Degeneración Macular Juvenil. Enfermedad de Stargardt
Autora principal: Nicole Navarro-Acosta
Vol. XX; nº 16; 830
Juvenil Macular Degeneration. Stargardt Disease
Fecha de recepción: 14 de junio de 2025
Fecha de aceptación: 16 de julio de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. Número 16 – Segunda quincena de Julio de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 16; 830
Autores:
Nicole Navarro-Acosta, Médico General. Investigador Independiente. San José, Costa Rica. ORCID: https://orcid.org/0009-0001-5128-4977
Nashma Soto-Harvey, Médico General. Investigador Independiente. San José, Costa Rica. ORCID: https://orcid.org/0009-0006-3849-4095
Diana Zamora-Villalobos, Médico General. Investigador Independiente. San José, Costa Rica. ORCID: https://orcid.org/0009-0004-6442-3878
Gabriel Bellanero-Obando, Médico General. Investigador Independiente. San José, Costa Rica. ORCID: https://orcid.org/0009-0003-2356-1986
Paula Salazar-Castro, Médico General. Investigador Independiente. San José, Costa Rica. ORCID: https://orcid.org/0009-0002-4827-8901
Tamara López-Carvajal, Médico General. Investigador Independiente. San José. Costa Rica. ORCID: https://orcid.org/0009-0008-4593-1622
Resumen
La enfermedad de Stargardt es la distrofia macular juvenil más común y una causa frecuente de pérdida de la visión en poblaciones jóvenes. Pese a que existen diversos métodos diagnósticos, en este momento no se han descubierto terapias efectivas para esta patología y siguen en etapas de investigación. Este artículo analiza la presentación clínica, los métodos diagnósticos, manejo y terapias actuales de la patología.
Palabras clave
enfermedad de stargardt, distrofia macular, fondus flavimaculatus.
Abstract
Stargardt disease represents the most prevalent form of juvenile macular dystrophy and is a leading cause of vision loss in pediatric and young adult populations. Despite the availability of various diagnostic modalities, no effective therapeutic interventions have been established to date, and current treatment strategies remain under investigation. This review aims to examine the clinical presentation, diagnostic approaches, current management strategies, and emerging therapeutic options for this condition.
Keywords
stargardt disease, macular dystrophy, fundus flavimaculatus.
Introducción
Las Distrofias Maculares (DM) son un grupo de patologías retinianas que por un defecto hereditario causan una perdida significativa de la visión, que se genera como resultado de una atrofia macular progresiva1. Se definen como un proceso de envejecimiento y muerte prematuro de las células de la retina, principalmente en la zona de la macula. Así mismo, se caracterizan por anormalidades simétricas y bilaterales que conllevan a una pérdida de la visión central2.
Existen varios subtipos de DM que incluyen la enfermedad de Stargardt, enfermedad de Best, Retinosis ligado cromosoma X, Drusas autosómicas dominantes, Distrofia pseudoinflamatoria de Sorsby y Distrofia en patrón2. En este documento solo se hará enfoque a la enfermedad de Stargardt, donde se discutirá sobre la presentación clínica, imágenes diagnosticas retinianas, genética molecular, y estudios clínicos que incluyen terapias genómicas, celulares o farmacológicas.
Método
Las fuentes principales para realizar este artículo fueron artículos científicos de investigación y base de datos de JAMA Ophthalmology, New England y PubMed. Los criterios de inclusión fueron publicaciones y documentos en inglés y español sobre esta enfermedad, con un periodo de búsqueda de los últimos 10 años. El idioma principal del artículo es español y la palabra clave principal para su búsqueda es Degeneración Macular. El total de referencias seleccionadas fueron 16.
Definición
La enfermedad de Stargardt (STGD) es la Distrofia Macular Juvenil más frecuente y es una causa común de perdida de la visión central simétrica bilateral en niños y adultos jóvenes. Es de tipo hereditaria autosómica recesiva, causada por mutaciones en el gen ABCA41. Se describe que una amplia variabilidad fenotípica y de grado de severidad asociada a la retinopatía ABCA4, donde se abarcan fenotipos como atrofia macular con «flakes» o drusas, maculopatia ojo de buey, fondo flavimaculato, fenotipo con conservación foveal, distrofia de conos y bastones y retinitis pigmentosa1.
