Hipercalcemia en enfermedades granulomatosas: mecanismos fisiopatológicos, diagnóstico diferencial y enfoque terapéutico
Autor principal: Alonso Rivera Céspedes
Vol. XX; nº 13; 801
Hypercalcemia in granulomatous diseases: pathophysiological mechanisms, differential diagnosis, and therapeutic approach
Fecha de recepción: 3 de junio de 2025
Fecha de aceptación: 4 de julio de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. Número 13 – Primera quincena de Julio de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 13; 801
Autores:
Alonso Rivera Céspedes, Médico general, Investigador Independiente. San José, Costa Rica. ORCID: https://orcid.org/0009-0002-5042-623X Código Medico MED 17664
Daniel Granados González, Médico general, Investigador Independiente. San José, Costa Rica. ORCID: https://orcid.org/0009-0009-0008-9547 Código Medico MED 16932
Olger Méndez Monge, Médico general, Investigador Independiente. San José, Costa Rica. ORCID: https://orcid.org/0009-0002-4595-9218 Código Medico MED 17709
Víctor Granados Campos, Médico general, Investigador Independiente. San José, Costa Rica. ORCID: https://orcid.org/0009-0006-1969-1261 Código Medico MED 18593
Jessica María Rodríguez Miranda, Médico general, Investigadora Independiente. San José, Costa Rica. ORCID: https://orcid.org/0009-0006-8463-4802 Código Medico MED 18639
Resumen:
La hipercalcemia en las enfermedades granulomatosas representa un problema clínico importante, relacionado principalmente con la producción aberrante de 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol) por parte de los macrófagos activados dentro de los granulomas. Este fenómeno es particularmente pronunciado en la sarcoidosis, en la que la hipercalcemia se manifiesta en aproximadamente el 10 al 20% de las personas afectadas, aunque también se observa en enfermedades como la tuberculosis, la histoplasmosis y otros trastornos granulomatosos. La aparición de hipercalcemia puede provocar complicaciones sistémicas graves, como nefrocalcinosis, insuficiencia renal y trastornos neurológicos, lo que hace hincapié en la necesidad de un diagnóstico diferencial exhaustivo para descartar causas alternativas, como el hiperparatiroidismo primario o las neoplasias malignas. Las estrategias de tratamiento se centran en identificar la causa raíz y mitigar la hipercalcemia mediante la hidratación, el tratamiento con corticosteroides y el uso de inhibidores de la resorción ósea, como los bifosfonatos o el denosumab. La fisiopatología subyacente a la hipercalcemia granulomatosa implica interacciones intrincadas entre los macrófagos, los linfocitos T, las citocinas proinflamatorias (especialmente el TNF-α y la IL-2) y el sistema inmunometabólico, lo que pone de relieve la importancia de los enfoques terapéuticos que abordan simultáneamente la desregulación inmunológica y las alteraciones del metabolismo del calcio. Las orientaciones futuras hacen hincapié en el avance de biomarcadores precisos e intervenciones inmunomoduladoras específicas, incluidos los antagonistas del TNF-α y los inhibidores de la JAK, que son prometedores para mejorar el tratamiento de estas afecciones. Sin embargo, la hipercalcemia en las enfermedades granulomatosas sigue planteando desafíos diagnósticos y terapéuticos, por lo que se requiere un enfoque multidisciplinario y personalizado basado en una comprensión integral de los mecanismos fisiopatológicos involucrados.
Palabras clave:
hipercalcemia, granulomatosis, calcitriol, corticosteroides, sarcoidosis, diagnóstico
Abstract:
Hypercalcemia in granulomatous disorders constitutes a significant clinical complication, predominantly linked to the dysregulated biosynthesis of 1,25-dihydroxyvitamin D (calcitriol) by macrophages stimulated in granulomas. This mechanism is particularly predominant in sarcoidosis, wherein approximately 10-20% of individuals manifest hypercalcemia, although it may also arise in tuberculosis, histoplasmosis, and other granulomatous conditions. Hypercalcemia can precipitate severe systemic complications, encompassing nephrocalcinosis, renal insufficiency, and neurological abnormalities, emphasizing the necessity for a stringent differential diagnosis against alternative etiologies such as primary hyperparathyroidism or neoplasms. Management is predicated on the identification of the fundamental etiology and the regulation of hypercalcemia through hydration, corticosteroids, and bone resorption inhibitors such as bisphosphonates or denosumab. The pathophysiology of granulomatous hypercalcemia involves intricate interactions among macrophages, T lymphocytes, proinflammatory cytokines (such as TNF-α and IL-2), and the immunometabolic system, reinforcing the significance of therapeutic strategies that tackle both immune dysfunction and calcium metabolic dysregulation. Prospective avenues concentrate on the formulation of specific biomarkers and targeted immunomodulatory interventions, including TNF-α antagonists and JAK inhibitors, which hold the potential to enhance the management of these conditions. Nevertheless, hypercalcemia in granulomatous disorders persists as a diagnostic and therapeutic challenge, necessitating a multidisciplinary, individualized approach grounded in a thorough comprehension of the pathophysiological mechanisms implicated.
