Enfermedad hepática asociada al alcohol, enfasis en hepatitis alcohólica: mecanismos fisiopatológicos y estrategias terapéuticas actuales
Autor principal: Daniel Granados González
Vol. XX; nº 13; 804
Alcohol-related hepatic illness, focus on alcoholic hepatitis: pathophysiological mechanisms and contemporary therapeutic approaches
Fecha de recepción: 9 de junio de 2025
Fecha de aceptación: 4 de julio de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. Número 13 – Primera quincena de Julio de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 13; 804
Autores:
Daniel Granados González, Médico general, Investigador Independiente, San José, Costa Rica, https://orcid.org/0009-0009-0008-9547
Olger Méndez Monge, Médico general, Investigador Independiente, San José, Costa Rica, https://orcid.org/0009-0002-4595-9218
Jessica María Rodríguez Miranda, Médico general, Investigadora Independiente, San José, Costa Rica, https://orcid.org/0009-0006-8463-4802
Víctor Granados Campos, Médico general, Investigador Independiente, San José, Costa Rica, https://orcid.org/0009-0006-1969-1261
Alonso Rivera Céspedes, Médico general, Investigador Independiente, San José, Costa Rica, https://orcid.org/0009-0002-5042-623X
Resumen
La hepatitis alcohólica y la enfermedad hepática relacionada con el alcohol contribuyen de manera significativa a la morbilidad y mortalidad relacionadas con el hígado a escala mundial. Estas afecciones son el resultado de la ingesta prolongada y excesiva de etanol, y se manifiestan como una serie progresiva de trastornos hepáticos que abarcan la esteatosis, la esteatohepatitis, la fibrosis, la cirrosis y el carcinoma hepatocelular. La hepatitis alcohólica severa, la manifestación aguda más crítica de este espectro, se caracteriza por una ictericia abrupta y una insuficiencia hepática aguda, con tasas de mortalidad que se elevan hasta el 50% en los casos graves.
Los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a la enfermedad hepática relacionada con el alcohol se caracterizan por una interacción multifacética que incluye el metabolismo del etanol, el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial, las respuestas inflamatorias, la activación inmunológica y la disbiosis de la microbiota intestinal. Estos mecanismos catalizan la activación de las células de Kupffer, estimulan las células estrelladas hepáticas y provocan la remodelación de la matriz extracelular, lo que facilita el avance hacia la fibrosis y la cirrosis.
Las estrategias terapéuticas actuales enfatizan la necesidad de la abstinencia alcohólica, el apoyo nutricional y la administración de corticosteroides, que están específicamente reservados para los casos graves. El trasplante hepático precoz se ha convertido en una opción viable para los pacientes con hepatitis alcohólica severa; sin embargo, su aplicación está limitada por criterios estrictos y consideraciones éticas. A pesar de los avances en este campo, sigue faltando un tratamiento farmacológico específicamente aprobado para la enfermedad hepática relacionada con el alcohol.
Para mejorar los resultados clínicos en esta población en riesgo, es esencial adoptar un enfoque multidisciplinario e individualizado que incluya la hepatología, la psiquiatría y la medicina de las adicciones, complementado con la búsqueda de biomarcadores no invasivos e intervenciones terapéuticas específicas.
Palabras clave
hepatitis alcohólica, enfermedad hepática asociada al alcohol, estrés oxidativo, fibrosis hepática, sistema inmunológico, trasplante hepático
Abstract
Alcoholic hepatitis and alcohol-associated hepatic pathology significantly contribute to liver-related morbidity and mortality on a global scale. These ailments are the consequence of prolonged and excessive ethanol consumption, and manifest as a progressive continuum of hepatic disorders that encompass steatosis, steatohepatitis, fibrosis, cirrhosis, and hepatocellular carcinoma. Severe alcoholic hepatitis, the most critical acute manifestation of this continuum, is characterized by sudden jaundice and acute hepatic failure, with mortality rates escalating to 50% in severe instances.
The pathophysiological mechanisms that underlie alcohol-associated hepatic pathology are characterized by a complex interaction that includes ethanol metabolism, oxidative stress, mitochondrial dysfunction, inflammatory responses, immune activation, and dysbiosis of the gut microbiota. These mechanisms catalyze the activation of Kupffer cells, stimulate hepatic stellate cells, and induce the remodeling of the extracellular matrix, facilitating the progression towards fibrosis and cirrhosis.
Current therapeutic strategies underscore the necessity for alcohol abstinence, nutritional support, and corticosteroid administration, which are specifically reserved for severe cases. Early hepatic transplantation has emerged as a feasible alternative for patients with severe alcoholic hepatitis; however, its application is constrained by stringent criteria and ethical considerations. Despite advancements in this domain, a specifically sanctioned pharmacological intervention for alcohol-associated hepatic pathology remains absent.
To enhance clinical outcomes in this at-risk population, it is imperative to embrace a multidisciplinary and individualized approach that incorporates hepatology, psychiatry, and addiction medicine, supplemented by the pursuit of non-invasive biomarkers and specific therapeutic interventions.
