Evaluación clínica y abordaje terapéutico de la nefropatía diabética en etapas iniciales: Estrategias para la detección precoz y prevención del daño progresivo
Autor principal: Heberth Pérez Ruiz
Vol. XX; nº 13; 782
Clinical evaluation and therapeutic approach to early diabetic nephropathy: Strategies for early detection and prevention of progressive damage
Fecha de recepción: 23 de mayo de 2025
Fecha de aceptación: 26 de junio de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. Número 13 – Primera quincena de Julio de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 13; 782
Autores:
Heberth Pérez Ruiz, Médico General, Hospital Las Américas, San José, Costa Rica, ORCID: 0009-0001-7930-1089, Código Medico: 17173
María Fabiola Azofeifa Zumbado, Médica General, Paradise Medical, Guanacaste, Costa Rica, ORCID: 0000-0002-9376-299X, Código Medico: 18727
Amanda Álvarez Soto, Médico General, Hospital San Francisco de Asís, Alajuela, Costa Rica, ORCID: 0000-0001-5734-1701, Código Médico: 18901
Kimberly Francinny Sánchez Alfaro, Médico General, Hospital San Vicente de Paul, Heredia, Costa Rica, ORCID: 0009-0000-5305-4588, Código Médico: 14962
Brayan Josué Molina Araya, Médico General, Hospital Max Peralta, Cartago, Costa Rica, ORCID: 0009-0001-2162-3173, Código Medico: 16250
Resumen
La nefropatía diabética representa una de las complicaciones más frecuentes y graves de la diabetes mellitus, especialmente en sus fases tempranas, donde aún es posible implementar medidas que eviten su progresión. A pesar de que la incidencia general ha disminuido, los casos de enfermedad renal terminal continúan en aumento, lo que sugiere deficiencias en la detección e intervención precoz. Factores como la hipertensión, la dislipidemia, la obesidad y los antecedentes étnico-genéticos contribuyen significativamente a su desarrollo y evolución. Desde el punto de vista fisiopatológico, los primeros cambios incluyen la hiperfiltración glomerular y la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, lo que favorece el daño estructural progresivo. En este contexto, la microalbuminuria sigue siendo el principal marcador temprano, aunque su especificidad es limitada. Por ello, se están investigando biomarcadores más sensibles, como los microARN, proteínas urinarias específicas y clasificadores peptídicos como CKD273, así como nuevas técnicas de imagen renal. El tratamiento en estadios tempranos incluye control glucémico intensivo, inhibidores del RAAS, inhibidores del SGLT2 y agonistas del GLP-1, los cuales han demostrado beneficios renales y cardiovasculares. Además, las intervenciones no farmacológicas, como la dieta, el ejercicio y la reducción del sodio y proteínas, refuerzan el manejo integral de la enfermedad. La detección oportuna, el uso de biomarcadores emergentes y un enfoque terapéutico multidimensional constituyen pilares fundamentales para frenar la progresión de la nefropatía diabética desde sus fases iniciales y mejorar el pronóstico a largo plazo de los pacientes con diabetes.
Palabras clave
Hiperfiltración, albuminuria, estrés oxidativo, disfunción endotelial, microalbuminuria.
Abstract
Diabetic nephropathy represents one of the most frequent and serious complications of diabetes mellitus, especially in its early stages, where it is still possible to implement measures to prevent its progression. Although the overall incidence has decreased, cases of end-stage renal disease continue to increase, suggesting deficiencies in early detection and intervention. Factors such as hypertension, dyslipidemia, obesity, and ethnic-genetic background contribute significantly to its development and progression. From a pathophysiological perspective, the earliest changes include glomerular hyperfiltration and activation of the renin-angiotensin-aldosterone system, which favors progressive structural damage. In this context, microalbuminuria remains the main early marker, although its specificity is limited. Therefore, more sensitive biomarkers, such as microRNAs, specific urinary proteins, and peptide classifiers such as CKD273, as well as new renal imaging techniques, are being investigated. Early treatment includes intensive glycemic control, RAAS inhibitors, SGLT2 inhibitors, and GLP-1 agonists, all of which have demonstrated renal and cardiovascular benefits. In addition, non-pharmacological interventions, such as diet, exercise, and sodium and protein reduction, reinforce comprehensive disease management. Early detection, the use of emerging biomarkers, and a multidimensional therapeutic approach are fundamental pillars for slowing the progression of diabetic nephropathy from its initial stages and improving the long-term prognosis of patients with diabetes.