La gravedad del deterioro visual en la STGD va a depender de la edad de inicio de la enfermedad2. Pacientes con inicios a edades tempranas de STGD tienden a presentar perdida de la visión aguda, un compromiso marcado de la función de la retina por deterioro o daño a los conos y bastones, engrosamiento rápido del epitelio pigmentario de la retina que como resultado ocurre atrofia y perdida de la funcionalidad de la retina. En cambio, los pacientes con inicios de STGD en edades adultas tienden a preservar la agudeza visual por más tiempo y van a presentar una moderada disfunción de la retina al momento del diagnóstico3.
Epidemiología
La STGD es la más común dentro de las degeneraciones maculares juveniles. Afecta de entre 1:8000 a 1:10 000 personas en todo el mundo. Ocurre por un depósito de lipofuscina (bisretinoide A2E) en el epitelio pigmentario de la retina2.
Patogénesis y Genética Molecular
La STGD es de tipo autosómica recesivo asociado al gen ABCA4. Aunque, existen dos DM que son autosómicas dominantes que tiene fenotipos característicos que se pueden presentar al mismo tiempo con la presentación de la STGD clásica con una variante patogénica bialelica2. Se asocia al gen ABCA4 un espectro de fenotipos de alta severidad de retinopatías que se van a desarrollar como DM. Variantes como mutaciones en bialelos null se presentan con un alto grado de severidad y las variantes de cambio de sentido con una severidad moderada, ya que si se producen una parte de la funcionalidad de la proteína4,6.
Factores como la edad o el sexo; se han asociado más casos de mutaciones de ABCA4-AR en mujeres que en hombres7. Se cree que el sexo es un factor contribuyente etiológico, pero aún sigue en debate10. Así mismo, variantes en otros loci (PRPH2 y ROM1) en los pacientes con STGD pueden modificar potencialmente la enfermedad dando como resultados variantes en ABCA4 con grados de severidad diferentes6.
La ABCA4 forma parte de una unión de ATP de los trasportadores ABC que está involucrado con varios sustratos por toda la membrana celular. La fisiopatología de la STGD se relaciona con una disrupción de la función de la proteína ABCA4 que normalmente reduce la cantidad de moléculas citotóxicas en los fotoreceptores y en el epitelio pigmentario de la retina7. Se genera un defecto en el trasporte ABCA4 de retinoides, esto da como resultado una acumulación anormal de lipofuscina y productos similares que son tóxicos en el epitelio pigmentario de la retina y para los fotorreceptores, que, como consecuencia, produce una disfunción celular y muerte del tejido2.
El gen codifica para una proteína de los fotorreceptores que participa en el trasporte de sustratos a través de la membrana. Lo que ocurre es acumulación de all-trans-retinal en los fotorreceptores al igual que en el epitelio pigmentario de la retina. La conversión subsecuente de all-trans-retinal a N-retinidasa-N-retiniletanolamina (A2E), que es un componente de la lipofuscina, eventualmente se va a acumular en las células pigmentarias de la retina y en los fotorreceptores. La acumulación es toxica y produce muerte celular4.
Hasta un 2% de la población van a presentar mutaciones en el gen que produce la enfermedad, por esta razón la convierte en las degeneraciones maculares juveniles más frecuentes3.
Pese a que el 95% de los casos de STGD se relacionan con la mutación de ABCA4, mutaciones en los genes ELOVL4, BEST1 y PRPH2 pueden verse implicados en la etiología4.
Presentación Clínica
La STGD suele presentarse entre la segunda y tercera décadas de la vida con afección bilateral progresiva de la visión central, con una agudeza visual de entre 20/30 a 20/200. Suelen aquejar de manchas negras o grisáceas que no cambian de posición conocido como escotoma central. Presentan discromatopsia, metamorfopsia y deslumbramiento5.
Los pacientes afectados desarrollan cambios atróficos y manchas o «flecks» en el examen de fondo de ojo. Entre los hallazgos clínicos clásicos que se presentan en el fondo de ojo es la atrofia macular juvenil «bronce-golpeado», con manchas retinianas ubicadas alrededor de la mácula y se pueden distribuir por la periferia. Las «flecks» han mostrado seguir un patrón de expansión radial desde la fóvea hacia la periferia. La atrofia del epitelio pigmentario de la retina da como aspecto de «ojo de buey» a la macula. Con el progreso de la patología de puede dar atrofia perimacular y coriocapilar4.
