Descompensación hiperglucémica como efecto adverso del alpelisib (inhibidor selectivo de PI3KΑ) en cáncer de mama metastásico: reporte de un caso clínico
Autora principal: Valeria González Sacoto
Vol. XIX; nº 20; 924
Hyperglycemic decompensation as an adverse effect of alpelisib (selective PI3KΑ inhibitor) in metastatic breast cancer: a case report
Fecha de recepción: 15/09/2024
Fecha de aceptación: 22/10/2024
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 20 Segunda quincena de Octubre de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 20; 924
Autores: Valeria González Sacoto1, Macarena Lacarta Benítez1, Carlos Moreno Gálvez1, Lidia Olivar Gómez1, Ana Ros Anadón1, Carlos Mora Cevallos2
1Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza, España)
2Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa (Zaragoza, España)
Resumen: El alpelisib, aprobado en mayo de 2019 para tratar el cáncer de mama avanzado en combinación con fulvestrant, se utiliza en pacientes con receptores hormonales positivos, HER2 negativos y mutación en PI3KCA. Este medicamento ha mostrado mejoras significativas en la supervivencia libre de progresión (SLP), alcanzando 11 meses comparado con 5.7 meses con placebo. Sin embargo, un efecto adverso común es la hiperglucemia, que afecta al 60% de los pacientes y suele aparecer dentro de las primeras 24 horas del tratamiento, siendo reversible tras 14 días de la interrupción del alpelisib. El artículo presenta el caso de una paciente de 58 años con carcinoma de mama ductal infiltrante luminal B, que, tras diversos tratamientos iniciales, desarrolló metástasis y comenzó terapia con palbociclib y fulvestrant. La paciente, con antecedentes de diabetes tipo 2, experimentó un aumento en su HbA1c y fue tratada con dapagliflozina, logrando una mejora en el control glucémico. En 2023, al iniciar alpelisib y letrozol, la paciente presentó mucositis, malestar general y astenia, desarrollando cetoacidosis diabética con parámetros analíticos críticos. Se realizó un tratamiento inmediato para la cetoacidosis y se suspendió el alpelisib, optando por continuar con la terapia hormonal. La glucemia mejoró y la paciente fue dada de alta con tratamiento de insulina basal y antidiabéticos orales.
La hiperglucemia inducida por alpelisib puede deberse a la inhibición de la respuesta a la insulina y a la hiperactivación de la vía PI3K. Los antidiabéticos orales, especialmente los inhibidores de SGLT2, son recomendados para manejar esta hiperglucemia, mientras que la insulinización se considera secundaria. Aunque la incidencia de cetoacidosis diabética inducida por alpelisib es baja, se requiere monitorización regular de esta posible complicación. Se enfatiza la necesidad de ensayos clínicos adicionales para optimizar el manejo de la hiperglucemia asociada a alpelisib y mejorar las estrategias terapéuticas.
Palabras clave: Alpelisib, Cáncer de mama metastásico, Inhibidor de PI3Kα, Hiperglucemia, Cetoacidosis diabética, Inhibidores de SGLT2, Enfoque multidisciplinario
Abstract: Alpelisib, approved in May 2019 for treating advanced breast cancer in combination with fulvestrant, is used in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative tumors and PI3KCA mutations. This drug has shown significant improvements in progression-free survival (PFS), reaching 11 months compared to 5.7 months with placebo. However, a common adverse effect is hyperglycemia, affecting 60% of patients and usually occurring within the first 24 hours of treatment, which is reversible after 14 days of discontinuing alpelisib. The article presents the case of a 58-year-old female with invasive ductal breast carcinoma, luminal B type, who, after various initial treatments, developed metastases and began therapy with palbociclib and fulvestrant. The patient, with a history of type 2 diabetes, experienced an increase in her HbA1c and was treated with dapagliflozin, achieving improved glycemic control. In 2023, after starting alpelisib and letrozole, the patient developed mucositis, general discomfort, and severe asthenia, leading to diabetic ketoacidosis with critical analytical parameters. Immediate treatment for ketoacidosis was administered, and alpelisib was discontinued in favor of continuing hormonal therapy. Glycemia improved, and the patient was discharged with basal insulin treatment and oral antidiabetic agents.
Hyperglycemia induced by alpelisib may be due to insulin response inhibition and PI3K pathway hyperactivation. Oral antidiabetics, especially SGLT2 inhibitors, are recommended for managing this hyperglycemia, with insulinization considered secondary. Although the incidence of alpelisib-induced diabetic ketoacidosis is low, regular monitoring of this potential complication is required. There is a need for additional clinical trials to optimize the management of hyperglycemia associated with alpelisib and to improve therapeutic strategies.
