Factores angiogénicos y antiangiogénicos en la preeclampsia

Factores angiogénicos y antiangiogénicos en la preeclampsia

Autora principal: María Fernanda Vargas Wille

Vol. XV; nº 13; 630

Angiogenic and antiangiogenic factors in preeclampsia

Fecha de recepción: 19/06/2020

Fecha de aceptación: 09/07/2020

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XV. Número 13 –  Primera quincena de Julio de 2020 – Página inicial: Vol. XV; nº 13; 630

Autores:

María Fernanda Vargas Wille

Médico general. Universidad de Costa Rica.

Kendall Ramírez Sanabria

Médico general. Universidad de Costa Rica.

María Daniela Alfaro Lizano

Médico general. Universidad de Ciencias Médicas.

Resumen

La preeclampsia (PE) es una enfermedad multisistémica que ocurre exclusivamente en mujeres embarazadas. Se define como presión arterial sistólica igual o mayor a 140 mmHg, presión arterial diastólico igual o mayor a 90 mmHg o ambas, y proteinuria de nueva presentación posterior a las 20 semanas de gestación. La PE se ha reconocido como una enfermedad del endotelio materno, ya que distintos factores producen una invasión trofoblástica y remodelado uterino anormales, lo cual produce un ambiente hipóxico y de elevado estrés oxidativo en el endotelio placentario y sistémico materno. Entre los factores antiangiogénicos implicados se han estudiado el sFlt-1 y el sEng, los cuales disminuyen la biodisponibilidad de factores angiogénicos como el VEGF, PlGF y TGF-β, y por lo tanto, disminuyen los procesos de angiogénesis, vasculogénesis y pseudo-vasculogénesis. Se ha utilizado la relación sFlt-1/PlGF como método diagnóstico, definiendo un valor ≥ 85 para el diagnóstico de PE temprana y ≥ 110 para PE tardía. Esta relación también tiene utilidad pronóstica, ya que las mujeres con PE y perfil angiogénico negativo tienen menor probabilidad de desarrollar complicaciones. Además, la relación sFlt-1/PlGF sirve para diferenciar entre PE y otros trastornos hipertensivos del embarazo como la hipertensión arterial crónica o la hipertensión gestacional, en las cuales esta relación no se modifica.

Palabras clave

Pre eclampsia, biomarcadores, inhibidores de la angiogénesis, embarazo, hipertensión inducida en el embarazo.

Abstract

Preeclampsia (PE) is a multi-systemic disease that occurs exclusively during pregnancy. It is defined as systolic blood pressure equal or greater than 140 mmHg, diastolic blood pressure equal or greater than 90 mmHg or both and de novo proteinuria after 20 weeks of gestational age. PE is considered a disease of the maternal endothelium given that different factors produce trophoblastic invasion and abnormal uterine remodelling which results in a hypoxic environment with increased oxidative stress in the placental and systemic maternal endothelium. Amongst the implicated antiangiogenic factors are sFlt-1 and sEng which decrease the bioavailability of angiogenic factors such as VEGF, PlGF and TGF-B and thus diminish angiogenesis, vasculogenesis and pseudo vasculogenesis. The sFlt-1/PlGF ratio has been used as a diagnostic tool, defining values of ≥ 85 for early onset PE and ≥ 110 for late onset PE. This ratio has also proven to have prognostic value; women with negative angiogenic profiles who develop PE are less likely to have associated complications. Additionally the sFlt-1/PlGF ratio aids in the differential diagnosis between PE and other hypertensive disorders during pregnancy in which the ratio is not modified.

Keywords

Pre-eclampsia; biomarkers; angiogenesis inhibitors; pregnancy; hypertension, pregnancy-induced.

Introducción

La preeclampsia es un desorden multisistémico y heterogéneo. Su causa aún no se conoce por completo pero se cree que se debe a una malperfusión placentaria la cual resulta en una remodelación anormal de las arterias espirales maternas. El daño endotelial lleva al aumento de la permeabilidad de la membrana glomerular, ocasionando proteinuria (1).