Pueden presentarse con una fóvea normal, con lesión en fóvea ovalada con aspecto de «baba de caracol» o «bronce golpeado» rodeado por puntos blanco-amarillos o atrofia geográfica en «ojo de buey»3. La triada clásica de la enfermedad presenta: atrofia macular, lesiones puntiformes blanco-amarillo en retina y coroides oscuro: signo conocido como «silencio coroideo»3.
La presentación fenotípica de STGD conocida como Fundus Flavimaculatus donde las «flecks» se encuentran distribuidas por todo el fondus. La STGD y fundus flavimaculatus son términos que se pueden utilizar unidos para nombrar a un grupo heterogéneo de trastornos hereditarios de la retina ocasionados por mutación del mismo gen. Se le conoce como STGD1 a los pacientes que presentan «flecks» únicamente en el área macular: en cambio, se les denomina fundus flavimaculatus cuando se observan «flecks» blanco-amarillentos también en la periferia media5.
Existen múltiples clasificaciones tanto genotípicas como fenotípicas de la SGTD. Entre ellas se encuentra la Clasificación de Fishman es una clasificación clínica. Ver tabla No. 1 Clasificación de Fishman de la enfermedad de Stargardt4,12,14.
Diagnóstico
El primer paso para el diagnóstico de la STGD es una historia clínica detallada6. El siguiente paso es un examen ocular que incluya aguda visual, cuadricula de Amsler, Test Ishihara, oftalmoscopía directa o biomicroscopía con lámpara de hendidura5.
Evaluación Clínica: Agudeza visual (AV)
La prueba de AV no confirma ni descarta el diagnóstico. La AV en pacientes con STGD con frecuencia se deteriora progresivamente cuando ocurre una lesión en la fóvea. En estos pacientes ocurre un deterioro apresurado cuando se diagnóstica en edades tempranas y aun con visión foveal presente. Algunos pacientes presentan un fenotipo que genera una preservación de la fóvea, en los cuales van a conservar una buena AV por largos periodos de tiempo9. La AV puede conservarse hasta estadios muy tardíos de la enfermedad o puede declinar hasta un 20/200 o peor, pero se suele estabilizar en algún momento y no deteriorase más. Hay pacientes que pueden presentar perdida visual precipitante a como otros que pueden mantener una AV normal por muchos años4.
Otras Pruebas Complementarias
Secuencia genética
Se utiliza para confirmar el diagnóstico con la secuencia de ABCA44.
Imágenes Diagnósticas Retinianas
Angiografía de Retina
Es de las pruebas más importantes para el diagnóstico y el seguimiento de la patología. Se observa una coroides oscura, es un signo que esta presenta en el 80% de los pacientes con SGTD. Ocurre como resultado de un bloqueo en la coroides causado por la lipofuscina4. Funciona como herramienta de monitoreo de la enfermedad15.
Autofluorescencia del Fondo
En los estadíos tempranos de SGTD se revelan áreas con hiperautofluorescencia, que suele ser el primer cambio detectable. Además, se observan zonas con atrofia del EPR se observan con hipoautofluorescencia4. Se considera una herramienta adecuada para llevar un control optimo de la progresión de la SGTD11.
Tomografía Coherencia Óptica (OCT)
Esta prueba es el estándar de oro para el diagnóstico8. Se logra identificar y cuantificar con sensibilidad el grado y la extensión de la perdida de la retina. Se observa disrupción con pérdida total de las capas interna y externa del segmento fotorreceptor, en algunas ocasiones hay afección combinada y con adelgazamiento de las otras capas de la retina4.
Pruebas Electrofisiológicas
Se recomienda realizar un RCG al inicio y si es posible un ERG en patrón. El RCG multifocal puede funcionar para monitorizar la función central. Los ERG de campo completo sueles estar normales, sin embargo, ambos ERG escotópicos y fotópicos puedes encontrarse disminuidos. En ocasiones, se realizan ERG multifocales para ayudar con el diagnóstico temprano en niños4.