Keywords
alcoholic hepatitis, alcohol-associated liver disease, oxidative stress, liver fibrosis, immune system, liver transplantation
Introducción
Las enfermedades hepáticas derivadas del consumo de alcohol, en particular la enfermedad hepática alcohólica junto con su forma más grave, la hepatitis alcohólica, constituyen una fuente importante de morbilidad y mortalidad a escala mundial. De hecho, la enfermedad hepática alcohólica está reconocida como la principal etiología de los trastornos hepáticos en todo el mundo. Las estimaciones actuales indican que esta afección afecta aproximadamente al 3,5% de la población total, con una prevalencia notablemente mayor entre las personas que presentan conductas peligrosas con el consumo de alcohol o trastornos por consumo de alcohol (1).
Durante la pandemia de la COVID-19, se produjo un marcado aumento del consumo de bebidas alcohólicas, lo que intensificó la carga para la salud relacionada con la enfermedad hepática asociada al alcohol, como lo demuestra el aumento de los ingresos hospitalarios y las muertes asociadas a esta afección. La enfermedad hepática asociada al alcohol abarca un espectro progresivo de daño hepático, que se extiende desde la acumulación de lípidos (esteatosis) hasta los procesos inflamatorios (esteatohepatitis), la fibrosis, la cirrosis y, potencialmente, el carcinoma hepatocelular. Cada estadio presenta mecanismos fisiopatológicos distintos junto con ramificaciones clínicas específicas (2).
La hepatitis alcohólica, considerada como la manifestación más aguda y grave dentro del continuo de la enfermedad hepática alcohólica, suele presentarse con ictericia abrupta y una disminución rápida de la funcionalidad hepática. En casos extremos, las tasas de mortalidad pueden ascender hasta el 50%, lo que pone de manifiesto la necesidad crítica de intervenciones terapéuticas eficaces. Su importancia clínica se ve subrayada por la posibilidad de que la insuficiencia hepática fulminante avance rápidamente, lo que requiere una intervención médica especializada inmediata (3).
A pesar de los avances en el esclarecimiento de la patología de la enfermedad, aún faltan tratamientos aprobados por la FDA que se dirijan específicamente a la enfermedad hepática asociada al alcohol. En este sentido, la abstinencia total del consumo de alcohol se considera la piedra angular de las estrategias terapéuticas. Para los pacientes que presentan una patología hepática avanzada y no se benefician del tratamiento médico estándar, el trasplante de hígado se presenta como una alternativa viable (4).
Desde una perspectiva fisiopatológica, la aparición de la enfermedad hepática alcohólica se atribuye a una interacción multifacética que involucra predisposiciones genéticas, estrés oxidativo, activación del sistema inmunitario y alteraciones en el microbioma intestinal. Esta naturaleza compleja enfatiza la necesidad de modalidades terapéuticas integrales e individualizadas (2).
A la luz del aumento continuo de los casos de enfermedad hepática alcohólica en todo el mundo, es crucial promulgar políticas de salud pública más eficaces, mejorar las metodologías de diagnóstico y fomentar la investigación que allane el camino para nuevos paradigmas de tratamiento. Una respuesta holística es esencial para mitigar su impacto en la salud mundial (1).
El objetivo principal de esta revisión es analizar los mecanismos fisiopatológicos fundamentales y los enfoques terapéuticos contemporáneos relacionados con la hepatitis alcohólica y la enfermedad hepática inducida por el alcohol. Se examinarán elementos esenciales como el metabolismo del etanol, el estrés oxidativo, la activación del sistema inmunitario y la progresión hacia la fibrosis y la cirrosis. Además, se evaluarán las opciones terapéuticas existentes, centrándose en la importancia de la abstinencia, la intervención nutricional, la administración de corticosteroides y la consideración del trasplante hepático precoz en casos seleccionados. Por último, se investigarán los posibles avances en la formulación de terapias dirigidas y modelos de atención integral.
Metodología utilizada en la elaboración de este manuscrito
Para la elaboración de este documento, se realizó un análisis bibliográfico descriptivo utilizando como base la selección de 39 trabajos que se consideraron que brindaban información relevante en la elaboración de la revisión bibliográfica. Los estudios que se escogieron en su mayoría tienen no más de 10 años de haber sido publicados, exceptuando algunos que se consideraron de gran valor para la realización del análisis. Los trabajos utilizados están en su mayoría escritos en inglés o español.
Para la recopilación de estos documentos utilizados, se realizó la búsqueda por medio de varias plataformas digitales, entre las cuales se incluyen: Elsevier, PubMed y Google Scholar y se utilizaron artículos de revistas académicas, metaanálisis y revisiones sistemáticas. Para realizar la búsqueda, se usaron las palabras clave: hepatitis alcohólica, enfermedad hepática asociada al alcohol, estrés oxidativo, fibrosis hepática, sistema inmunológico, trasplante hepático.
Fisiopatología de la enfermedad hepática asociada al alcohol
Metabolismo del etanol
Los fundamentos fisiopatológicos de la enfermedad hepática asociada al alcohol están intrínsecamente asociados con las vías metabólicas del etanol en el tejido hepático. El hígado metaboliza el alcohol principalmente a través de tres mecanismos enzimáticos: la vía mediada por la alcohol deshidrogenasa, el sistema microsomal de oxidación del etanol, que depende del citocromo P450 2E1, y la vía dependiente de la catalasa. Entre estos, la alcohol deshidrogenasa es fundamental en la conversión del etanol en acetaldehído, un intermediario altamente reactivo y tóxico que puede establecer interacciones covalentes con las macromoléculas celulares, incluidos los lípidos, las proteínas y el ADN, lo que provoca alteraciones tanto estructurales como funcionales en los hepatocitos (5).