Keywords:
hypercalcemia, granulomatous, calcitriol, corticosteroids, sarcoidosis, diagnosis
Introducción
La hipercalcemia, caracterizada por un nivel de calcio sérico que supera los 10,5 mg/dL, representa un problema clínico importante que puede clasificarse en clasificaciones leves, moderadas y graves según el grado de elevación del calcio1. Esta afección es particularmente pertinente en el ámbito de las enfermedades granulomatosas, donde su manifestación suele estar relacionada con la síntesis excesiva de 1,25-dihidroxivitamina D por parte de macrófagos activados ubicados dentro de los granulomas. Afecciones como la sarcoidosis y la tuberculosis con frecuencia contribuyen a la hipercalcemia en estos casos, y la sarcoidosis presenta una tasa de prevalencia de aproximadamente el 10 al 20% de los casos, lo que a menudo conduce a escenarios críticos que requieren una intervención médica inmediata2.
La importancia clínica de la hipercalcemia en las enfermedades granulomatosas reside en su capacidad de inducir complicaciones graves que afectan a varios sistemas orgánicos, incluidos el sistema nervioso, los riñones y el sistema cardiovascular, lo que enfatiza la importancia del reconocimiento temprano y de las medidas terapéuticas adecuadas. El proceso de diagnóstico diferencial es fundamental en estos casos, ya que la hipercalcemia puede presentar características similares a las de otras afecciones médicas, como los tumores malignos o el hiperparatiroidismo primario. Un diagnóstico erróneo podría resultar en estrategias de tratamiento ineficaces3.
El tratamiento de la hipercalcemia suele centrarse en abordar la etiología subyacente. Concretamente, en el contexto de la sarcoidosis, los corticosteroides desempeñan un papel fundamental debido a su capacidad para modular la respuesta inflamatoria y disminuir la actividad de los macrófagos, lo que ayuda a regular los niveles elevados de calcio2. Para los pacientes que sufren hipercalcemia resistente a las terapias estándar, se pueden explorar tratamientos alternativos como los bifosfonatos o el denosumab, que funcionan al inhibir la resorción ósea. El tratamiento eficaz de la hipercalcemia en las enfermedades granulomatosas requiere una comprensión integral de la fisiopatología subyacente, un proceso de diagnóstico diferencial exhaustivo y una estrategia terapéutica personalizada que tenga en cuenta las características únicas de cada paciente para aliviar las posibles complicaciones graves que puedan surgir1.
El objetivo principal de esta revisión es evaluar críticamente los elementos fundamentales asociados con la hipercalcemia en las enfermedades granulomatosas, con un enfoque particular en los mecanismos fisiopatológicos subyacentes, las metodologías de diagnóstico empleadas y las modalidades terapéuticas disponibles actualmente. Se examinarán minuciosamente la síntesis desregulada del calcitriol por los macrófagos activados, las interacciones del inmunometabolismo y sus ramificaciones en la homeostasis del calcio. Además, se analizarán las estrategias de tratamiento contemporáneas y los posibles avances para mejorar el tratamiento de esta afección clínica.
Metodología utilizada en la elaboración de este manuscrito
Para la elaboración de este documento, se realizó un análisis bibliográfico descriptivo utilizando como base la selección de 41 trabajos que se consideraron que brindaban información relevante en la elaboración de la revisión bibliográfica. Los estudios que se escogieron en su mayoría tienen no más de 10 años de haber sido publicados, exceptuando algunos que se consideraron de gran valor para la realización del análisis. Los trabajos utilizados están en su mayoría escritos en inglés o español.
Para la recopilación de estos documentos utilizados, se realizó la búsqueda por medio de varias plataformas digitales, entre las cuales se incluyen: Elsevier, PubMed y Google Scholar y se utilizaron artículos de revistas académicas, metaanálisis y revisiones sistemáticas. Para realizar la búsqueda, se usaron las palabras clave: hipercalcemia, granulomatosis, calcitriol, corticosteroides, sarcoidosis, diagnóstico.
Hipercalcemia: definición y características clínicas
La hipercalcemia, definida como una elevación de las concentraciones séricas de calcio que supera los 10,5 mg/dL, representa una afección médica prevalente que afecta a aproximadamente el 1% de la población mundial1.
La aparición de este trastorno se asocia con alteraciones en los mecanismos fisiológicos que rigen la homeostasis del calcio, que abarcan la remodelación ósea, la absorción intestinal del calcio y la reabsorción renal del calcio. Los principales reguladores de las concentraciones séricas de calcio incluyen la hormona paratiroidea (PTH), la vitamina D y la calcitonina, y la PTH actúa como modulador principal, ya que promueve un aumento de los niveles de calcio en sangre al estimular la resorción ósea, mejorar la reabsorción renal de calcio y facilitar la síntesis de la vitamina D activa1.