Tanto la proteinuria como la presión arterial elevada son criterios diagnósticos de dicha patología. No obstante, su presentación clínica es variable. La preeclampsia conlleva a complicaciones fetales como parto pretérmino, restricción del crecimiento intrauterino, placenta abrupta, síndrome de distrés respiratorio, enterocolitis necrotizante, hemorragia intraventricular y aumento de la mortalidad perinatal; así como maternas, entre ellas, edema pulmonar, falla renal aguda, hemorragia cerebral, trombosis cerebral, coagulación intravascular diseminada e incluso la muerte (1).

El gold-standard para la evaluación de la proteinuria continúa siendo la recolección de orina en 24 horas, con un valor mayor o igual a 0.3 g/día. Sin embargo, se ha visto que este estudio presenta algunos inconvenientes como atraso en el diagnóstico ya que requiere mucho tiempo, recolección inadecuada, aumento de los costos debido a prolongación de la hospitalización y errores en el resultado debido a cambios en el embarazo como vaciamiento vesical incompleto y dilatación fisiológica de los uréteres. Por lo que con el paso de los años, se han estudiado nuevas alternativas diagnósticas tales como el análisis de orina mediante tira reactiva, la relación proteinuria:creatininuria y la relación albuminuria:creatininuria (2). Además, se han valorado pruebas adicionales como la medición de factores angiogénicos que contribuyan al pronóstico de estas pacientes y ayuden a identificar cuáles deben ser hospitalizadas y a cuáles se les puede brindar un manejo ambulatorio (1).

El objetivo de este artículo es revisar las vías fisiopatológicas que llevan al desarrollo de la preeclampsia y los marcadores antiangiogénicos implicados en la fisiopatogenia. Además, se pretenden describir el papel de estos marcadores en el diagnóstico, abordaje y tratamiento de las pacientes con sospecha de preeclampsia, sus posibles beneficios para los sistemas hospitalarios y las limitaciones en su uso que se tienen al día de hoy.

Método

Se realizó una búsqueda en las bases de datos de artículos científicos de PubMed, Science Direct, Springer y GoogleScholar. Se realizó una búsqueda combinada con los términos “Preeclampsia” “Marcadores angiogénicos” “sFlt” “sEng”. Como criterio de inclusión se seleccionaron los artículos publicados en los últimos 5 años, que estuviesen en idioma español, inglés o francés, y en los cuales se abordara el tema de marcadores angiogénicos implicados en la preeclampsia. Se excluyeron los artículos sobre marcadores angiogénicos en otras patologías. Luego de esta búsqueda se seleccionaron los artículos más relevantes, para un total de 23 artículos incluidos en este trabajo.

Definición

La preeclampsia se define como hipertensión arterial (presión arterial sistólica > o = 140 mmHg, presión arterial diastólica > o = 90 mmHg o ambas) y proteinuria de nueva presentación posterior a las 20 semanas de gestación (1).

Epidemiología

Como se mencionó anteriormente, la importancia del diagnóstico temprano de la patología es evitar complicaciones. A nivel mundial se dice que afecta de 2 al 5% de los embarazos (1). Cabe destacar que en mujeres embarazadas con condiciones médicas de fondo como lo son la hipertensión arterial crónica afecta en un 26% y en mujeres previamente diagnosticadas con enfermedad renal crónica afecta en un 22 a 75% (3). La OMS estima que alrededor de 600000 mujeres fallecen cada año debido a esta enfermedad (4).

Es importante reconocer tempranamente los factores de riesgo que podrían conllevar a la preeclampsia, de esta manera se puede llevar un abordaje adecuado y en caso de ser necesario, referir al especialista. Dentro de éstos se encuentran la nuliparidad, edades extremas, antecedente de preeclampsia, embarazo múltiple, hipertensión arterial crónica, enfermedad renal, trombofilia, diabetes mellitus, síndrome antifosfolípido y obesidad, esto debido a que dichas condiciones podrían inducir la disfunción endotelial (5).

Fisiopatología de la preeclampsia

La preeclampsia es una enfermedad del endotelio materno. Observaciones como el hecho que ocurra únicamente durante el embarazo, la desaparición luego del desprendimiento de la placenta y que pueda ocurrir en ausencia de embrión como en el embarazo molar, argumentan a favor de la placenta como origen de la preeclampsia. Es una enfermedad compleja y multifactorial, por lo que para facilitar el estudio de los mecanismos fisiopatológicos se divide en tres etapas:

• Defecto en la invasión trofoblástica y remodelado vascular uterino.
• Hipoxia y estrés oxidativo en la placenta.
• Disfunción endotelial sistémica en la madre que causa las manifestaciones clínicas (6).