Por el contrario, el citocromo P450 2E1, cuya expresión aumenta notablemente con el consumo crónico de alcohol, también cataliza la conversión del etanol en acetaldehído, además de generar especies reactivas de oxígenoque exacerban el estrés oxidativo y magnifican la lesión celular. Aunque en menor grado, la catalasa también puede estar implicada en la oxidación del etanol, particularmente en presencia de peróxido de hidrógeno, lo que facilita aún más la producción de especies reactivas de oxígeno (6).
La acumulación de estos metabolitos nocivos, especialmente el acetaldehído y las especies reactivas de oxígeno, fomenta la peroxidación lipídica, la inflamación crónica y la activación de las vías fibrogénicas. Estos procesos están directamente implicados en el avance de la enfermedad, que puede pasar de la mera acumulación de grasa hepática (esteatosis) a afecciones más graves como la esteatohepatitis, la cirrosis y, en última instancia, el carcinoma hepatocelular en estadios avanzados (7).
Además, los determinantes genéticos que influyen en la actividad enzimática relacionada con el metabolismo del alcohol pueden alterar la susceptibilidad de un individuo a desarrollar enfermedad hepática asociada al alcohol, aunque la literatura científica actual no proporciona pruebas definitivas al respecto. Además, el desequilibrio redox resultante de la oxidación del etanol, en particular la elevación de la relación NADH/NAD+, modifica significativamente el metabolismo hepático, promoviendo la lipogénesis y la agregación de triglicéridos, lo que agrava la aparición de esteatosis hepática (5).
A pesar de la creciente comprensión de estos mecanismos moleculares, en la actualidad no hay ninguna intervención farmacológica aprobada por la FDA que se dirija específicamente a la enfermedad hepática asociada al alcohol. En consecuencia, la abstinencia total del alcohol sigue siendo el enfoque terapéutico más eficaz para detener la progresión de la enfermedad. En este sentido, una comprensión exhaustiva de los procesos bioquímicos provocados por el metabolismo del etanol es fundamental para el desarrollo de nuevas terapias dirigidas destinadas a controlar eficazmente la enfermedad hepática asociada al alcohol (4).
Daño hepático inducido por etanol
La lesión hepática inducida por el alcohol en el contexto de la enfermedad hepática asociada al alcohol surge de una compleja interacción entre el estrés oxidativo, el deterioro mitocondrial, la disfunción de los orgánulos y las modificaciones en el metabolismo de los lípidos. Un componente fundamental de este fenómeno es el estrés oxidativo, que se produce cuando existe una disparidad entre la generación de especies reactivas de oxígeno y la capacidad antioxidante del hígado. Esta disparidad se ve agravada por la activación del citocromo P450 2E1 mediada por el etanol, lo que amplifica la producción de especies reactivas de oxígeno y facilita la apoptosis de los hepatocitos (8).
Las mitocondrias, que son cruciales para la producción de trifosfato de adenosina y la oxidación de los ácidos grasos, muestran una mayor vulnerabilidad al daño provocado por el etanol. Este deterioro socava la síntesis de energía y fomenta la acumulación de lípidos, lo que contribuye a la aparición de la esteatosis hepática. Además, se ha observado que el alcohol altera procesos vitales como la mitofagia y la fisión mitocondrial, lo que dificulta la regeneración efectiva de estos orgánulos y agrava su disfunción (9).
El etanol también afecta a otros componentes intracelulares, como el retículo endoplásmico y los lisosomas. El plegamiento de las proteínas se interrumpe, lo que provoca una respuesta celular al estrés. Al mismo tiempo, la actividad lisosómica disminuye, lo que dificulta la eliminación de los componentes celulares dañados debido a la interrupción de la autofagia, que es un mecanismo esencial para la homeostasis celular (10).
Estas disfunciones de los orgánulos ejercen una influencia directa en el metabolismo de los lípidos. La acumulación de grasa hepática observada en las primeras fases de la enfermedad hepática asociada al alcohol es atribuible al aumento de la lipogénesis, a la disminución de la oxidación de los ácidos grasos y a la reducción de la exportación de lípidos. Estas alteraciones están íntimamente asociadas con el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial. En última instancia, el entorno prooxidante provocado por el etanol desencadena la activación de las células estrelladas hepáticas y estimula la secreción de citocinas proinflamatorias, lo que fomenta la inflamación crónica y la fibrosis, lo que impulsa el avance de la enfermedad hepática asociada al alcohol a estadios más graves (11).
En conjunto, estos mecanismos subrayan la necesidad de diseñar enfoques terapéuticos que aborden simultáneamente el estrés oxidativo, la integridad mitocondrial y la regulación del metabolismo de los lípidos como componentes integrales del tratamiento holístico de la enfermedad hepática asociada al alcohol (2).
Activación del sistema inmune
En la etiología de la enfermedad hepática relacionada con el alcohol, el sistema inmunitario asume una función crítica, ya que varios constituyentes celulares y mediadores inflamatorios están implicados activamente en la exacerbación de la lesión hepática. Los hepatocitos, las principales entidades celulares del hígado, sufren un daño directo como resultado de la exposición al etanol, lo que provoca una respuesta celular al estrés que activa las vías inflamatorias localizadas (12).