Los factores etiológicos predominantes que contribuyen a la hipercalcemia son el hiperparatiroidismo primario y los tumores malignos, que en conjunto son responsables de casi el 90% de los casos. Los riñones y el sistema esquelético son los órganos clave implicados en la regulación del calcio: los riñones funcionan para filtrar y reabsorber este mineral esencial, mientras que los huesos sirven de depósito de almacenamiento.
Clínicamente, las personas que padecen hipercalcemia pueden presentar una amplia gama de síntomas, que incluyen fatiga, náuseas, vómitos, polidipsia, poliuria y arritmias cardíacas. En los casos más graves, los síntomas pueden intensificarse y abarcar deshidratación, confusión, letargo e incluso coma4.
Los efectos de la hipercalcemia sobre la calidad de vida y los resultados clínicos dependen de su gravedad; las manifestaciones leves, como las relacionadas con el hiperparatiroidismo primario, pueden permanecer asintomáticas y presentar un pronóstico favorable, mientras que la hipercalcemia inducida por tumores malignos se correlaciona con frecuencia con resultados adversos de supervivencia.
El tratamiento eficaz de este trastorno requiere la identificación y el tratamiento de la causa subyacente. Las estrategias terapéuticas pueden incluir la hidratación, la administración de bifosfonatos y denosumab y, en ciertos casos, las intervenciones quirúrgicas1.
Enfermedades granulomatosas y su relación con la hipercalcemia
Las enfermedades granulomatosos se caracterizan por la formación de granulomas, que representan agregados estructurados de macrófagos que se han transformado en células epitelioides, con frecuencia rodeados de linfocitos y, en ocasiones, de células gigantes multinucleadas. Estas estructuras surgen como respuesta a una inflamación prolongada, normalmente provocada por estímulos duraderos, ya sean de naturaleza infecciosa o no infecciosa. La función principal de los granulomas es proteger y restringir el agente etiológico responsable del proceso inflamatorio. Los granulomas pueden manifestarse en diversas patologías, como la sarcoidosis, la tuberculosis, la beriliosis y ciertas infecciones micóticas5.
Una complicación importante asociada a los trastornos granulomatosos es la hipercalcemia, que se debe a la síntesis desregulada de la 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol) por parte de los macrófagos que se han activado dentro de los granulomas. Este exceso de calcitriol precipita un aumento de la absorción intestinal de calcio, lo que se traduce en concentraciones séricas elevadas de calcio.
La hipercalcemia es particularmente prevalente en pacientes con sarcoidosis y afecta a aproximadamente el 10% de las personas diagnosticadas con esta afección. Si no se trata adecuadamente, la hipercalcemia en el contexto de estos trastornos puede precipitar más complicaciones, como la nefrocalcinosis, la formación de cálculos renales y la insuficiencia renal6.
El tratamiento de la hipercalcemia en el marco de los trastornos granulomatosos suele implicar la administración de corticosteroides, que tienen la capacidad de corregir el trastorno metabólico, junto con otros agentes farmacológicos como la cloroquina o el ketoconazol, en caso de que los corticosteroides resulten ineficaces o provoquen reacciones adversas.
Esta relación entre los trastornos granulomatosos y la hipercalcemia subraya el imperativo de dilucidar los mecanismos fisiopatológicos subyacentes, lo cual es crucial para la implementación de estrategias terapéuticas apropiadas y eficaces para estas afecciones médicas6.
Enfermedades granulomatosas relacionadas a hipercalcemia
Los trastornos granulomatosos se asocian con frecuencia a la hipercalcemia, principalmente como resultado de la síntesis no regulada de la 1,25-dihidroxivitamina D por parte de macrófagos activados localizados dentro de los granulomas. La sarcoidosis es la etiología predominante de la hipercalcemia dentro de esta categoría de enfermedades y afecta aproximadamente del 10 al 20% de las personas; sin embargo, los casos graves son más raros y representan solo alrededor del 5% de los casos de hipercalcemia relacionados con esta afección. En el contexto de la sarcoidosis, la hipercalcemia se debe principalmente a una mayor absorción intestinal de calcio atribuible a niveles elevados de 1,25-dihidroxivitamina D, aunque también se han documentado casos en los que se produce la secreción de péptidos relacionados con la hormona paratiroidea (PTHrP)7.
Por el contrario, la tuberculosis, otra enfermedad granulomatosa prevalente, también puede precipitar la hipercalcemia, con una tasa de incidencia que varía del 0% al 28% de los casos. Al igual que la sarcoidosis, la hipercalcemia en la tuberculosis se atribuye al aumento de la producción de calcitriol por parte de los macrófagos.
En los casos de histoplasmosis, aunque es menos frecuente, se ha reconocido que contribuye a la hipercalcemia, y se han registrado aproximadamente 22 casos en todo el mundo. En estos casos, los niveles elevados de 1,25-dihidroxivitamina D inducen una hipercalcemia que es independiente de la actividad de la hormona paratiroidea8.