Defecto en la invasión trofoblástica

La placentación es un proceso en el cual el citotrofoblasto extravelloso invade la decidua uterina. Esta invasión modifica las arterias espirales del útero provocando la desaparición de la túnica de músculo liso arterial y de las células endoteliales, las cuales son reemplazadas por citotrofoblasto. Este remodelado arterial tiene varias implicaciones fisiológicas. En primer lugar, el aumento del diámetro luminal permite el aumento del flujo sanguíneo hacia el útero y disminuye la velocidad del flujo sanguíneo. En segundo lugar, la túnica de las arterias espirales se hace insensible a los agentes vasoactivos, lo que permite una perfusión constante al espacio intervelloso. Esto explica por qué durante el embarazo la perfusión úteroplacentaria es linealmente dependiente de la presión arterial materna (6).

Sin embargo, en la preeclampsia la invasión de las arterias uterinas está disminuida. Se ha reportado que en embarazos con preeclampsia, solo en un 18% de las arterias espirales del miometrio ocurre invasión por parte del citotrofoblasto, en comparación a un 76% en los embarazos normales. Además, en la preeclampsia ocurre un defecto del modelado de las arterias, ya que las células endoteliales no son reemplazadas por el trofoblasto y se mantiene intacta la capa muscular lisa. Esto ocasiona que las arterias tengan un diámetro luminal más pequeño y conserven su potencial vasoconstrictor, lo cual origina hipoxia placentaria (7).

Durante el embarazo normal ocurre un proceso de tolerancia inmunológica, el cual permite que las células ajenas del trofoblasto invadan el tejido uterino materno. Por el contrario, en la preeclampsia existe una desregulación de las células del sistema inmune, lo que altera la invasión trofoblástica (6). Durante el primer trimestre de embarazo, 40% de las células de la decidua corresponden a leucocitos, de los cuales 20-30% son macrófagos. En los embarazos normales los macrófagos uterinos presentan un fenotipo alternativo de activación (AA) el cual está implicado en procesos de inmunosupresión y reparación de tejidos. No obstante, en embarazos con preeclampsia se ha observado que los macrófagos tienen el fenotipo clásico de activación (CA) el cual les permite actuar como células efectoras de las respuestas inmune. En un modelo in vitro Buckey et al. demostraron que al polarizar los macrófagos del fenotipo AA al CA, se reduce la movilidad y capacidad de invasión de las células trofoblásticas (8).

Los linfocitos natural killers (NK) están presentes en el endometrio humano, su número aumenta luego de la ovulación y al final del primer trimestre representan un 40% del total de células deciduales. Las células NK deciduales (dNK) son funcionalmente y fenotípicamente diferentes a las NK periféricas (pNK). Las células dNK tienen una citotoxicidad disminuida y además secretan factores proangiogénicos y facilitadores de la migración trofoblástica. Se ha demostrado que un déficit en las células dNK al inicio de la placentación conduce a un defecto en el remodelado vascular y un aumento de la resistencias úteroplacentarias (6). En cada embarazo existen combinaciones diferentes del haplotipo del receptor KIR en las dNK maternas y las moléculas HLA trofoblásticas. La combinación del haplotipo KIR AA y el HLA C2 es más prevalente en embarazos con alteración en el remodelado de las arterias espirales (9).

Además, durante el desarrollo de la placenta ocurren procesos de vasculogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos de novo) y angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de uno preexistente). Este proceso está regulado por un balance entre factores angiogénicos como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento placentario (PlGF), y factores antiangiogénicos como el sFlt-1, sFlk-1 y el receptor soluble de endoglina. En la preeclampsia, ocurre un desbalance entre estos factores, lo cual altera aún más la fisiología vascular placentaria. (6).

Hipoxia y estrés oxidativo placentario

La disminución de la perfusión placentaria secundaria a un mal remodelado vascular uterino produce progresivamente hipoxia y disfunción placentaria (6). Se pueden observar lesiones macroscópicas en la placenta indicadoras de hipoxia tales como infartos del tejido velloso, lagos placentarios libres de tejido velloso, depósitos de fibrina e inflamación. A nivel microscópico se observa necrosis focal del sincitiotrofoblasto con pérdida y distorsión de las microvellosidades, dilatación de las cisternas del retículo endoplasmático e hinchazón de las mitocondrias (10).