Keywords
Hyperfiltration, albuminuria, oxidative stress, endothelial dysfunction, microalbuminuria.
Introducción
La nefropatía diabética (ND) representa una de las complicaciones microvasculares más relevantes de la diabetes mellitus, con consecuencias clínicas y económicas de gran magnitud. Su desarrollo está íntimamente relacionado con la exposición prolongada a hiperglucemia, la cual desencadena una cascada de eventos patológicos que incluye alteraciones metabólicas, inflamación persistente y estrés oxidativo. Estos mecanismos contribuyen a una disfunción progresiva del endotelio renal, promoviendo el deterioro estructural y funcional del parénquima renal. Como resultado, la nefropatía diabética se posiciona como una de las principales causas de enfermedad renal crónica y enfermedad renal terminal, lo que implica la necesidad de terapias sustitutivas como la diálisis o el trasplante renal (1; 2).
Desde el punto de vista fisiopatológico, la nefropatía diabética se manifiesta mediante lesiones tanto en el compartimento glomerular como tubular, las cuales evolucionan hacia una disfunción renal progresiva. La hiperglucemia persistente daña los capilares glomerulares, reduciendo su capacidad de filtración efectiva. Entre los hallazgos histopatológicos más relevantes destacan la expansión mesangial, la glomeruloesclerosis, el engrosamiento de la membrana basal glomerular, la presencia de albuminuria y la fibrosis tubulointersticial, todos ellos considerados marcadores clave del avance de la enfermedad (1).
En el ámbito clínico, se estima que aproximadamente el 25% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 desarrollan nefropatía diabética, lo que la convierte en una complicación frecuente y de alto impacto (2). La enfermedad no solo aumenta la probabilidad de progresión a enfermedad renal crónica avanzada, sino que también se asocia con un incremento significativo en la morbilidad cardiovascular y la mortalidad global (1). Se ha observado que la insuficiencia renal en estos pacientes suele manifestarse tras un periodo promedio de siete a diez años desde el inicio de la diabetes, lo que subraya la importancia de instaurar medidas preventivas desde etapas tempranas (3).
Desde una perspectiva económica, la carga que representa la enfermedad renal terminal es considerable. El tratamiento mediante diálisis o trasplante renal conlleva altos costos directos e indirectos, afectando tanto a los sistemas de salud como a la calidad de vida de los pacientes (1). En este sentido, se ha evidenciado que una identificación precoz y un abordaje terapéutico adecuado de la nefropatía diabética no solo mejora los desenlaces clínicos, sino que también permite reducir de manera sustancial los costos asociados al tratamiento de sus complicaciones (3).
El objetivo de esta revisión es analizar la fisiopatología, impacto clínico y económico de la nefropatía diabética en estadios tempranos, con el fin de destacar la importancia de una detección oportuna y un manejo integral que permita frenar la progresión hacia enfermedad renal crónica avanzada, reducir la morbilidad asociada y optimizar el uso de recursos en los sistemas de salud.
Metodología
Para el desarrollo de esta investigación sobre la evaluación y manejo de la nefropatía diabética en estadios tempranos, se llevó a cabo una revisión bibliográfica exhaustiva con el objetivo de analizar los mecanismos fisiopatológicos involucrados, el impacto clínico y económico de la enfermedad, así como las estrategias de intervención que permiten frenar su progresión hacia etapas avanzadas de disfunción renal. Esta revisión abordó elementos clave como las alteraciones glomerulares y tubulointersticiales asociadas a la hiperglucemia crónica, los factores de riesgo modificables, los métodos de detección precoz y las recomendaciones terapéuticas actuales en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.