El fenotipo electrofisiológico se categoriza en tres grupos basado en la electrorretinograma de campo completo (ffERG) que proporciona mediciones cuantitativas de la actividad de la retina. En la cual los pacientes van a presentar patrones anormales que indican disfunción macular. El Grupo 1 se caracteriza por un ffERG con disfunción macular aislada; Grupo 2 presentan un ERG de conos anormal y un ERG de bastones normal; el Grupo 3 presentan anormalidad en ambos ERG de conos y bastones2. Estos grupos tienen valor pronóstico de la STGD, donde los del grupo 1 tienen un pronóstico más favorable que los grupos 2 y 3, los cuales se asocian con un pronóstico desfavorable4.
Manejo y Tratamiento
Actualmente hay farmacoterapias en desarrollo que buscan como objetivo terapéutico el ciclo visual. Este incluye componentes-mediadores de la respuesta al acumulo de productos en el ciclo visual. Fármacos moduladores del ciclo visual que están en fase II/III del ensayo clínico; como soraprazan, emixustat, ALK-001, STG-001, fenretinide y A1120 impiden la formación de A2E y lipofuscina disminuyendo la dimerización de la vitamina A o como mecanismos inhibidores de la proteína de unión a la retina-42.
Las terapias genéticas hoy en día se encuentran en pruebas preclínicas que estudian el remplazo de genes que han mostrado mejorías en las ABCA4 en roedores. Esto ha proporcionado que investigadores quieran desarrollar ensayos clínicos en genes humanos2.
En etapas avanzadas de la STGD, estrategias de remplazo celular ofrece un beneficio potencial. Solo la I y II del ensayo clínico de células madre embrionarias humanas derivadas del epitelio pigmentario de la retina han sido completadas. Se han anticipado ensayos clínicos la evaluación de trasplantes de fotorreceptores y del epitelio pigmentario de la retina derivados de células madre embrionarias humanas o células madre pluripotenciales2.
Para los pacientes con STGD se les ofrece terapias, tecnología de asistencia o ayuda para la disminución de la visión, igualmente soportes sociales, psicológicos y hasta de alimentación y de hábitos saludables de vida. Entre estos se incluye disminuir el consumo de vitamina A y de reducir la exposición a los rayos ultravioletas ya que pueden potencializar la progresión2.
Para las nuevas terapias o tratamientos que buscan disminuir la perdida de la AV en STGD, los ensayos clínicos deberían considerar no más de tres años para el seguimiento e inscribir solo a pacientes con perdida moderada de la AV desde un principio para así optimizar una eficacia9.
Conclusiones
Como se describió, el conocimiento de la STGD y el entendimiento su fisiopatología ha venido a ser fundamental para la formulación de terapias dirigidas para prevenir o retrasar el desarrollo de atrofia macular y pérdida de la agudeza visual.
La aplicación de las distintas modalidades de imágenes diagnosticas como FAF, OCT, y la angiografía de retina han sido un avance para el entendimiento de la fisiopatología de la STGD y su seguimiento.
Actualmente se han desarrollado ensayos clínicos para la formación de farmacoterapias, remplazo genético, remplazo celular de células derivadas de células madre, células trasplantadas o hasta el uso de células madre pluripotenciales que siguen fases de estudio, por lo que en este momento no existe tratamiento.
Anexos
Tabla 1 Clasificación de Fishman de la enfermedad de Stargardt4,12
Estadio 1
Cambios pigmentarios en la macula o anillo pisciforme de «flecks» dentro de 1 diámetro de disco en la periferia de la fóvea.
ERG y EOG se encuentran normales
Estadio 2
«flecks» pisciformes presentes después de 1 diámetro de disco desde el margen de la fóvea, generalmente se extienden hasta el disco óptico.
ERG y EOG se encuentran normales, aunque la respuesta de los conos y bastones pueden presentarse subnormales.
Estadio 3
Manchas o «flecks» de absorción difusa y atrofia coriocapilar de la macula.
EOG subnormal y ERG de conos subnormal o de conos y bastones.
Defectos en el campo central y/o campo periférico.
Estadio 4
Manchas o «flecks» de absorción difusa y atrofia coriocapilar y EPR en todo el fondo.
ERG de conos y bastones reducido.
Campo visual periférico con restricción de moderada a severa.
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