La lepra, si bien no se ha mencionado explícitamente en las discusiones anteriores, presenta mecanismos fisiopatológicos análogos a los de otras enfermedades granulomatosas en relación con la aparición de la hipercalcemia. Las enfermedades menos prevalentes, como la enfermedad de Crohn, la colitis granulomatosa y la granulomatosis de Wegener, también se han correlacionado con la hipercalcemia, aunque los datos sobre la prevalencia específica de estos trastornos siguen siendo insuficientemente detallados. Estas afecciones subrayan la necesidad de considerar las patologías granulomatosas como posibles contribuyentes a la hipercalcemia, enfatizando así la necesidad de realizar evaluaciones diagnósticas exhaustivas para informar de manera efectiva los enfoques de tratamiento9.
Mecanismos fisiopatológicos comunes en la hipercalcemia granulomatosa
La hipercalcemia granulomatosa,se debe principalmente a una síntesis no regulada de la forma biológicamente activa de la vitamina D (1,25-dihidroxivitamina D) por parte de los macrófagos ubicados dentro de las formaciones granulomatosas. Este fenómeno se ve reforzado por el aumento de la expresión de la enzima 1-α hidroxilasa en los macrófagos activados, lo que lleva a una mayor conversión de la 25-hidroxivitamina D en su metabolito activo. Este aumento en la producción de 1,25-dihidroxivitamina D provoca hipercalcemia al facilitar la absorción del calcio en el tracto gastrointestinal. Además, los linfocitos T son parte integral de este proceso, ya que, junto con los macrófagos, expresan tanto el receptor de la vitamina Dcomo la enzima responsable de la activación de la vitamina D. Esta interacción permite la síntesis localizada y la actividad funcional de la 1,25-dihidroxivitamina D en las células inmunitarias, lo que ejerce efectos tanto intracrinos como paracrinos. Estos efectos son fundamentales para modular las respuestas inmunitarias, ya que ayudan a atenuar la inflamación mediada por las células T y, al mismo tiempo, refuerzan la respuesta inmunitaria innata10.
La producción excesiva de 1,25-dihidroxivitamina D por parte de los macrófagos en condiciones granulomatosas, en particular la sarcoidosis, es una causa bien documentada de hipercalcemia, y se estima que hasta el 10% de las personas afectadas por la sarcoidosis se enfrentan a esta complicación.
La complejidad de este panorama se ve agravada aún más por la influencia de la polarización de los macrófagos en el metabolismo de la vitamina D. Los distintos subtipos de macrófagos muestran capacidades diferenciales para sintetizar y metabolizar los derivados de la vitamina D.
Esta compleja interacción entre los macrófagos y las células T en la biosíntesis de la vitamina D activa subraya la necesidad de una comprensión integral del papel de las células inmunitarias en la fisiopatología de la hipercalcemia granulomatosa, que es crucial para optimizar el tratamiento de estas afecciones11,12.
Mecanismos fisiopatológicos
Regulación de la homeostasis del calcio
La regulación de la homeostasis del calcio en la hipercalcemia granulomatosa, se modifica mediante una mayor conversión de la 25-hidroxivitamina D en su forma biológicamente activa, la 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol). Este fenómeno se atribuye principalmente a la actividad de la 1α-hidroxilasa presente en los macrófagos localizados dentro de los granulomas. Esta función enzimática, que normalmente se produce fuera de los riñones, provoca concentraciones elevadas de calcitriol que mejoran la absorción intestinal de calcio, lo que provoca hipercalcemia13. La producción excesiva de calcitriol por parte de los macrófagos activados representa un mecanismo prevalente en los trastornos granulomatosos, como la sarcoidosis y las infecciones por el complejo Mycobacterium avium. Este proceso funciona independientemente de la influencia reguladora de la PTH, como lo demuestran los niveles reducidos de PTH observados en las personas afectadas14.
La sobreexpresión de la 1α-hidroxilasa en los macrófagos es fundamental en este mecanismo, ya que altera el control renal típico del metabolismo de la vitamina D. En consecuencia, puede producirse una hipercalcemia persistente, incluso cuando los niveles de 25-hidroxivitamina D se encuentran dentro de los límites normales o bajos. Esta desregulación del metabolismo de la vitamina D plantea desafíos para el manejo de la salud ósea en los pacientes con sarcoidosis, ya que los suplementos de vitamina D, que a menudo se implementan para tratar las deficiencias, pueden agravar la hipercalcemia al proporcionar sustrato adicional para la conversión en calcitriol15.
El tratamiento de la hipercalcemia en estos escenarios suele incluir corticosteroides, que pueden mitigar la respuesta inflamatoria y disminuir la actividad de los macrófagos, lo que reduce la síntesis de calcitriol y normaliza los niveles de vitamina D14.
