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Déficit de alfa 1 antitripsina en el paciente con patología broncopulmonar

Déficit de alfa 1 antitripsina en el paciente con patología broncopulmonar

Autora principal: Tina Herrero Jordán

Vol. XVIII; nº 15; 821

Alpha 1 antitripsin deficiency in patients with bronchopulmonary disease

Fecha de recepción: 20/06/2023

Fecha de aceptación: 02/08/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 15 Primera quincena de Agosto de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 15; 821

Autores:

  1. Tina Herrero Jordán. Facultativo Especialista de Área de Neumología. Lugar de trabajo: Hospital Reina Sofía de Tudela, Navarra, España. (Primer autor)
    2. Paula Ocabo Buil. Facultativo Especialista de Medicina Intensiva. Lugar de trabajo: Hospital General Universitario San Jorge, Huesca. España.
    3. Almudena Matute. Facultativo Especialista de Medicina Intensiva. Lugar de trabajo: Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza. España.
  2. Teresa Lanzuela Benedicto. Facultativo Especialista de Neumología. Lugar de trabajo: Hospital Royo Villanova, Zaragoza. España.
  3. Marta Miranda Hernández. Facultativo Especialista de Neumología. Lugar de trabajo: Hospital de Barbastro, Zaragoza. España.
  4. Ana María Camón Pueyo. Facultativo Especialista de Área de Medicina Interna. Lugar de trabajo: Hospital Arnau de Vilanova, Lleida, España.

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado   en   su   elaboración   y   no   tienen   conflictos   de   intereses La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.

RESUMEN:

El déficit de alfa-1 antitripsina (DAAT) es una enfermedad genética infrecuente pero que, al mismo tiempo, representa uno de los principales déficits genéticos causantes de patología en el ser humano. Tanto a nivel respiratorio, predispone al desarrollo de enfisema pulmonar y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), como a nivel abdominal, en forma de hepatopatías y cirrosis hepática, puede causar un amplio abanico de enfermedades de gravedad variable. A pesar de ser de sobra conocida la importancia y relevancia del DAAT, esta patología sigue siendo una enfermedad con un elevado infradiagnóstico debido, principalmente, al desconocimiento y a la baja sospecha clínica

Palabras clave: déficit, enfisema, hepatopatía, cirrosis

SUMMARY:

Alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD) is a rare genetic disease but, at the same time, it represents one of the main genetic deficits that cause pathology in humans. Both at the respiratory level, it predisposes to the development of pulmonary emphysema and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and at the abdominal level, in the form of liver disease and liver cirrhosis, it can cause a wide range of diseases of variable severity. Despite the fact that the importance and relevance of AATD is well known, this pathology continues to be a disease with a high level of underdiagnosis, mainly due to ignorance and low clinical suspicion.

KEYWORDS: deficiency, emphysema, liver disease, cirrhosis

La alfa-1 antitripsina (AAT) es una glucoproteína sintetizada principalmente por los hepatocitos y, en menor medida, por monocitos, células epiteliales alveolares tipo II del pulmón, macrófagos y células alfa y delta del páncreas. Pertenece a la familia de las serpinas y es el inhibidor de proteasas sérico más potente (representa cerca del 90% de la actividad antiproteasa existente en el suero). En el organismo humano es la responsable de la inhibición de la elastasa de los neutrófilos de forma que así logra evitar una degradación proteolítica excesiva, tanto del tejido conectivo pulmonar, como del hepático y pancreático. Entre sus funciones secundarias econtramos las de inmunomodulación y antiinflamación1,2.

El déficit de AAT es una enfermedad genética con transmisión codominante que aparece por mutaciones del gen SerpinA1. Este gen es responsable del control de la síntesis del AAT y su mutación tiene como consecuencia la aparición de bajos niveles de AAT en sangre y el malfuncionamiento de la glucoproteína1. El gen SerpinA1 está localizado en la banda citogenética 14q31-32,3 del cromosoma 14. Posee dos alelos y, sus múltiples variantes, reciben su denominación en dependencia de su velocidad de migración electroforética: Pi*Z (migración muy lenta), Pi*S (migración lenta), Pi*M (migración media) y Pi*F (migración rápida). La mayor parte de genotipos aparecen como resultado de la combinación de un alelo normal (M) y algún tipo de alelo deficiente (S o Z), por tanto, encontramos cinco genotipos deficientes (Pi*MS, Pi*SS, Pi*MZ, Pi*SZ y Pi*ZZ) que expresan niveles de AAT del 80%, 60%, 55%, 40% y 15% respectivamente 1-3.