El factor inducible por hipoxia (HIF-1α y 2α) es un marcador celular de deprivación de oxígeno, el cual se encuentra elevado en las placentas de mujeres con preeclampsia. Aún más, la inhibición del HIF-1α y HIF-2α suprime la producción de sFLT1, el cual es un factor antiangiogénico que contribuye a las manifestaciones clínicas de la preeclampsia (11). En un estudio de Sohlberg et al. se determinó por medio de resonancia magnética que una menor fracción de perfusión placentaria se asocia con restricción de crecimiento fetal, anormalidades en el flujo doppler de las arterias placentarias y aumento del sFLT1 (12).

La hipoxia produce la liberación de fragmentos de sincitio placentario en la circulación materna por necrosis más que por apoptosis. En condiciones de hipoxia la formación del sincitio se bloquea, disminuye la formación de ARN, proteínas y organelas, por lo que no se puede terminar la cascada de apoptosis sino que ocurre necrosis (6). Estos restos celulares al llegar a la circulación materna producen una respuesta inflamatoria. Además se ha demostrado que ciertos de estos restos mantienen actividad metabólica y contienen exomas con ARN mensajero, el cual es una posible fuente periférica de sFlt-1 (13). Actualmente se está estudiando el papel de estos exomas como biomarcadores de estrés placentario (14).

Estrés oxidativo

El estado intermitente entre hipoxia y reoxigenación secundarios la alteración en las arterias espirales causa estrés oxidativo. Las placentas con preeclampsia muestran un aumento de enzimas productoras de especies reactivas de oxígeno (ROS) y disminución de antioxidantes como el superóxido bismutasa y glutatión peroxidasa. Este estrés oxidativo puede promover la transcripción de factores antiangiogénicos como el sFLT1 (11).

Las ROS pueden generarse a causa del estrés mitocondrial (11). En un estudio con muestras de placentas humanas, Zsengellér et al. demostraron que existe una disminución de la expresión y actividad de la enzima citrocromo C oxidasa (enzima mitocondrial de la cadena de transporte de electrones) en el sincitiotrofoblasto de mujeres con preeclampsia. Interesantemente, se encontró una correlación inversa entre la expresión de la citotromo C oxidasa y la expresión placentaria de sFlt1 (15).

Otra posible causa del estrés oxidativo es el estrés en el retículo endoplasmático (RE) (11). Las lesiones de isquemia-reperfusión alteran la maduración de las proteínas e induce la acumulación de proteínas mal plegadas en la luz del RE. Esto activa una respuesta celular adaptativa llamada unfolded protein response (URP), cuyo objetivo es disminuir la cantidad de proteínas en la luz del RE (6). Una consecuencia de la activación de la URP es la supresión de síntesis de proteínas no esenciales, lo cual explica la restricción de crecimiento fetal en la preeclampsia (10).

Disfunción endotelial

El aumento en la producción de ROS en la placenta se asocia a un aumento en la síntesis de mediadores inflamatorios, aumento de factores antiangiogénicos y disminución de factores angiogénicos, lo cual daña el endotelio vascular sistémico materno (10). A nivel molecular, este daño endotelial se manifiesta por un aumento de marcadores de activación endotelial como el factor de von Willebrand, fibronectina celular, endotelina y la molécula de adhesión celular vascular (VECAM) (6).

Durante el embarazo normal, en la circulación sistémica materna aumentan las concentraciones de óxido nítrico (NO), prostaciclina (PGI2) y factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF), lo cual causa vasodilatación, disminución de la resistencia periférica total y por tanto disminución de la presión arterial. Sin embargo, en la preeclampsia las citoquinas secretadas por la placenta estimulan la liberación de factores vasoconstrictores como la endotelina (ET-1) y tromboxano (TXA2), lo cual causa hipertensión arterial (6).

También, el aumento del sFlt-1 y la disminución del VEGF provoca disrupción de la membrana basal glomerular y acumulación de lípidos en las células endoteliales del capilar glomerular. Esto a su vez causa una obstrucción en la luz del capilar, lo cual produce la proteinuria característica de la preeclampsia (10).