Sin embargo, en los casos en que los corticosteroides estén contraindicados, se pueden considerar opciones terapéuticas alternativas, como los bifosfonatos u otros agentes inmunosupresores.
Comprender estos mecanismos subyacentes es crucial para el tratamiento eficaz de la hipercalcemia en las enfermedades granulomatosas, lo que pone de relieve la necesidad de un seguimiento diligente y la implementación de estrategias de tratamiento individualizadas14,15.
El papel de las citoquinas
Las citocinas son parte integral de los procesos fisiopatológicos que culminan en la hipercalcemia. Las citocinas, como la interleucina-2 (IL-2) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), influyen considerablemente en el desarrollo y el mantenimiento de los granulomas, un rasgo característico de estas afecciones. Estas citocinas son vitales para modular la respuesta inmunitaria, en particular en la activación y agrupación de macrófagos y linfocitos, que son fundamentales para la formación de granulomas16. En particular, el TNF-α actúa como una citocina proinflamatoria fundamental que no solo promueve el desarrollo del granuloma, sino que también influye profundamente en la diferenciación de las células T CD4+ en células Th17, que secretan mediadores inflamatorios reconocidos.
Además, el TNF-α contribuye al estado inflamatorio sostenido de los macrófagos, una característica que se observa en la enfermedad granulomatosa crónica, donde la señalización de esta citocina inhibe la maduración completa de los macrófagos, prolongando así la inflamación17.
En la sarcoidosis, la síntesis desregulada de citocinas como la IL-2 y el TNF-α provoca un aumento de la actividad de los macrófagos y una producción excesiva de 1,25-dihidroxivitamina D. Este exceso de calcitriol mejora la absorción intestinal de calcio y provoca hipercalcemia.
Los enfoques terapéuticos dirigidos a inhibir estas citocinas, en particular el TNF-α, han demostrado su potencial en el tratamiento de la sarcoidosis. Se ha observado que los antagonistas del TNF-α disminuyen tanto la formación de granulomas como la hipercalcemia relacionada. Sin embargo, su aplicación puede arrojar resultados paradójicos, ya que, en ciertos casos, pueden provocar sarcoidosis en pacientes en tratamiento para otras enfermedades.
Elucidar el papel de las citocinas en estos fenómenos no solo aclara la fisiopatología de la hipercalcemia en las enfermedades granulomatosas, sino que también subraya los posibles objetivos terapéuticos para la intervención dentro de estos mecanismos16,18.
Interacción entre el sistema inmune y el metabolismo del calcio
La interacción entre el sistema inmunitario y la homeostasis del calcio en los trastornos granulomatosos, abarca complejos mecanismos que influyen tanto en el metabolismo óseo como en la función renal. En estas afecciones, el inicio de la cascada inflamatoria se traduce en un aumento de la resorción ósea, un fenómeno impulsado principalmente por la regulación al alza de la actividad de los osteoclastos. Este mecanismo está modulado por las células inmunitarias y las citocinas proinflamatorias, como la IL-1 y la IL-6. La resorción ósea resultante proporciona posteriormente nutrientes esenciales, como el fosfato y el magnesio, que son necesarios para el metabolismo de las células inmunitarias activadas, lo que constituye una respuesta inmunometabólica integral19.
Específicamente en la sarcoidosis, los granulomas muestran la capacidad de sintetizar la 1,25-dihidroxivitamina D de manera autónoma, lo que culmina en hipercalcemia e hipercalciuria. Estas afecciones pueden agravar la función renal al fomentar los depósitos de calcio en los riñones y precipitar una lesión renal aguda15. Además, la síntesis activa de vitamina D en los granulomas contribuye significativamente a aumentar la absorción intestinal de calcio, elevando así las concentraciones séricas de calcio.
Esta elevación de los niveles de calcio puede perpetuar posteriormente la inflamación al promover la secreción de quimiocinas de las células mononucleares y activar el inflamasoma NLRP3, que mejora la producción de IL-1 y sostiene la respuesta inflamatoria20.
La resorción ósea patológica que se observa en estos trastornos no es solo un subproducto de la activación inmunológica, sino que también desempeña un papel importante en las ramificaciones sistémicas de la inflamación. Este fenómeno aclara la relación bidireccional entre el sistema inmunitario y el metabolismo óseo, lo que demuestra las complejas interacciones y las influencias mutuas de estos dos sistemas.
Esta interacción tan compleja acentúa la necesidad de desarrollar estrategias terapéuticas que aborden simultáneamente las dimensiones inflamatorias y metabólicas de las enfermedades granulomatosas, con el objetivo de aliviar la pérdida ósea y salvaguardar la función renal21.
Factores predisponentes y moduladores
Los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a la hipercalcemia en los trastornos granulomatosos, están influenciados por varios elementos predisponentes, como las discrepancias genéticas en las interacciones inmunoendocrinas y las comorbilidades relevantes. La contribución genética tiene un impacto notable, ya que las mutaciones en genes como el CYP24A1, que desempeña un papel fundamental en el catabolismo de la vitamina D activa, pueden aumentar la sensibilidad a la vitamina D y, en consecuencia, precipitar la hipercalcemia.