Para garantizar la calidad y actualidad de la información recopilada, se consultaron bases de datos científicas reconocidas, como PubMed, Scopus y Web ofScience, debido a su rigor metodológico y amplia cobertura en temas de nefrología, endocrinología y salud pública. Se establecieron criterios de inclusión que comprendieron estudios publicados entre 2020 y 2025, en inglés o español, que analizaran la fisiopatología, diagnóstico temprano, implicaciones clínicas y abordaje terapéutico de la ND. Se excluyeron artículos sin revisión por pares, duplicados o con información incompleta.
Para la búsqueda, se utilizaron palabras clave como: Hiperfiltración, albuminuria, estrés oxidativo, disfunción endotelial, microalbuminuria.
La búsqueda sistemática permitió identificar 23 fuentes relevantes, entre ellas artículos originales, revisiones clínicas, guías de práctica clínica y reportes de organismos especializados. A partir de estas fuentes se efectuó un análisis cualitativo y comparativo, organizando los hallazgos en categorías temáticas: daño renal inducido por hiperglucemia, progresión clínica, impacto sobre la calidad de vida y costo sanitario, además de estrategias actuales de intervención y prevención. Esta metodología permitió elaborar una síntesis estructurada y crítica del conocimiento vigente sobre la ND en fases tempranas, proporcionando una base para propuestas clínicas más eficaces y sostenibles.
Epidemiología y factores de riesgo
La nefropatía diabética representa una de las complicaciones más relevantes de la diabetes mellitus, y su epidemiología refleja una evolución compleja en los últimos años. Aunque la incidencia general de esta afección ha mostrado una tendencia a la baja, la incidencia de enfermedad renal terminal continúa en aumento tanto en pacientes con diabetes tipo 1 como en aquellos con tipo 2, lo cual señala un agravamiento progresivo de los casos no controlados o diagnosticados tardíamente. Esta paradoja resalta la necesidad de intensificar las estrategias de detección temprana y de intervención efectiva para reducir las consecuencias a largo plazo de la disfunción renal (4).
A nivel global, los datos epidemiológicos indican un incremento sostenido en la prevalencia de insuficiencia renal crónica relacionada con la diabetes, aunque con marcadas variaciones geográficas. Estas diferencias sugieren la existencia de factores múltiples que influyen en el desarrollo y progresión de la enfermedad, incluyendo desigualdades en el acceso al sistema de salud, calidad del control metabólico y disponibilidad de tratamientos preventivos (5). Adicionalmente, el componente genético y étnico ha cobrado relevancia, como lo demuestra un estudio reciente realizado en Malasia, donde se observó una asociación significativa entre la etnia malaya y la mayor prevalencia de complicaciones renales, subrayando la necesidad de enfoques individualizados según la población (6).
Las comorbilidades metabólicas también desempeñan un papel determinante en el desarrollo de la nefropatía diabética. Entre los factores de riesgo más relevantes se encuentran la hipertensión arterial y la dislipidemia, cuyas alteraciones, especialmente los niveles elevados de triglicéridos, se han identificado como predictores de daño renal progresivo, como lo destaca el estudio FinnDiane (7). Asimismo, la obesidad ha incrementado su prevalencia en la población con diabetes tipo 1 y continúa siendo un factor de riesgo ampliamente reconocido para el deterioro de la función renal en ambas variantes de la diabetes (8).
Fisiopatología de la nefropatía diabética temprana
En las etapas tempranas de la nefropatía diabética, uno de los cambios fisiopatológicos más relevantes es el aumento de la tasa de filtración glomerular (TFG), fenómeno conocido como hiperfiltración. Esta respuesta hemodinámica se presenta como una forma de compensación ante la hiperglucemia persistente y se asocia con un incremento de la presión intraglomerular, que a largo plazo favorece el daño estructural del glomérulo y acelera la progresión de la nefropatía diabética (1; 9).
El mantenimiento de niveles elevados de glucosa en sangre induce disfunción endotelial mediante alteraciones metabólicas y la generación de estrés oxidativo, lo que compromete la integridad del endotelio vascular renal (9). De forma paralela, la membrana basal glomerular experimenta un engrosamiento progresivo como resultado de la acumulación de componentes de la matriz extracelular, lo cual es un hallazgo patognomónico en la evolución de esta nefropatía (1).