Factores angiogénicos y antiangiogénicos

Durante el desarrollo placentario ocurren procesos de vasculogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos de novo), angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de otro vaso preexistente) y pseudo-vasculogénesis (remodelado de las arterias espirales por medio de la invasión citotrofoblástica). En un embarazo normal, existe un balance entre los factores que producen angiogénesis y los factores antiangiogénicos. Sin embargo, un desbalance entre estos factores lleva al desarrollo de la preeclampsia (16).

El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es un factor angiogénico que puede ser producido por el citotrofoblasto, macrófagos y linfocitos T. Las isoformas del VEGF incluyen el VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C y VEGF-D. Las células pueden expresar diferentes tipos de receptores para el VEGF, a saber: Flt-1, Flk-1, Flt-4. Estos receptores tienen un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio intracelular con actividad tirosin-kinasa. También existe una forma soluble del Flt-1 (sFlt-1), el cual no tiene el dominio transmembrana ni el citoplasmático (17). Ver Figura nº1. Factores angiogénicos y antiangiogénicos al final del artículo.

En la placenta humana, los receptores Flt-1 y Flk-1 se expresan principalmente en el citotrofoblasto. La activación de estos receptores promueve la migración y proliferación endotelial, el aumento de la permeabilidad vascular, y la formación y mantenimiento de nuevos vasos sanguíneos. La estimulación del Flt-4 se relaciona con el desarrollo de vasos linfáticos placentarios (16).

El factor de crecimiento placentario (PlGF) es un factor angiogénico que pertenece a la familia del VEGF. Existen 4 isoformas del PlGF: El PlGF-1 y PlGF-3, los cuales son principalmente secretados a la circulación, y el PlGF-2 y PlGF-4, los cuales son predominantemente intracelulares. El PlGF estimula la angiogénesis por medio de dos formas: una forma directa al unirse y estimular el receptor Flt-1 (pero no el Flk-1), y un forma indirecta al aumentar la biodisponibilidad del VEGF-A (18).

El factor de crecimiento transformante β (TGF-β1) es un factor angiogénico que se puede unir al receptor de membrana Endoglina. Este receptor tiene un dominio extracelular, un dominio transmembrana y dominio citoplasmático pequeño. La endoglina también tiene una forma soluble (sEng) el cual tiene propiedades antiangiogénicas. El receptor de Endoglina tiene una elevada expresión en las células del sincitiotrofoblasto, en donde al ser estimulado induce proliferación y migración de células endoteliales, así como aumento de la producción de óxido nítrico (19).

En la circulación, el sFlt-1 y sEng interactúan con sus respectivos ligandos (VEGF, PlGF y TGF-B), lo cual impide que estas moléculas angiogénicas se unan a su receptor endotelial nativo (ver figura 1). Es decir, el sFlt-1 y sEng son factores antiangiogénicos debido a que provocan una disminución de la biodisponibilidad de las moléculas angiogénicas (16). En embarazos con preeclampsia, en comparación con embarazos normales, se han documentado niveles plasmáticos elevados de sFlt-1 y sEng, y niveles disminuidos de VEGF y PlGF (20), lo cual demuestra el desbalance angiogénico/antiangiogénico característico de la preeclampsia.

Aplicación de los marcadores

La concentración plasmática de los factores angiogénicos y antiangiogénicos han mostrado tener valor pronóstico en el abordaje de las pacientes con preeclampsia ya que de la mano con el empeoramiento clínico se dan cambios en el perfil angiogénico hacia uno más antiangiogénico en estas pacientes (21).

En los últimos años se han realizado múltiples estudios sobre el uso de estos marcadores en el diagnóstico y manejo de preeclampsia. Dentro de los más prometedores se encuentra el uso combinado del sFLT1 y PlGF los cuales han mostrado una alta especificidad y sensibilidad en el diagnóstico temprano y pronóstico de la preeclampsia (11).