Un componente fundamental de esta secuencia inflamatoria son las células de Kupffer, que son macrófagos residentes en el hígado que reaccionan ante la entrada de subproductos bacterianos del tracto gastrointestinal, en particular los lipopolisacáridos. Estas células activan vías moleculares que mejoran la síntesis de citocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa, la interleucina-1 beta y la interleucina-6. Posteriormente, estas citocinas reclutan células inmunitarias adicionales, incluidos los neutrófilos, lo que intensifica el medio inflamatorio en el hígado (13).
Si bien los neutrófilos cumplen una función protectora contra los patógenos, en el contexto de la enfermedad hepática relacionada con el alcohol, presentan deficiencias funcionales, como la disminución de la actividad fagocítica y la producción subóptima de especies reactivas de oxígeno. Estas disfunciones socavan su eficacia y, paradójicamente, agravan la lesión hepática en lugar de mitigarla (14).
Las células T, que son parte integral de la respuesta inmunitaria adaptativa, también participan en este proceso. Sin embargo, su funcionalidad se ve disminuida por el persistente panorama inflamatorio provocado por el alcohol, lo que provoca una supresión inmunológica que promueve el avance de la enfermedad (14).
Otro elemento importante en el marco inmunopatológico de la enfermedad hepática relacionada con el alcohol es la desregulación del microbioma intestinal. La disbiosis y el aumento de la permeabilidad intestinal permiten la translocación de las bacterias y sus componentes a la circulación portal, lo que establece un vínculo directo entre el intestino y el hígado que favorece la inflamación hepática. Esta migración microbiana se considera un evento fundamental en la cronicidad del daño hepático, debido a su capacidad para activar continuamente la inmunidad hepática innata (12).
La compleja interacción entre las células inmunitarias, los mediadores inflamatorios y la microbiota intestinal subraya la naturaleza multifacética de los mecanismos que contribuyen a la enfermedad hepática relacionada con el alcohol. Esta comprensión allana el camino para enfoques terapéuticos innovadores destinados a modular las respuestas inmunitarias, como la inhibición dirigida de las citocinas proinflamatorias o la modulación de las funciones de las células de Kupffer, con la intención de desacelerar o revertir la progresión de la enfermedad (15).
Remodelado tisular y progresión a fibrosis y cirrosis
El avance de la patología hepática atribuible al consumo de alcohol hacia afecciones graves como la fibrosis y la cirrosis abarca una multitud de procesos celulares y moleculares asociados a la reestructuración del tejido hepático. Un factor fundamental en esta conversión es la activación de las células estrelladas hepáticas, junto con la alteración del equilibrio de la matriz extracelular. La lesión hepática crónica inducida por el etanol provoca una respuesta reparadora en la que las células hematopoyéticas, que normalmente permanecen inactivas, se transforman en células similares a los miofibroblastos. En esta forma activada, desempeñan un papel crucial en la síntesis de los componentes de la matriz extracelular, lo que facilita la progresión de la fibrosis (16).
Esta transformación de las células estrelladas hepáticas es provocada por señales bioquímicas emitidas por los hepatocitos y las células de Kupffer dañados, que reaccionan al estrés inducido por el metabolismo del alcohol y sus subproductos tóxicos, como el acetaldehído. En consecuencia, se acumulan cantidades excesivas de proteínas de la matriz extracelular, en particular de colágeno, lo que provoca una distorsión de la arquitectura típica del hígado y un deterioro de su capacidad funcional. Esta acumulación de proteínas también provoca un aumento de la presión portal y, en última instancia, contribuye a la aparición de la cirrosis (17).
Una característica definitoria de la fibrosis hepática es la alteración de la regulación homeostática sobre el recambio de la matriz extracelular, lo que altera el equilibrio entre la síntesis y la degradación de la matriz, lo que favorece su acumulación progresiva. Este fenómeno se ve agravado por alteraciones adicionales en el microambiente hepático, como la transformación de las células endoteliales sinusoidales en formas más rígidas, un proceso denominado capilarización, así como por la actividad persistente de las células inmunitarias como los macrófagos y los neutrófilos, que liberan mediadores inflamatorios que pueden promover aún más la activación de las células estrelladas hepáticas (18).
Aunque históricamente se creía que la fibrosis hepática era una afección irreversible, la evidencia reciente sugiere que, en las primeras fases, este daño puede ser reversible si se elimina el estímulo perjudicial, lo que allana el camino para el desarrollo de enfoques terapéuticos destinados a desacelerar o incluso revertir la progresión de la enfermedad. En este contexto, atacar los mecanismos que rigen la activación de las células estrelladas hepáticas y la remodelación de la matriz extracelular se perfila como una de las estrategias más prometedoras para alterar la trayectoria de la enfermedad hepática relacionada con el alcohol (19).
Hepatitis alcohólica: una manifestación aguda grave
Características clínicas y bioquímicas
La hepatitis alcohólica se caracteriza por ser una forma aguda y crítica de daño hepático atribuible a la ingesta crónica y excesiva de alcohol. Clínicamente, se manifiesta a través de ictericia, alteraciones en los niveles de transaminasas y una respuesta inflamatoria sistémica generalizada. Dado que su presentación clínica puede superponerse con la de otros trastornos hepáticos, como la hepatitis viral o la hepatitis autoinmune, es imperativo realizar un diagnóstico diferencial astuto. No obstante, en entornos clínicos, la identificación de la hepatitis alcohólica suele basarse en un historial de consumo perjudicial de alcohol y en una presentación clínica característica, lo que evita la necesidad de realizar una biopsia hepática de rutina (20).