La hiperglucemia crónica no solo es el desencadenante de alteraciones estructurales, sino que también promueve un entorno celular desfavorable mediante la activación del estrés oxidativo. Este proceso conduce a la producción excesiva de especies reactivas de oxígeno (ROS), que dañan directamente las células renales, intensifican la inflamación local y favorecen la fibrosis progresiva (10; 11).
En este contexto patológico, la activación del sistema RAAS desempeña un papel fundamental. Su estimulación eleva la presión arterial sistémica y glomerular, lo que agrava aún más el deterioro renal. Por ello, el bloqueo farmacológico del RAAS se ha convertido en una estrategia terapéutica clave en la nefropatía diabética, ya que permite reducir la presión intraglomerular, limitar el daño estructural y enlentecer la progresión hacia la enfermedad renal crónica avanzada (9).
Manifestaciones clínicas en estadios incipientes
En la ND, la detección temprana representa un pilar fundamental para evitar la progresión hacia estadios avanzados y reducir las complicaciones asociadas. En este contexto, la microalbuminuria ha sido históricamente reconocida como el marcador no invasivo más sensible para identificar daño renal incipiente. Su presencia indica alteraciones en la permeabilidad glomerular antes de que se manifieste una proteinuria clínicamente significativa, lo cual permite actuar en fases todavía reversibles de la enfermedad (12; 13).
Sin embargo, pese a su sensibilidad, la microalbuminuria presenta limitaciones en términos de especificidad. Diversas condiciones clínicas pueden generar resultados falsamente positivos, lo cual subraya la necesidad de identificar y validar nuevos biomarcadores que complementen o mejoren su rendimiento diagnóstico (14). Paralelamente, la TFG continúa siendo una medida central para evaluar la función renal, habitualmente estimada mediante los niveles de creatinina sérica. No obstante, esta estimación puede subdiagnosticar la disfunción renal en fases iniciales, ya que los cambios estructurales glomerulares suelen preceder tanto a la microalbuminuria como a la reducción significativa de la TFG (15).
La dificultad para diagnosticar la ND en etapas precoces se ve agravada por la ausencia de síntomas específicos, lo que hace indispensable la implementación de exámenes de rutina en poblaciones de riesgo, particularmente en pacientes con diabetes tipo 2 o prediabetes. Esta estrategia permite identificar alteraciones funcionales y estructurales subclínicas que, de no tratarse, evolucionarían hacia formas más severas de enfermedad renal. En este sentido, la detección temprana cobra aún mayor relevancia, ya que posibilita intervenciones farmacológicas y no farmacológicas capaces de retrasar la progresión a enfermedad renal terminal (12).
El desarrollo de biomarcadores más específicos y sensibles se perfila como un avance prometedor en este campo. Moléculas como la cadherina electrónica han demostrado ser útiles para identificar la ND incluso antes del inicio de la microalbuminuria, lo que representa una ventana terapéutica aún más temprana (14).
Métodos diagnósticos y marcadores de progresión
La albuminuria se ha consolidado como uno de los principales marcadores clínicos para la detección temprana de la disfunción renal en pacientes con diabetes, siendo particularmente útil en la evaluación de la nefropatía diabética. En este contexto, la relación albúmina/creatinina (ACR) en una muestra de orina es considerada una medida estándar que permite cuantificar con precisión la pérdida de albúmina sin necesidad de recolección urinaria de 24 horas (12). Esta relación no solo facilita el monitoreo de la progresión de la enfermedad renal, sino que también se ha vinculado con un mayor riesgo de deterioro renal y complicaciones sistémicas, incluida la enfermedad de Alzheimer, al reflejar un estado de disfunción endotelial generalizado (16).