Del mismo modo, la hipercalcemia hipocalciúrica familiar, frecuentemente asociada con mutaciones en el gen del receptor sensible al calcio, puede hacer que las personas sean más susceptibles a la hipercalcemia22.
En el contexto de las enfermedades granulomatosas, los macrófagos activados dentro de los granulomas contribuyen a elevar los niveles séricos de calcio.
Además, las afecciones comórbidas, como la enfermedad renal crónica, pueden agravar la hipercalcemia al impedir la excreción renal de calcio y modificar el metabolismo del fosfato. Este fenómeno es particularmente evidente en los pacientes que padecen sarcoidosis renal, donde están implicados elementos como el factor de crecimiento de los fibroblastos 23 y las partículas de calciproteína23.
Además, la disfunción hepática influye significativamente en la regulación del metabolismo del calcio, ya que las enzimas hepáticas son fundamentales para el metabolismo de la vitamina D. En consecuencia, la insuficiencia hepática puede modificar las concentraciones de vitamina D, intensificando así la hipercalcemia.
Además, la presencia de hiperparatiroidismo primario puede complicar aún más el diagnóstico y el tratamiento terapéutico, por lo que se requiere una estrategia diagnóstica meticulosa y un enfoque de tratamiento personalizado23.
Diagnóstico diferencial de hipercalcemia en enfermedades granulomatosas
Métodos diagnósticos básicos
El diagnóstico diferencial de la hipercalcemia asociada a las enfermedades granulomatosas requiere una evaluación exhaustiva de los metabolitos séricos, que abarcan el calcio, el fósforo, la PTH y la vitamina D, en particular la 25-hidroxivitamina D y la 1,25-dihidroxivitamina D. En enfermedades granulomatosas como la sarcoidosis y la tuberculosis, la hipercalcemia es característicamente independiente de la PTH. Más bien, se debe al aumento de la síntesis de calcitriol por parte de los macrófagos activados en las lesiones granulomatosas24.
La fase inicial de la evaluación de la hipercalcemia implica la cuantificación de los niveles séricos totales y corregidos de calcio, junto con la evaluación de las concentraciones de PTH para distinguir entre la hipercalcemia dependiente de la PTH y la independiente de la PTH.
Cuando se identifican niveles elevados de calcitriol junto con la supresión de la PTH, se indica una etiología granulomatosa, En los casos de sarcoidosis, la hipercalcemia puede presentarse incluso cuando los niveles séricos de 1,25- (OH) 2D se encuentran dentro del rango normal, lo que subraya la importancia de los marcadores diagnósticos alternativos, como la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) sérica y las evaluaciones histopatológicas2.
Evaluación de la función renal y del metabolismo óseo
La evaluación de la funcionalidad renal y el metabolismo óseo en el marco de la hipercalcemia relacionada con afecciones granulomatosas, abarca una multitud de variables complejas que requieren una consideración meticulosa. Estos factores comprenden la concentración de creatinina sérica, los niveles de fósforo y la excreción urinaria de creatinina. En las personas que padecen una enfermedad renal crónica, la aparición de hipercalcemia puede agravarse debido a la disminución de la eficacia renal, lo que influye en la homeostasis del calcio y el fósforo. Esta desregulación se debe a la disminución de la excreción de fosfato y a las alteraciones del metabolismo de la vitamina D, que con frecuencia provocan un hiperparatiroidismo secundario y, en algunos casos, una osteodistrofia renal25.
En el contexto de la sarcoidosis, la hipercalcemia puede precipitar complicaciones renales, como la nefrocalcinosis y la lesión renal aguda. En particular, estas afecciones renales son particularmente evidentes cuando la hipercalcemia coexiste con los niveles normativos de fosfato sérico pero con niveles elevados del factor de crecimiento de los fibroblastos 23 (FGF23), lo que puede afectar aún más la función renal23.
El tratamiento de estas anomalías metabólicas requiere una vigilancia rigurosa de las concentraciones séricas de creatinina y fósforo. Además, un tratamiento eficaz puede incluir la administración de corticosteroides y bifosfonatos, que ayudan a mitigar la hipercalcemia y a reducir la lesión renal.
En los casos de enfermedad renal crónica, es imprescindible mantener un equilibrio adecuado en el metabolismo mineral para evitar complicaciones adicionales, como la calcificación vascular y los trastornos óseos. Esto puede requerir una estrategia holística que incorpore la utilización de quelantes del fosfato, análogos de la vitamina D y, potencialmente, agentes calcimiméticos25,26.