Keywords: Alpelisib, Metastatic Breast Cancer, PI3Kα Inhibitor, Hyperglycemia, Diabetic Ketoacidosis, SGLT2 Inhibitors, Multidisciplinary Approach
Declaración de buenas prácticas
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
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Han preservado las identidades de los pacientes.
Introducción
El alpelisib es un fármaco de administración oral aprobado en mayo de 2019 para su uso en combinación con fulvestrant (Faslodex) en el tratamiento de cáncer de mama avanzado en pacientes con receptores hormonales positivos (RH+), HER2 negativo y con una mutación en el gen PI3KCA. Esta aprobación representó un avance significativo en el tratamiento de cáncer de mama metastásico, proporcionando una opción terapéutica adicional para pacientes con características moleculares específicas. En los estudios clínicos que precedieron su aprobación, la combinación de alpelisib y fulvestrant mostró una mejora considerable en la supervivencia libre de progresión (SLP), alcanzando 11 meses en comparación con los 5.7 meses reportados en los grupos tratados con placebo. Este incremento en la SLP representa un avance importante, especialmente en un subgrupo de pacientes con opciones limitadas de tratamiento.
El cáncer de mama metastásico con receptor hormonal positivo y HER2 negativo constituye un desafío terapéutico, debido a su carácter crónico y a la eventual aparición de resistencia a los tratamientos hormonales. Los tratamientos previos a la introducción de alpelisib se centraban en inhibidores de la aromatasa y otras terapias hormonales, pero la mutación en PI3KCA, presente en aproximadamente el 40% de los tumores de mama con receptor hormonal positivo, ha sido reconocida como un factor clave en la resistencia a estas terapias. Por lo tanto, la introducción de inhibidores específicos de la vía PI3K, como alpelisib, abrió una nueva oportunidad para abordar esta resistencia y prolongar la respuesta al tratamiento.
Sin embargo, a pesar de estos beneficios, uno de los eventos adversos más comunes asociados con alpelisib es la hiperglucemia, afectando aproximadamente al 60% de los pacientes tratados. La hiperglucemia inducida por alpelisib se ha convertido en una preocupación clínica importante, dado que no solo afecta la calidad de vida de los pacientes, sino que también puede requerir la suspensión temporal del tratamiento oncológico, con el riesgo de comprometer el control tumoral. Además, la necesidad de un manejo específico de la hiperglucemia ha llevado a que muchos pacientes deban ajustar sus terapias antidiabéticas, incluyendo la introducción de insulina o fármacos adicionales para mantener niveles de glucosa adecuados.
El inicio de la hiperglucemia inducida por alpelisib suele ocurrir de forma temprana, a menudo dentro de las primeras 24 horas tras la administración del fármaco. Este fenómeno está asociado con la inhibición de la señalización de PI3K en los tejidos sensibles a la insulina, lo que provoca una disminución en la captación de glucosa. Afortunadamente, la hiperglucemia inducida por alpelisib es reversible en la mayoría de los casos. La normalización de los niveles de glucosa generalmente ocurre dentro de los 14 días posteriores a la interrupción del tratamiento, aunque en algunos casos se requieren intervenciones terapéuticas más intensivas, como el uso de insulina.
La comprensión de los mecanismos moleculares subyacentes a esta complicación y la implementación de estrategias eficaces para su manejo son fundamentales para optimizar el tratamiento de los pacientes y maximizar los beneficios terapéuticos del alpelisib. En este contexto, presentamos un caso clínico que ilustra los desafíos asociados con el manejo de la hiperglucemia en un paciente tratado con alpelisib. Además, se discuten las implicaciones para la práctica clínica, la investigación futura y la necesidad de colaboración multidisciplinaria en el manejo de estos pacientes.
Caso Clínico
Presentamos el caso de una paciente femenina de 58 años con antecedentes de carcinoma de mama ductal infiltrante de subtipo luminal B, receptor hormonal positivo (RH+), HER2 negativo, diagnosticada en 2014. Este tipo de cáncer de mama se caracteriza por la expresión de receptores hormonales, lo que inicialmente lo hace susceptible al tratamiento con terapia hormonal. En este caso, la paciente recibió quimioterapia neoadyuvante seguida de una mastectomía radical izquierda y linfadenectomía en el mismo año. Posteriormente, se inició tratamiento adyuvante con radioterapia y anastrozol, un inhibidor de la aromatasa, que es el tratamiento estándar para mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama RH+. A pesar de estos tratamientos iniciales, en 2018 se detectaron metástasis pulmonares, hepáticas y adenopatías mediastínicas durante el seguimiento, lo que llevó a iniciar una terapia con palbociclib y fulvestrant.