Para evaluar la gravedad de la afección e informar sobre las estrategias terapéuticas, se han empleado varias escalas de pronóstico. Cabe destacar que la función discriminante de Maddrey (MDF), la puntuación del modelo para la enfermedad hepática terminal (MELD) y el índice de Lille se encuentran entre los más utilizados. Una puntuación del MDF de 32 o más se correlaciona con una manifestación grave de la hepatitis alcohólica, lo que permite predecir una tasa de mortalidad del 20 al 30% al mes y de hasta el 30 al 40% después de un período de seis meses. Por el contrario, una puntuación de MELD de 20 o más se asocia de manera similar con un peor pronóstico y, a menudo, se observa junto con una respuesta inflamatoria sistémica y una disfunción hepática avanzada (20).
La puntuación de Lille, evaluada al séptimo día de tratamiento con corticosteroides, facilita la identificación de los pacientes que no responden adecuadamente a esta intervención. Una puntuación superior a 0,45 indica una falta de respuesta terapéutica, por lo que es necesario explorar opciones de tratamiento alternativas. El modelo Lille-7, con un área bajo la curva característica operativa de 0,71, ha demostrado su utilidad para predecir la mortalidad temprana, ya que presenta una sensibilidad del 78% y una especificidad del 45% (21).
En cuanto a las modalidades de tratamiento, los corticosteroides siguen siendo la principal opción farmacológica para los casos de hepatitis alcohólica grave. Sin embargo, su eficacia se ve limitada porque una proporción considerable de pacientes no presenta ninguna mejoría clínica. En situaciones en las que los corticosteroides están contraindicados, la pentoxifilina puede servir como una opción terapéutica alternativa. Además, la evidencia sugiere que la combinación de corticosteroides con N-acetilcisteína puede mejorar la supervivencia a corto plazo y, al mismo tiempo, reducir la incidencia de complicaciones como el síndrome hepatorrenal (20). Para las personas que muestran resistencia a los tratamientos médicos estándar, se ha propuesto que el trasplante hepático precoz es una intervención factible y prometedora, que arroja resultados favorables en algunos casos.
Histopatología
El examen microscópico del tejido hepático en personas diagnosticadas con hepatitis alcohólica revela varios hallazgos característicos que ayudan a afirmar el diagnóstico. Estos hallazgos abarcan la modificación estructural de los hepatocitos, denominada degeneración en globo, la infiltración de neutrófilos, la identificación de los cuerpos de Mallory-Denk y la presencia de fibrosis alrededor de las células hepáticas. La degeneración expansiva significa una forma específica de lesión celular en la que los hepatocitos se agrandan, se desvían de su morfología típica y muestran un citoplasma claro, un fenómeno que se asocia con frecuencia a los cuerpos de Mallory-Denk, que son inclusiones citoplasmáticas que muestran una tinción eosinofílica evidente en estos hepatocitos alterados (22).
La manifestación de los cuerpos de Mallory-Denk sirve como marcador histopatológico definitivo de la lesión hepatocelular atribuible al alcohol, y representa una característica distintiva de la enfermedad hepática alcohólica, ya que significa un daño sustancial a los hepatocitos (23). Otra característica importante es la infiltración neutrófila, particularmente dentro del parénquima hepático, que diferencia esta afección de las formas alternativas de hepatitis, como la hepatitis viral o autoinmune, en las que los infiltrados mononucleares son más frecuentes. Esta agregación de neutrófilos es una respuesta a la inflamación aguda provocada por el etanol y sus subproductos metabólicos (22).
Además, la fibrosis pericelular es una observación prevalente en este trastorno. Implica el depósito de la matriz extracelular alrededor de los hepatocitos, especialmente en las regiones perisinusoidales, lo que provoca una distorsión de la arquitectura microscópica del hígado. Si continúa el consumo de alcohol, este tipo de fibrosis puede convertirse en cirrosis, lo que agrava el pronóstico (23).
Reconocer estos patrones histológicos es crucial para el diagnóstico de la hepatitis alcohólica, especialmente en pacientes que presentan presentaciones clínicas atípicas o complejas. Si bien la biopsia hepática no está justificada en todos los casos, tiene una importancia significativa en los casos graves, ya que facilita una evaluación precisa del alcance de la lesión hepática y orienta adecuadamente las intervenciones terapéuticas (23).
Factores pronósticos
Para evaluar la gravedad de la enfermedad e informar la toma de decisiones clínicas, se han establecido varios instrumentos de pronóstico. Entre los que se utilizan con frecuencia figuran la función discriminante de Maddrey, el modelo MELD (modelo para la enfermedad hepática terminal) y el índice de hepatitis alcohólica de Glasgow. Por ejemplo, un Maddrey superior a 32 se correlaciona con una tasa de mortalidad mensual estimada del 20 al 30% y una tasa de mortalidad del 30 al 40% a los seis meses. El modelo para la enfermedad hepática terminal, que combina los valores de bilirrubina, creatinina e INR, ha ganado terreno debido a su capacidad para representar no solo la disfunción hepática sino también la insuficiencia renal, por lo que sirve como una valiosa herramienta predictiva para los resultados a corto plazo (24).