Sin embargo, se ha observado que la albuminuria, pese a su sensibilidad, no identifica todos los casos en etapas tempranas. Existen pacientes que desarrollan nefropatía diabética significativa sin presentar aumentos evidentes en la excreción de albúmina, lo que limita su valor diagnóstico exclusivo (16). Por ello, es fundamental complementar su evaluación con otras medidas de función renal, como la tasa estimada de filtración glomerular (eGFR), que proporciona una estimación del filtrado glomerular a partir de la creatinina sérica (12). No obstante, esta tasa no sigue un patrón de descenso lineal, ya que puede verse afectada por múltiples factores como la edad, la hipertensión arterial y los niveles de albuminuria, lo que complica su interpretación en determinados contextos clínicos (16). Además, en las fases más tempranas de la enfermedad renal, la eGFR puede subestimar la magnitud del daño estructural renal, por lo que se requiere de herramientas más sensibles para una detección oportuna (15).
En este escenario, el desarrollo de biomarcadores emergentes representa un avance significativo. Entre ellos, los microARN y ciertas proteínas urinarias específicas están siendo estudiados por su capacidad para detectar daño glomerular y tubular antes de que se manifiesten alteraciones en los marcadores tradicionales (13; 15). Biomoléculas como SMAD1, podocalixina, NGAL y netrina-1 han demostrado correlación con cambios histológicos renales incipientes, lo que las convierte en herramientas prometedoras para el diagnóstico precoz (15). Además, el clasificador peptídico CKD273 ha emergido como una tecnología innovadora capaz de identificar individuos en riesgo elevado de desarrollar enfermedad renal crónica, incluso antes de la aparición clínica de la misma (17).
De forma complementaria, también se están desarrollando nuevas técnicas de diagnóstico por imágenes que permiten visualizar alteraciones estructurales en el riñón con mayor resolución y sensibilidad. Estas modalidades de imagen pretenden integrarse con los biomarcadores moleculares para ofrecer una evaluación multidimensional del estado renal. El objetivo de este enfoque combinado es optimizar la detección temprana y, en consecuencia, implementar intervenciones terapéuticas más eficaces, con la finalidad de frenar o revertir la progresión de la nefropatía diabética desde sus estadios más incipientes (15).
Estrategias terapéuticas en estadios tempranos
El control glucémico intensivo representa una estrategia fundamental en las primeras etapas de la nefropatía diabética, ya que permite prevenir o retardar la progresión del daño renal. Diversos estudios han demostrado que mantener los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c) por debajo del 7% puede disminuir significativamente el riesgo de desarrollar macroalbuminuria y enfermedad renal terminal, lo cual destaca la importancia de una intervención temprana y sostenida sobre el metabolismo glucémico. Un metanálisis en red confirmó que el control glucémico intensivo supera incluso a los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) en cuanto a eficacia para frenar la progresión de la macroalbuminuria y laenfermedad renal terminal, lo que subraya su papel prioritario en el tratamiento inicial de la nefropatía diabética (18).
En paralelo, el uso de inhibidores del sistema RAAS, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los bloqueadores de los receptores de angiotensina II, ha demostrado beneficios sustanciales en la reducción de la presión arterial y la proteinuria. Estas terapias han sido ampliamente validadas como medidas efectivas para disminuir la macroalbuminuria, considerada un marcador clave de progresión renal, y se han convertido en un pilar esencial del manejo clínico de la enfermedad en estadios iniciales (19; 20; 21).
En los últimos años, han emergido nuevas terapias con potencial renoprotector adicional. Los inhibidores del SGLT2 no solo contribuyen al control glucémico, sino que también han demostrado una notable capacidad para reducir la albuminuria y retrasar la progresión de la enfermedad renal, incluso en pacientes con función renal reducida o con un control glucémico adecuado. Además, ofrecen beneficios cardiovasculares comprobados, lo que los convierte en una opción terapéutica integral para pacientes con diabetes y nefropatía (22). Por su parte, los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) han mostrado resultados prometedores en términos de protección renal y mejoría del control glucémico. La combinación de estos agentes con inhibidores del SGLT2 podría generar un efecto sinérgico, optimizando los resultados clínicos en las primeras fases de la nefropatía diabética (20; 23).