En cuanto a sus antecedentes médicos, la paciente tenía un diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 desde 2015, tratada inicialmente con metformina e inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (IDPP4). El control glucémico de la paciente fue óptimo durante varios años, hasta que en 2020 se detectaron elevaciones en las transaminasas, lo que llevó a una consulta en endocrinología. En esta consulta, se implementó un enfoque multidisciplinario que incluyó la realización de una ecografía abdominal, la cual reveló una metástasis hepática única y esteatosis hepática. Con el fin de mejorar el control metabólico, se introdujo un agonista del receptor de GLP-1, lo que resultó en una pérdida de peso significativa de 11 kg y mejoras en los niveles de glucemia, con una hemoglobina glicosilada (HbA1c) mantenida entre 6.5 y 6.8%.
Sin embargo, en 2021, debido a cambios en los hábitos alimenticios y la actividad física relacionados con la pandemia de COVID-19, la paciente experimentó un aumento en la HbA1c a 7.2%. En respuesta, se introdujo dapagliflozina, un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), lo que resultó en una mejora significativa del control glucémico, con una HbA1c que se mantuvo en 6%. Estos logros terapéuticos permitieron dar de alta a la paciente de la consulta de endocrinología.
En 2023, durante su tratamiento oncológico, se observó un aumento en los marcadores tumorales, lo que llevó a la decisión de iniciar tratamiento con alpelisib (debido a la presencia de mutación en PI3KCA) junto con letrozol, otro inhibidor de la aromatasa. Sin embargo, a los cinco días de comenzar el tratamiento, la paciente desarrolló mucositis, un efecto adverso común del alpelisib, seguido de un malestar general y astenia intensa. Ocho días después, la paciente acudió a urgencias con síntomas de cetoacidosis diabética. La exploración física en urgencias mostró que la paciente estaba consciente, pero presentaba respiración de Kussmaul, un signo clásico de acidosis metabólica. Además, se detectó palidez cutánea y mucositis bucal. Los hallazgos analíticos fueron consistentes con cetoacidosis diabética: un pH arterial de 7.09, bicarbonato de 4.4, PCO2 de 14.5, glucosa de 234 mg/dL, y cetonuria +++. Se inició tratamiento inmediato para la cetoacidosis diabética, incluyendo rehidratación y la administración de insulina. La paciente también recibió antibióticos empíricos debido a la sospecha de una infección subyacente, aunque no se identificó un foco claro de infección. La evaluación sugirió una acidosis metabólica severa, posiblemente exacerbada por una descompensación diabética secundaria o como efecto adverso del alpelisib. Otros factores, como la mucositis bucal que afectó la ingesta, procesos infecciosos o incluso una posible cetoacidosis diabética euglucémica inducida por el inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), podrían haber contribuido a la descompensación aguda.
La evolución clínica de la paciente en los días siguientes fue favorable, con una mejoría progresiva de las cifras de glucosa y de los parámetros analíticos. La tolerancia oral también mejoró, lo que permitió la reanudación gradual de la alimentación normal. En el momento del alta hospitalaria, se prescribió insulina basal y se reintrodujeron los antidiabéticos orales que la paciente había tomado previamente al ingreso. No obstante, el equipo de oncología decidió suspender el alpelisib debido a la gravedad de la hiperglucemia y optó por continuar exclusivamente con la terapia hormonal. En las consultas de seguimiento en endocrinología, se midió el péptido C, que resultó en 2.17 ng/mL, y la HbA1c se mantuvo en 5.8%. En base a estos resultados, se decidió suspender la insulina y continuar con antidiabéticos orales.
Discusión
La mutación en la subunidad alfa de la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) es una alteración genética común en varios tipos de cáncer, incluido el cáncer de mama. Esta mutación conduce a la activación constitutiva de la vía de PI3K, que juega un papel fundamental en la regulación del crecimiento celular, la supervivencia, y el metabolismo. En el cáncer de mama, la hiperactivación de la vía PI3K está estrechamente relacionada con la resistencia al tratamiento hormonal, a los inhibidores HER2 y a los agentes citotóxicos, afectando a aproximadamente el 44% de los cánceres humanos. Esta resistencia constituye un reto clínico importante, ya que limita la eficacia de las terapias estándar y contribuye a la progresión tumoral.