Se considera que existe déficit de AAT cuando el paciente, portador de algún genotipo patológico, presenta niveles en plasma por debajo de 60 mg/dL Son pacientes que presentan predisposición genética para presentar enfisema de manera precoz, con o sin hábito tabáquico asociado. Otros cuadros menos frecuentes derivados del déficit de AAT incluyen: colestasis neonatal, hepatitis juvenil, cirrosis hepática, paniculítis neutrofílica y vasculitis4.

FISIOPATOLOGÍA

La presencia de proteínas mutadas de AAT en los hepatocitos de los pacientes portadores de algún tipo de genotipo patológico (especialmente el genotipo Pi*ZZ) provocan un descenso de los niveles de AAT en suero, lo cual, unido al funcionamiento deficitario de estas proteínas, se traduce en un aumento de la actividad de las proteasas con la consiguiente acumulación de elastasa que provocará la degradación proteolítica progresiva de los diferentes tejidos (pulmonar, hepático…)5.

El resultado final de este proceso, siempre que no se corrija, es la perpetuación de un cuadro de inflamación crónica que traerá consigo la destrucción irreversible del parénquima pulmonar, en forma de enfisema, y del parénquima hepatobiliar, en forma de fibrosis y cirrosis5.

CLÍNICA

Las principales manifestaciones de la enfermedad las encontramos a nivel de árbol bronquial y tejido pulmonar en forma de enfisema y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Aproximadamente el 60% de los pacientes portadores de genotipo Pi*ZZ desarrollaran enfisema y/o EPOC. La presencia de otros factores de riesgo como el tabaquismo, la exposición repetida a gases tóxicos y/o presentar antecedentes de patología de vía respiratoria, aumentarán el riesgo de que el paciente desarrolle la enfermedad 6.

Habitualmente el enfisema tiende a aparecer en adultos jóvenes, de edades notablemente menores a las habituales para el desarrollo de EPOC y enfisema. Los pacientes referirán habitualmente disnea de esfuerzo progresiva, acompañada de tos con o sin expectoración crónica. En la exploración física lo habitual es no encontrar ningún signo de alarma, más allá de la presencia de algún tipo de alteración en la auscultación pulmonar. Serán las pruebas complementarias las que nos deberán hacer sospechar la presencia de enfisema y/o EPOC: espirometría con patrón obstructivo, Rx de tórax con signos de hiperinsuflación y horizontalización de costillas… Se considera que, aproximadamente el 2-3% de los casos de EPOC son secundarios a un déficit de AAT 5,6.

Respecto a la afectación hepática esta puede presentarse con muy diversos cuadros y niveles de gravedad. Además, a diferencia de lo que ocurre con la patología respiratoria y pese a que no es especialmente frecuente, los cuadros hepáticos pueden aparecer ya en la edad neonatal tanto de forma leve (alteración de enzimas hepáticas sin disfunción orgánica asociada) como de forma grave (cirrosis hepática infantil). En adultos, lo más habitual, es la cirrosis hepática y un nivel de riesgo aumentado de desarrollo de hepatocarcinoma, habitualmente estos cuadros tienden a desarrollarse en edades medias de la vida 7.8.

Otros cuadros muchos menos habituales que se pueden desarrollar en pacientes con déficit de AAT son: paniculitis sistémica, vasculitis de tipo granulomatosis con poliangeitis y pancreatitis crónica 9,10.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico del déficit de AAT se basa en, por una parte, la demostración de niveles plasmáticos de AAT por debajo del punto de corte considerado como normal y, por otra parte, la detección, mediante genotipado y/o fenotipado, de alguna de las combinaciones de alelos patológicos 11. Destacar que, desde hace ya unos años, todas las guías de diagnóstico y tratamiento de EPOC recomiendan la realización del despistaje del déficit de AAT a absolutamente todos los pacientes que se les diagnostique un EPOC de novo.

El valor de referencia para la concentración sérica de AAT en adultos es 116-232 mg/dl (21-41 µmol/l). Dado que la AAT es un reactante sérico de fase aguda, sus niveles plasmáticos aumentan en respuesta a estímulos inflamatorios y/o infecciosos. Por ello, se ha propuesto la determinación analítica de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en la misma extracción en la cual se cuantifica la concentración plasmática de AAT. En caso de obtener un valor normal de la PCR se confirma que las cifras de AAT son reales y no están falsamente elevadas por un proceso infeccioso. Si la PCR sería recomendable repetir la determinación del AAT más adelante, en una situación de estabilidad clínica del paciente 12,13.