En un estudio realizado sobre la evaluación inicial de mujeres con sospecha de preeclampsia, una relación sFLT1/PlGF mayor a 85 mostró correlación con el diagnóstico posterior de preeclampsia y predijo efectos adversos y nacimiento dentro de las próximas dos semanas en aquellas mujeres con edad gestacional menor a 34 semanas. Además de estos hallazgos demostró ser superior a otras pruebas en el diagnóstico y predicción de preeclampsia.  Otro estudio de la relación sFLT1/PlGF mostró un VPP de 59% en todas las pacientes y de 74% al tomar en cuenta solamente aquellas con EG menor a 34 semanas (11).

Posteriormente otros autores han propuesto que dada la diferencia en la fisiopatología de la preeclampsia de inicio temprano y tardío deberían utilizarse dos valores de corte diferentes según la edad gestacional y establecer una zona gris alrededor de la cual realizar las interpretaciones de la relación sFLT1/PlGF. Verlohren et al. proponen utilizar como valores para la preeclampsia temprana  ≤33/≥85 y ≤33/≥110 para preeclampsia tardía (22).

Asimismo, se ha demostrado que las pacientes con perfil angiogénico negativo que desarrollaron preeclampsia tienen menos complicaciones (11). En este último grupo de pacientes (pacientes con preeclampsia con perfil angiogénico negativo) el uso de la relación sFLT1/PlGF ayuda al médico a evitar el parto pretérmino iatrogénico ya que es sabido que el riesgo de complicaciones es bajo. Por el contrario los valores altos en la relación sFLT1/PlGF así como un aumento acelerado en mediciones seriadas se relacionan con el desarrollo de disfunción placentaria y sus complicaciones (23).

Un estudio multicéntrico sobre los factores angiogénicos concluyó que una relación sFLT1/P1GF menor o igual a 38 tiene un valor predictivo negativo de un 99.3% para descartar el desarrollo de preeclampsia a una semana. En un seguimiento de esta cohorte se demostró un valor predictivo negativo de 94,3% a 4 semanas (23). Estos hallazgos permiten reducir la tasa de falsos positivos en el diagnóstico de preeclamspia con lo cual se logra una reducción en costos asociados a hospitalizaciones de estas pacientes (11).

En cuanto al uso de otras pruebas es importante resaltar que el uso del sFLT1 y PlGF por aparte no han demostrado ser superiores a la relación entre estos. Las pruebas utilizadas actualmente tales como la proteinuria y la medición de la presión arterial han reportado un valor predictivo positivo de 20% en la detección de complicaciones asociadas a preeclampsia (comparado con un VPP de 36.7% para la relación sFLT1/P1GF) (1).

Estos marcadores angiogénicos también pueden ser de ayuda en el diagnóstico diferencial de los trastornos hipertensivos del embarazo (THE) ya que los estudios muestran que la relación sFlt-1/PlGF antes de las 34 semanas de embarazo no presenta cambios significativos en la paciente con hipertensión crónica o hipertensión gestacional, manteniéndose por debajo del corte de 85 en 95% de las pacientes con THE sin preeclampsia. Más allá de las 34 semanas de gestación, las mujeres embarazadas con THE no preeclampsia si presentan un aumento en la relación sFlt-1/PlGF, sin embargo este no suele ser marcado y raramente supera valores sobre 110 (23).

Por último, es importante destacar que los estudios actuales se limitan en su mayoría a embarazos únicos y sin condiciones especiales tales como anormalidades cromosómicas, malformaciones u otras complicaciones del embarazo, lo cual limita el uso e interpretación de los marcadores angiogénicos en estas condiciones (23).

Conclusión

Los mecanismos fisiopatológicos que llevan al desarrollo de la preeclampsia son un defecto en la invasión trofoblástica y remodelado vascular uterino anormal, lo cual propicia un ambiente hipóxico y de estrés oxidativo en la vasculatura placentaria. Los factores antiangiogénicos implicados en esta alteración vascular son el sFlt-1 y el sEng. Estos agentes pueden ser utilizados para el diagnóstico y la estratificación de riesgo en pacientes con preeclampsia, lo cual permite disminuir la cantidad de hospitalizaciones e intervenciones innecesarias. Específicamente, antes de las 34 semanas el uso de la relación sFlt-1/PlGF ha demostrado ser de gran utilidad en el diagnóstico diferencial de los trastornos hipertensivos del embarazo. Sin embargo el uso de estos marcadores aún se ve muy limitado por la falta de experiencia en su uso, especialmente en embarazos con condiciones especiales.

Ver anexo

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