Recientemente, han aparecido biomarcadores complementarios que pueden mejorar la precisión del pronóstico. Algunos de ellos son la relación entre neutrófilos y linfocitos y los niveles de nitrógeno ureico (BUN) en sangre, siendo este último un indicador sólido de la mortalidad a largo plazo. Además, la tasa de mortalidad por hepatitis alcohólica, que integra el nitrógeno ureico en sangre y la albúmina sérica, se ha propuesto como una herramienta con una capacidad predictiva superior en cohortes de pacientes específicas (25).
Sin embargo, a pesar de los avances en estos modelos y biomarcadores, la estrategia más eficaz para mejorar la supervivencia sigue siendo la abstinencia sostenida del alcohol. Este enfoque, respaldado por pruebas empíricas sustanciales, es la única intervención que ha demostrado una reducción significativa de la mortalidad a largo plazo entre las personas afectadas por la hepatitis alcohólica (24).
En cuanto a la intervención farmacológica, los corticosteroides siguen siendo la modalidad de tratamiento predominante en los casos graves de hepatitis alcohólica, aunque sus beneficios parecen estar restringidos a corto plazo. Su administración también conlleva un riesgo elevado de infecciones, por lo que es necesario evaluar minuciosamente a cada paciente antes de iniciar esta terapia (25).
Estrategias terapéuticas actuales
Tratamiento de soporte y medidas generales
La estrategia terapéutica para las enfermedades hepáticas relacionadas con el alcohol, particularmente en los casos de hepatitis alcohólica, hace hincapié en medidas de apoyo integrales, que incluyen el cese total del consumo de alcohol, la mejora del estado nutricional y el tratamiento proactivo de las complicaciones relacionadas, como la encefalopatía hepática, el síndrome hepatorrenal y las infecciones. Dentro de estas estrategias, la abstinencia del alcohol se considera el elemento fundamental del tratamiento, ya que es el determinante más importante para mejorar el pronóstico de los pacientes y prolongar la supervivencia de las personas que padecen una patología hepática inducida por el etanol (26).
Alentar a los pacientes a que abandonen el consumo de alcohol suele requerir una metodología interdisciplinaria que integre las intervenciones psicosociales con las terapias farmacológicas específicas para el trastorno por consumo de alcohol. Además, la intervención nutricional es crucial, dado que un número significativo de personas que padecen hepatitis alcohólica sufren una malnutrición notable, tanto calórica como proteica, lo que agrava su trayectoria clínica. La evidencia empírica indica que el aumento de la ingesta alimentaria, así como los niveles elevados de albúmina, se correlacionan con una menor tasa de complicaciones y una reducción de la mortalidad, en particular en lo que respecta a afecciones como la encefalopatía y el síndrome hepatorrenal (27).
El tratamiento de las complicaciones requiere un enfoque personalizado. En los casos de encefalopatía hepática, las modalidades terapéuticas tienen como objetivo reducir las concentraciones de amoniaco circulante mediante modificaciones dietéticas y agentes farmacológicos específicos. Por el contrario, el tratamiento del síndrome hepatorrenal abarca la administración de vasoconstrictores en combinación con la albúmina, lo que requiere una monitorización meticulosa de la función renal (26). Las infecciones prevalecen entre estos pacientes y requieren una intervención rápida y adecuada; sin embargo, el uso profiláctico de antibióticos sigue siendo un tema polémico dentro de la comunidad clínica (26).
En los casos de hepatitis alcohólica grave, se pueden emplear corticosteroides para mitigar la inflamación del hígado. Sin embargo, su aplicación se ve limitada por el aumento del riesgo de infecciones, y su eficacia debe evaluarse a corto plazo; si no hay respuesta, se debe interrumpir su administración (28). El tratamiento de las enfermedades hepáticas relacionadas con el alcohol requiere una estrategia integral, estructurada en torno a tres pilares esenciales: el cese del consumo de alcohol, una rehabilitación nutricional rigurosa y el tratamiento oportuno de las complicaciones clínicas. La integración de varias disciplinas médicas es fundamental para mejorar los resultados de los pacientes (28).
Terapias farmacológicas
La estrategia farmacoterapéutica para la hepatitis alcohólica y la enfermedad hepática relacionada con el alcohol se centra predominantemente en el tratamiento de las manifestaciones más críticas, con el objetivo de mejorar los resultados de supervivencia a corto plazo. En este sentido, los corticosteroides, como la prednisolona, siguen siendo el tratamiento que se administra con más frecuencia para la hepatitis alcohólica, especialmente en personas que presentan una puntuación de Maddrey de 32 o más. La eficacia terapéutica de los corticosteroides se atribuye a sus propiedades antiinflamatorias, que mitigan el aumento de la respuesta inmunitaria y, en consecuencia, disminuyen el proceso inflamatorio hepático. No obstante, las ventajas que confieren estos fármacos se limitan a los primeros meses de progresión de la enfermedad, y no se ha demostrado una influencia significativa en la supervivencia a largo plazo (29).
A pesar de sus beneficios terapéuticos iniciales, los corticosteroides están asociados a ciertos riesgos, ya que su uso se ha relacionado con una mayor vulnerabilidad a las infecciones, una complicación prevalente en este grupo demográfico de pacientes. Además, la mejora sostenida depende principalmente del cese absoluto del consumo de alcohol, y no de la intervención farmacológica por sí sola. Como opción terapéutica alternativa, se ha empleado la pentoxifilina, reconocida por sus efectos antiinflamatorios; sin embargo, investigaciones recientes, incluido el ensayo STOPAH, han suscitado dudas con respecto a su eficacia y han revelado resultados inferiores en comparación con los corticosteroides (30).