Herramientas diagnóstico-imagenológicas
El diagnóstico diferencial de la hipercalcemia en afecciones granulomatosas, requiere una evaluación integral que integre la evaluación clínica, los análisis de laboratorio y las modalidades avanzadas de diagnóstico por imágenes. La tomografía computarizada de alta resolución se emplea ampliamente para detectar granulomas pulmonares, debido a su capacidad para proporcionar imágenes complejas que facilitan la evaluación tanto de la presencia como de la gravedad de la inflamación granulomatosa. Esta capacidad es vital para distinguir entre las etiologías infecciosas y no infecciosas de la enfermedad.
La tomografía computarizada es particularmente ventajosa para identificar complicaciones y comorbilidades, como los tumores malignos, que pueden presentar características similares a las de las enfermedades granulomatosas27.
Otras modalidades de diagnóstico por imágenes, como la resonancia magnética y la tomografía por emisión de positrones, presentan claras ventajas, especialmente en escenarios particulares como la sarcoidosis cardíaca, donde proporcionan información complementaria sobre los efectos de la enfermedad en otros órganos.
Por ejemplo, la PET-CT puede detectar la actividad hipermetabólica en los granulomas, lo que ayuda a diferenciarlos de otras patologías, como los tumores malignos.
En el contexto de la sarcoidosis, las imágenes desempeñan un papel fundamental no solo en el diagnóstico, sino también en la estadificación y el pronóstico de la enfermedad. Sin embargo, las directrices que rigen su aplicación en este contexto son menos definitivas en comparación con las de otros trastornos pulmonares intersticiales28.
Más allá de los enfoques convencionales de obtención de imágenes, técnicas novedosas como la transcriptómica y la espectrometría de masas están surgiendo como herramientas pioneras. Estas metodologías ofrecen una perspectiva más completa sobre los atributos moleculares de los granulomas, lo que podría mejorar la precisión del diagnóstico y profundizar la comprensión de la fisiopatología de la sarcoidosis. Una estrategia multidisciplinaria que combine estas técnicas de imagen con datos clínicos e histopatológicos es imprescindible para lograr un diagnóstico preciso y administrar el tratamiento adecuado para la hipercalcemia en las enfermedades granulomatosas29.
Causas no granulomatosas de hipercalcemia
La hipercalcemia, definida por concentraciones elevadas de calcio en el torrente sanguíneo, puede deberse a numerosas etiologías no relacionadas con los trastornos granulomatosos, siendo las causas predominantes el hiperparatiroidismo primario y los tumores malignos. El hiperparatiroidismo primario se reconoce como la etiología principal, que normalmente resulta de la sobreproducción de PTH por parte de las glándulas paratiroides30. Por el contrario, la hipercalcemia provocada por neoplasias malignas representa otra causa frecuente, asociada a la secreción del PTHrP por los tejidos neoplásicos. Este péptido presenta efectos análogos a los de la PTH, lo que facilita el aumento de las concentraciones de calcio.
Esta incidencia es particularmente prevalente en los casos de hipercalcemia humoral, especialmente en los inducidos por tumores malignos y metástasis osteolíticas30.
La hipervitaminosis D, que resulta del consumo excesivo de vitamina D, también puede provocar hipercalcemia al aumentar tanto la absorción intestinal de calcio como la resorción ósea.
Otras causas no granulomatosas incluyen el hipertiroidismo, que puede elevar los niveles de calcio debido al aumento del recambio óseo, junto con la administración de agentes farmacológicos específicos, como los diuréticos tiazídicos y el litio, que afectan al metabolismo del calcio.
Además, el síndrome de la leche alcalina, derivado del consumo excesivo de calcio y álcalis absorbibles, combinado con una inmovilización prolongada que incita a la resorción ósea, contribuyen adicionalmente a la hipercalcemia30.
Otros trastornos endocrinos, como la insuficiencia suprarrenal y la acromegalia, así como la ingesta excesiva de vitamina A, aunque son menos frecuentes, también se reconocen como posibles causas de hipercalcemia.
Una comprensión integral de estas diversas etiologías es imprescindible para un diagnóstico diferencial preciso y para garantizar que las intervenciones terapéuticas se dirijan adecuadamente hacia las causas subyacentes de la hipercalcemia30.
Pruebas especializadas
En la evaluación de la hipercalcemia relacionada con los trastornos granulomatosos, las evaluaciones especializadas son fundamentales, en particular la cuantificación de la actividad enzimática de la 1α-hidroxilasa en muestras de tejido y el examen histológico de los granulomas. La regulación positiva de la 1α-hidroxilasa en los granulomas es un factor bien documentado que contribuye a la hipercalcemia, ya que mejora la conversión de la 25-hidroxivitamina D en su forma biológicamente activa, la 1,25-dihidroxivitamina D, lo que aumenta las concentraciones séricas de calcio31.
Para fundamentar el diagnóstico de las enfermedades granulomatosas, con frecuencia se justifica una biopsia del granuloma. Este examen histopatológico permite identificar granulomas no caseificantes, que son indicativos de sarcoidosis y ayudan a distinguirla de otras afecciones, como las infecciones o los procesos neoplásicos.