En el caso específico del cáncer de mama, la mutación PI3KCA se asocia con la resistencia a los tratamientos hormonales y a otros agentes terapéuticos, lo que subraya la importancia de inhibir esta vía en pacientes con dicha mutación. Alpelisib actúa bloqueando la subunidad p110α de la PI3K, lo que impide la activación de la señalización que promueve la proliferación celular. Sin embargo, esta inhibición de PI3K tiene efectos adversos en la homeostasis de la glucosa, dado que la vía PI3K también está involucrada en la señalización de la insulina. Como resultado, la inhibición de PI3K en tejidos sensibles a la insulina, como el hígado, los músculos y el tejido adiposo, puede provocar hiperglucemia severa en los pacientes tratados.
El mecanismo subyacente a la hiperglucemia inducida por alpelisib se ha estudiado extensamente. Se sabe que la inhibición de PI3K reduce la captación de glucosa en los tejidos periféricos al alterar la translocación del transportador de glucosa (GLUT4) a la membrana celular, lo que resulta en una disminución en la absorción de glucosa mediada por insulina. Además, la inhibición de PI3K en el hígado aumenta la gluconeogénesis y la glucogenólisis, lo que contribuye aún más a la hiperglucemia. Estos mecanismos pueden ser exacerbados en pacientes con diabetes preexistente, como en el caso descrito, lo que hace que el manejo de la glucosa en estos pacientes sea particularmente complejo.
El manejo de la hiperglucemia inducida por alpelisib requiere un enfoque multifacético. Las guías clínicas recomiendan el uso de antidiabéticos orales, como los inhibidores de SGLT2, como primera línea en el manejo de la hiperglucemia asociada a inhibidores de PI3K. Estos fármacos han demostrado ser efectivos en reducir los niveles de glucosa al aumentar la excreción urinaria de glucosa. Sin embargo, en casos más severos, puede ser necesario el uso de insulina para controlar los niveles de glucosa y prevenir complicaciones como la cetoacidosis diabética.
La cetoacidosis diabética euglucémica inducida por inhibidores de SGLT2 es una complicación rara pero grave que puede ocurrir en pacientes que toman estos fármacos. Aunque la incidencia de cetoacidosis diabética en pacientes tratados con alpelisib es baja, es crucial que los médicos estén alertas a los síntomas de esta complicación, como respiración de Kussmaul, dolor abdominal, y cetonuria. Las guías clínicas también sugieren la monitorización regular de los cuerpos cetónicos en pacientes tratados con inhibidores de PI3K, especialmente en aquellos con diabetes preexistente o mal controlada.
En cuanto a la seguridad de los inhibidores de PI3K en pacientes con diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2 no controlada, aún no hay suficientes datos para hacer recomendaciones definitivas. Los estudios clínicos iniciales excluyeron a pacientes con diabetes mal controlada, por lo que es necesario realizar ensayos prospectivos adicionales para evaluar la seguridad y eficacia de estos fármacos en esta población.
Conclusión
La experiencia clínica con alpelisib en el manejo del cáncer de mama metastásico sigue siendo limitada, especialmente en lo que respecta a sus efectos sobre la glucosa. La hiperglucemia inducida por alpelisib es un efecto adverso frecuente y potencialmente grave, que requiere un manejo cuidadoso para evitar interrupciones en el tratamiento oncológico. Este caso clínico ilustra la importancia de una monitorización estrecha y un enfoque multidisciplinario en el manejo de pacientes con cáncer de mama que reciben alpelisib, especialmente aquellos con diabetes preexistente.
La interacción entre alpelisib y el metabolismo de la glucosa resalta la necesidad de una estrecha colaboración entre los equipos de oncología y endocrinología. Esta colaboración es esencial para optimizar el manejo de la hiperglucemia inducida por alpelisib y ajustar las estrategias terapéuticas de manera individualizada. Además, la educación diabetológica desempeña un papel crucial en capacitar a los pacientes para reconocer los síntomas de hiperglucemia y cetoacidosis diabética, lo que puede mejorar el pronóstico y reducir las complicaciones.
En el futuro, se requieren ensayos clínicos prospectivos adicionales para determinar la mejor estrategia en el tratamiento de la hiperglucemia inducida por alpelisib y prevenir la reducción de dosis o la interrupción del tratamiento oncológico. Es fundamental que estos estudios incluyan una representación diversa de pacientes, especialmente aquellos con diabetes tipo 2 mal controlada o diabetes tipo 1, para desarrollar estrategias de manejo más efectivas y personalizadas para esta población en particular.
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