Otro agente que se está estudiando es la N-acetilcisteína, conocida por sus propiedades antioxidantes. Se han llevado a cabo investigaciones sobre su posible función en la mitigación del daño hepático oxidativo, aunque los hallazgos actuales no permiten llegar a una conclusión definitiva sobre su eficacia. Al mismo tiempo, se está estudiando la aplicación de antibióticos y probióticos para prevenir infecciones y corregir la disbiosis intestinal. Sin embargo, la evidencia existente sigue siendo inadecuada para respaldar su aplicación rutinaria en esta población de pacientes (26).
En el ámbito de las modalidades terapéuticas innovadoras, numerosos estudios se dirigen a abordar mecanismos fisiopatológicos específicos. Los enfoques experimentales incluyen la inhibición de las citocinas inflamatorias, como la interleucina-1, la administración de factores estimulantes de las colonias de granulocitos y los trasplantes de microbiota fecal. Estas estrategias tienen como objetivo atacar directamente las bases inmunológicas y microbianas de la lesión hepática (30).
Por el contrario, el trasplante de hígado en estadio temprano se reconoce cada vez más como una opción viable para los pacientes con artritis reumatoide grave que no responden a los tratamientos médicos estándar. Esta intervención ha demostrado beneficios considerables para la supervivencia de personas seleccionadas meticulosamente (30). En conjunto, estas estrategias terapéuticas emergentes resumen los esfuerzos de la comunidad científica por diseñar intervenciones más eficaces contra la alta mortalidad asociada a la hepatitis alcohólica y otras enfermedades hepáticas relacionadas con el alcohol (30).
Trasplante hepático en hepatitis alcohólica severa
El trasplante de hígado para personas que padecen hepatitis alcohólica grave ha experimentado una evolución considerable, en particular en lo que respecta a los criterios de inclusión de los pacientes que no han alcanzado una abstinencia sostenida. Históricamente, los programas de trasplantes exigían un mínimo de seis meses para dejar de consumir alcohol antes de considerar a un paciente con enfermedad hepática relacionada con el alcohol como posible candidato. Sin embargo, los estudios contemporáneos han respaldado la viabilidad del trasplante hepático temprano en pacientes con hepatitis severa por alcohol que no muestran mejoría con las intervenciones farmacológicas, especialmente con los corticosteroides, y cuyo estado clínico se deteriora rápidamente, lo que les impide cumplir con el período de abstinencia requerido (31).
Las tasas de supervivencia de los pacientes sometidos a trasplante de hígado han sido notablemente superiores a las de los que no reciben trasplantes, y las investigaciones indican que las probabilidades de supervivencia de las personas no trasplantadas son del 77% frente al 23%. A pesar de estas estadísticas prometedoras, los protocolos de selección de candidatos para este procedimiento siguen siendo estrictos. Se examinan minuciosamente tanto la dimensión clínica como la psicosocial con el objetivo de reducir el riesgo de recaída en el consumo de alcohol después del trasplante (32).
Esta metodología suscita importantes consideraciones éticas, principalmente debido a la limitada disponibilidad de órganos y al estigma social asociado al trastorno por consumo de alcohol. La deficiencia de donantes exige una evaluación meticulosa de la asignación adecuada de este recurso fundamental. La posibilidad de reanudar el consumo de alcohol después del trasplante plantea otro temor considerable. La variabilidad en las tasas de recaída subraya la necesidad de una evaluación psicológica continua y de una sólida red de apoyo familiar para mejorar los resultados de los trasplantes a largo plazo (33).
El discurso en torno a esta intervención se centra en conciliar el potencial del trasplante para salvar vidas con los riesgos asociados de recaída y los principios de equidad en la distribución de los órganos. Algunos expertos abogan por una reevaluación de los criterios actuales para tener en cuenta las elevadas tasas de mortalidad asociadas a los casos graves de hepatitis alcohólica grave (32).
Si bien el trasplante hepático temprano surge como una opción terapéutica con claras ventajas de supervivencia, su aplicación requiere un proceso de selección meticuloso de los candidatos y una estrategia postoperatoria exhaustiva para hacer frente a los desafíos clínicos, psicológicos y éticos intrínsecos a esta modalidad de tratamiento (32).
Prevención y abordaje multidisciplinario
Las estrategias preventivas y terapéuticas para la hepatitis alcohólica y la enfermedad hepática relacionada con el alcohol requieren un enfoque integral que se base en la colaboración de varias disciplinas. Este enfoque debe integrar la intervención temprana, las medidas de desintoxicación, la rehabilitación y un marco conceptual que haga hincapié en el modelo biopsicosocial. La detección e intervención tempranas en relación con el consumo de alcohol son imprescindibles para evitar el avance de enfermedades hepáticas más graves, como la cirrosis o la hepatitis alcohólica aguda. Sin embargo, el reconocimiento del trastorno por consumo de alcohol y su tratamiento correspondiente con frecuencia se ven obstaculizados por impedimentos estructurales, personales y organizativos, que dificultan tanto el acceso de los pacientes como la capacidad de respuesta del sistema de salud (34,35).