Junto con las estrategias farmacológicas, las intervenciones no farmacológicas siguen siendo fundamentales en el abordaje integral de esta condición. Cambios en el estilo de vida como mantener una dieta equilibrada, realizar actividad física regular y controlar los lípidos séricos son medidas clave que no solo contribuyen al control de la presión arterial y la glucemia, sino que también reducen el riesgo cardiovascular y mejoran la salud metabólica general (19; 20). En particular, las intervenciones dietéticas dirigidas a disminuir el consumo de sodio y proteínas han demostrado ser eficaces para reducir la carga renal y retrasar la progresión del daño estructural, consolidando su rol dentro del tratamiento conservador de la nefropatía diabética (19).
Monitoreo y prevención de progresión a enfermedad renal crónica avanzada
La monitorización continua de la albuminuria y de la función renal constituye una piedra angular en el manejo de la nefropatía diabética. La albuminuria se reconoce como un marcador clave en la detección precoz de la insuficiencia renal en pacientes con diabetes. Su medición rutinaria es fundamental para identificar de manera oportuna la enfermedad renal crónica (ERC) y controlar su progresión, permitiendo intervenciones tempranas que pueden modificar el curso clínico de la enfermedad (12; 24).
A la par de la albuminuria, la tasa eGFR representa una herramienta crítica para evaluar la función renal. La vigilancia periódica de esta variable permite detectar pacientes en riesgo de progresión de la ERC, incluso cuando los síntomas clínicos aún no son evidentes. La eGFR no solo proporciona información cuantitativa sobre la función renal, sino que, junto con la albuminuria, sirve para estratificar el riesgo y ajustar las estrategias terapéuticas (12; 25).
En este contexto, las guías clínicas actuales establecen criterios claros para la derivación de pacientes diabéticos a un nefrólogo. Se recomienda remitir al especialista cuando la eGFR es inferior a 30 ml/min/1,73 m² o si la albuminuria excede los 300 mg/g de creatinina urinaria, ya que estos valores indican un daño renal avanzado. Sin embargo, se ha señalado la importancia de una derivación más temprana, incluso antes de alcanzar estos umbrales, debido a la pérdida silenciosa y progresiva de masa renal que ocurre en etapas subclínicas (26).
Además del daño renal directo, la nefropatía diabética constituye un potente factor de riesgo para enfermedad cardiovascular, incrementando la morbilidad y mortalidad asociadas. Si bien el control de la hiperglucemia, la hipertensión y la dislipidemia sigue siendo fundamental, persiste un riesgo residual que requiere medidas adicionales. En este sentido, los inhibidores del cotransportador SGLT2 han emergido como terapias innovadoras con beneficios tanto renales como cardiovasculares, al mejorar la albuminuria, preservar la función renal y reducir eventos cardiovasculares (27).
Finalmente, una monitorización renal estrecha permite identificar a aquellos pacientes con mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares específicas, facilitando una intervención selectiva y personalizada. Así, el seguimiento sistemático de parámetros como la eGFR y la albuminuria no solo es esencial para el manejo renal, sino también para prevenir eventos cardiovasculares mayores en individuos con nefropatía diabética (25).
Conclusiones
La nefropatía diabética continúa siendo una causa principal de enfermedad renal crónica y terminal, especialmente en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2, a pesar de la reducción en su incidencia general. Esta tendencia sugiere deficiencias persistentes en la detección temprana y en el acceso equitativo a estrategias de prevención y tratamiento oportuno.
La fisiopatología de la enfermedad en sus etapas iniciales involucra alteraciones hemodinámicas, disfunción endotelial y estrés oxidativo, lo cual conduce progresivamente a daño estructural renal. La identificación de estos mecanismos ha permitido el desarrollo de nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas que apuntan a intervenir antes de que el daño sea irreversible.
La integración de biomarcadores emergentes, herramientas de imagen avanzada y enfoques terapéuticos combinados (incluyendo control glucémico intensivo, inhibidores del RAAS, SGLT2 y GLP-1, así como modificaciones en el estilo de vida) representa una oportunidad clave para optimizar el manejo de la nefropatía diabética en estadios tempranos, con el fin de prevenir complicaciones graves y mejorar el pronóstico renal y cardiovascular.
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Declaración de buenas prácticas:
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.