxia tumoral, supervisar la activación del sistema inmune tras el tratamiento y evaluar la toxicidad a través de ensayos inmunológicos y bioquímicos. Adicionalmente, pueden participar en la formulación de estudios clínicos que evalúen no solo la efectividad, sino también la seguridad y la distribución biológica de las esporas.

Conclusiones

Clostridium novyi-NT constituye una innovación en el ámbito terapéutico para combatir el cáncer, especialmente en lesiones tumorales sólidas que presentan áreas con hipoxia, donde los tratamientos convencionales tienen un rendimiento limitado.

Su capacidad para germinar únicamente en las regiones anóxicas del tumor facilita una eliminación precisa de las células cancerígenas, preservando el tejido sano, lo que minimiza los efectos secundarios sistémicos y aumenta la seguridad general del tratamiento.

La actividad antitumoral de Clostridium novyi-NT se fundamenta en diversos mecanismos, tales como la lisis directa de las células neoplásicas a través de fosfolipasa C y otras enzimas lipolíticas, la promoción de la apoptosis en las mitocondrias y la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS).

La modificación genética de Clostridium novyi-NT es crucial para su uso en el ámbito clínico, ya que permite la eliminación de la toxina α sin poner en riesgo su eficacia terapéutica. Métodos como CRISPR/Cas9 han facilitado la introducción de genes terapéuticos y la optimización de la actividad bacteriana.

El microambiente tumoral caracterizado por la hipoxia beneficia la colonización por bacterias, convirtiendo a las especies anaerobias en vehículos eficaces para terapias dirigidas, sobre todo en tumores que han desarrollado resistencia a tratamientos convencionales.

Clostridium novyi-NT también juega un papel significativo en la inmunomodulación, transformando el microambiente tumoral hacia un entorno proinflamatorio mediante la activación de receptores tipo Toll (TLR), la liberación de citoquinas y el reclutamiento de células inmunitarias, lo que fortalece la respuesta inmune contra el tumor.

Las terapias combinadas, como COBALT, que integran Clostridium novyi-NT con inmunoterapia (pembrolizumab) o nanocentelleadores, han revelado efectos sinérgicos, elevando de manera notable la eficacia del tratamiento y permitiendo atacar el tumor desde múltiples frentes.

Los estudios preclínicos y clínicos presentan resultados prometedores, con regresiones tumorales considerables, un porcentaje elevado de enfermedad estable entre los pacientes y efectos adversos que suelen ser manejables cuando se ajusta adecuadamente la dosis.

Existen retos significativos que deben ser abordados, tales como la toxicidad en tumores grandes, la heterogeneidad tumoral, y la necesidad de adaptar la vía de administración y el perfil de los pacientes para optimizar la seguridad y efectividad del tratamiento.

El laboratorio clínico desempeña un papel esencial en el desarrollo y seguimiento de estas terapias, facilitando la identificación de biomarcadores, la evaluación de respuestas inmunitarias, la gestión de efectos adversos y asegurando un seguimiento adecuado durante los ensayos.

La investigación en bioingeniería bacteriana ha generado nuevas oportunidades terapéuticas, al permitir la personalización de cepas bacterianas como plataformas para la liberación de fármacos, proteínas inmunomoduladoras o elementos genéticos que fortalezcan la eliminación tumoral.

El enfoque terapéutico que se basa en Clostridium novyi-NT cumple satisfactoriamente con los objetivos de este trabajo, al evaluar de manera global su efectividad, mecanismos de acción, seguridad y viabilidad clínica, consolidándose como una de las alternativas más esperanzadoras en la terapia oncológica en los años venideros.

Ver anexos

Referencias

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Declaración de buenas prácticas:

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.

La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.

Han preservado las identidades de los pacientes.