Las iniciativas de desintoxicación, junto con los esfuerzos de rehabilitación, representan componentes fundamentales en el tratamiento del trastorno por consumo de alcohol, ya que abarcan tanto los tratamientos farmacológicos como las metodologías no médicas destinadas a mantener la abstinencia y estabilizar la funcionalidad hepática. Dentro de este paradigma, la perspectiva biopsicosocial asume un papel fundamental, particularmente a través de la integración de los servicios de salud mental y adicciones. La participación de especialistas en psiquiatría y terapia de adicciones es esencial, dado que un número significativo de pacientes padecen enfermedades psiquiátricas coexistentes, como depresión o ansiedad, que pueden dificultar la adherencia al tratamiento y precipitar las recaídas (36).
En consecuencia, es aconsejable diseñar modelos de atención que incorporen a hepatólogos, profesionales de la salud mental, consejeros en adicciones y trabajadores sociales, creando así equipos interdisciplinarios que brinden una atención integral y mejoren los resultados clínicos para los pacientes con enfermedad hepática relacionada con el alcohol. Este tipo de esfuerzo colaborativo es particularmente crucial en el ámbito del trasplante de hígado, donde el trasplante precoz en personas con hepatitis alcohólica grave ha arrojado resultados prometedores. No obstante, esta intervención exige una evaluación exhaustiva de los pacientes y un seguimiento diligente para mitigar el riesgo de recaídas en el consumo (35).
Además, se ha demostrado que las estrategias específicas empleadas durante la hospitalización, como el protocolo SBIRT (detección, intervención breve y derivación al tratamiento), reducen significativamente la incidencia de reingresos hospitalarios debido a complicaciones de la enfermedad hepática relacionada con el alcohol, lo que enfatiza la importancia de una intervención temprana, continua y sistemática (36).
Desafíos actuales y perspectivas futuras
Las personas diagnosticadas con hepatitis alcohólicao enfermedad hepática relacionada con el alcohol encuentran numerosas barreras para obtener tratamientos eficaces y ser reconocidas como candidatas viables para un trasplante de hígado. Esta situación exige una estrategia holística y multifacética que aborde los diversos aspectos del problema para mejorar sus resultados clínicos. Entre los principales desafíos asociados con el trasplante de hígado se encuentran los dilemas éticos relacionados con la distribución de los órganos, la probabilidad de recaída en el consumo de alcohol después de la cirugía y las disparidades sistémicas en el acceso a los recursos de salud mental. Estos problemas se agravan aún más debido al estigma persistente relacionado con el trastorno por consumo de alcohol (37),
Además, la ausencia de un consenso unificado sobre los criterios de elegibilidad para el trasplante, junto con la variabilidad de las prácticas clínicas en los centros de trasplante, obstruye la aplicación sistemática del trasplante de hígado, a pesar de su potencial para aumentar las tasas de supervivencia en pacientes seleccionados meticulosamente. Al mismo tiempo, persiste una demanda apremiante de desarrollar metodologías de diagnóstico menos invasivas. Si bien la biopsia hepática sigue siendo el estándar de referencia para distinguir entre la hepatitis alcohólica y la cirrosis descompensada, su aplicación es limitada debido a sus características invasivas. En este marco, nuevos biomarcadores, como la queratina 18 y los microARN, están demostrando su utilidad en la predicción del pronóstico y la monitorización de la respuesta terapéutica (38).
En los últimos años, la medicina personalizada se ha convertido en una alternativa destacable en el tratamiento de la enfermedad hepática relacionada con el alcohol. Este enfoque tiene como objetivo adaptar las intervenciones terapéuticas en función de los atributos únicos de cada paciente, teniendo en cuenta tanto las predisposiciones genéticas como el estadio clínico de la enfermedad. Los avances en el esclarecimiento de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a la hepatitis alcohólica han facilitado la identificación de nuevas dianas terapéuticas centradas en la modulación de la respuesta inmunitaria y la microbiota intestinal (39).
Sin embargo, la creación de marcos de atención personalizados e integrados tropieza con obstáculos considerables, en particular de carácter socioeconómico y logístico. La eficacia de estas estrategias dependerá principalmente de la garantía de un acceso equitativo a los servicios multidisciplinarios que aborden de manera integral tanto la patología hepática como el tratamiento de la trastorno por consumo de alcohol (39).
Conclusiones
La hepatitis alcohólica y la enfermedad hepática relacionada con el alcohol representan desafíos clínicos importantes caracterizados por tasas de morbilidad y mortalidad sustanciales. La compleja fisiopatología subyacente a estas afecciones abarca una confluencia de factores metabólicos, inmunológicos y microbianos que contribuyen a la exacerbación de la lesión hepática. Las estrategias terapéuticas actuales hacen hincapié predominantemente en intervenciones amplias, como el cese del consumo de alcohol, la prestación de apoyo nutricional y la administración sensata de corticosteroides; sin embargo, la demanda de modalidades de tratamiento más específicas y eficaces sigue siendo evidente.
En algunas personas con hepatitis alcohólica grave, el trasplante temprano de hígado se perfila como una alternativa terapéutica viable, pero su ejecución requiere un riguroso escrutinio ético y un enfoque interdisciplinario colaborativo destinado a minimizar la posibilidad de recaída. Las investigaciones futuras deberían priorizar el avance de la medicina personalizada, la identificación de biomarcadores no invasivos y la formulación de marcos de atención integrales que aborden simultáneamente tanto las enfermedades hepáticas como los trastornos por consumo de alcohol. Solo mediante un enfoque integral se pueden mejorar significativamente los resultados clínicos y la calidad de vida general de las personas afectadas.
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