Habitualmente la determinación fenotípica del AAT se realiza mediante técnicas de isoelectroenfoque: los distintos alelos del AAT presentan, tal y como hemos explicado previamente, diferente patrón de migración que es único y característico de cada variedad alélica, por tanto, mediante estas técnicas se obtiene de forma relativamente sencilla la clasificación de las combinaciones de alelos en los diferentes genotipos posibles. La gran limitación de este método la encontramos a la hora de diagnosticar genotipos menos frecuentes ya que, pueden no estar identificados sus patrones de migración en el sistema e, incluso, en ocasiones pueden ser confundidos con los alelos normales. Además, en el caso de los alelos nulos, el isoelectroenfoque no es una opción ya que no producen expresión de proteína y por ende no puede valorarse el patrón de migración.  En todos estos casos donde el isoelectroenfoque no resulta diagnóstico se realizará secuenciación génica 11,13.

La identificación fenotípica puede llevarse a cabo en diferentes tipos de muestras, principalmente suero, saliva y sangre en forma de gota seca. Puntualizar que dependiendo de la naturaleza de la muestra los valores de referencia varían 13,14.

Respecto al estudio del genotipo se realiza mediante estudio de ADN extraído de leucocitos, que se amplifica con técnicas de PCR para la posterior secuenciación de las secuencias amplificadas. La mayoría de laboratorios tienden a realizar kits de diagnóstico/genotipado rápido en los cuales únicamente se detectan alelos conocidos y frecuentes, por lo que, de nuevo, podemos encontrar problemas en caso de enfrentarnos a alelos menos frecuentes y/o alelos nulos. Para estos casos debe realizarse la secuenciación completa del gen SerpinA1, técnica que sí permite identificar tanto alelos poco frecuentes como incluso formas alélicas no descritas previamente 14-16.

TRATAMIENTO

La indicación de tratamiento del déficit de AAT deberá realizarse de forma individualizada y según las características del paciente, ya que el simple hecho de presentar déficit de AAT no es criterio inequívoco de inicio de tratamiento sustitutivo. Aquellos pacientes que, pese a tener déficit de AAT conocido, presenten función hepática o pulmonar en rango de normalidad, de inicio no serán candidatos a tratamiento 17.

Una parte importante del tratamiento radica también en la educación del paciente sobre su enfermedad y, especialmente, en la evitación de factores de riesgo, será de especial relevancia el cese total de consumo de tabaco. Además, otras terapias como la rehabilitación pulmonar o, en casos graves, la oxigenoterapia o la ventilación mecánica no invasiva deben ser contempladas en caso de que exista indicación de inicio de las mismas. Una puntualización importante es que, a diferencia de lo que ocurre con los pacientes con enfisema secundario a otra patología, los enfisemas por déficit de AAT no serán candidatos a cirugía de reducción pulmonar 18-20.

Actualmente, sólo existe un tratamiento para el déficit de AAT: la administración, por vía intravenosa, de 60 mg/kg de AAT. La administración se lleva a cabo, habitualmente en hospitales de día, de forma semanal para así lograr alcanzar niveles de AAT, séricos y pulmonares, que sean capaces de frenar la destrucción tisular y la progresión del enfisema. En casos más graves, o con mala respuesta al tratamiento, siempre que el paciente no tenga criterios de exclusión, debe considerarse la opción del trasplante pulmonar 21.

Los criterios que deben cumplir todos los pacientes para inicio de tratamiento con AAT intravenosa son los siguientes:

  • Edad > 18 años
  • No tener déficit de IgA
  • Déficit de AAT grave (concentraciones séricas < 11 µM/l – 60 mg/dl)
  • No tabaquismo activo
  • Enfisema pulmonar demostrado por tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) y/o pruebas de función respiratoria (PFR)
  • EPOC con FEV1 < 80% pese a tratamiento

En el caso de pacientes con afectación hepática, el tratamiento sustitutivo con AAT intravenosa no es una opción ya que este no es capaz de alterar el depósito de AAT en los hepatocitos. Por ello la única opción es tratamiento de soporte y sintomático en caso de que aparezcan complicaciones, especialmente cirrosis del órgano. En los casos más graves, tal y como hemos mencionado sobre la afectación pulmonar, deberá contemplarse el trasplante hepático de cara a la supervivencia del paciente 19,22.

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