En los casos en los que la sarcoidosis se presenta de forma atípica, como en caso de infiltración de la médula ósea o en ausencia de síntomas pulmonares evidentes, una biopsia puede ser fundamental para excluir otros posibles diagnósticos, como el mieloma múltiple o las neoplasias malignas metastásicas29.
La biopsia también es vital cuando las modalidades de diagnóstico por imágenes y los hallazgos de laboratorio no arrojan información definitiva, ya que proporciona evidencia directa de la inflamación granulomatosa.
Por lo tanto, estas evaluaciones especializadas son indispensables para el diagnóstico y el tratamiento precisos de la hipercalcemia en el marco de las enfermedades granulomatosas, garantizando la aplicación de las intervenciones terapéuticas más adecuadas32.
Enfoque terapéutico de la hipercalcemia en enfermedades granulomatosas
Tratamiento general de la hipercalcemia
El tratamiento de la hipercalcemia en los trastornos granulomatosos, requiere un enfoque multifacético dirigido tanto a la reducción de las concentraciones séricas de calcio como al tratamiento de la patología subyacente. La administración de hidratación salina intravenosa es una intervención fundamental, ya que facilita una mayor excreción de calcio a través del sistema renal y restaura el volumen intravascular, que es vital para mitigar la hipercalcemia.
Tras una hidratación suficiente, los diuréticos, como la furosemida, se emplean con frecuencia para aumentar aún más la depuración renal de calcio33.
En los casos en que la hipercalcemia se asocia con afecciones granulomatosas, un factor predominante es la síntesis no regulada de 1,25-dihidroxivitamina D por parte de los macrófagos activados dentro de los granulomas.
En consecuencia, los glucocorticoides se utilizan comúnmente como estrategia terapéutica, dada su capacidad para suprimir la producción de vitamina D activa, disminuyendo así tanto la absorción de calcio como las concentraciones séricas de este mineral.
En los casos que presenten una mayor resistencia, se pueden administrar bifosfonatos como el pamidronato o el ácido zoledrónico para inhibir la resorción ósea y lograr una disminución prolongada de los niveles séricos de calcio11.
Además, es imperativo abordar directamente la enfermedad granulomatosa subyacente específica. En el contexto de la tuberculosis, esto puede implicar la aplicación de agentes antituberculosos, mientras que, en la sarcoidosis, el uso de medicamentos inmunosupresores puede estar justificado.
La integración de estas estrategias terapéuticas permite un tratamiento eficaz de la hipercalcemia relacionada con las enfermedades granulomatosas. Sin embargo, puede ser necesario adaptar el régimen terapéutico para que se adapte a las necesidades y respuestas individuales de cada paciente2.
Tratamiento específico para hipercalcemia asociada a granulomatosis
El tratamiento de la hipercalcemia relacionada con afecciones granulomatosas, como la sarcoidosis, requiere una estrategia terapéutica integral. Los corticosteroides representan una modalidad de tratamiento primaria debido a su capacidad para impedir el desarrollo del granuloma al regular negativamente la síntesis de las citocinas proinflamatorias, como la IL-2, el INF-gamma y el TNF-alfa. Esta supresión restringe la movilización de los macrófagos, que contribuyen a la expresión excesiva de la 1-alfa-hidroxilasa, una enzima esencial para la conversión de la vitamina D en su forma activa. Al disminuir los niveles de vitamina D activa, se reduce la absorción intestinal de calcio, lo que ayuda a regular las concentraciones elevadas de calcio sérico34.
En los casos en que los corticosteroides no sean eficaces o no induzcan efectos adversos, puede estar justificado el empleo de inmunosupresores y terapias biológicas, como los antagonistas del TNF-alfa, como el infliximab y el adalimumab. Estos agentes farmacológicos neutralizan el TNF-alfa, una citocina que forma parte integral de la respuesta inflamatoria característica de los trastornos granulomatosos.
Si la hipercalcemia sigue siendo refractaria a estas intervenciones, se pueden contemplar tratamientos alternativos como los bifosfonatos y la calcitonina. Los bisfosfonatos actúan inhibiendo la resorción ósea mediada por los osteoclastos, lo que mitiga la liberación de calcio de los huesos, mientras que la calcitonina reduce eficazmente los niveles séricos de calcio al obstruir la actividad de los osteoclastos y aumentar la excreción renal de calcio35.
Además, el denosumab, un anticuerpo monoclonal dirigido al RANKL, ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la hipercalcemia maligna y puede considerarse en los casos más agudos, aunque su aplicación en la hipercalcemia asociada a enfermedades granulomatosas está menos documentada.
En general, la elección del tratamiento depende de la gravedad de la hipercalcemia, los factores etiológicos involucrados y la capacidad de respuesta del paciente a las intervenciones terapéuticas iniciales34.
Tratamiento de la causa subyacente y consideraciones sobre la función renal
El tratamiento debe tomar en cuenta tanto los factores etiológicos, asi como las consecuencias para la función renal. En la sarcoidosis, la hipercalcemia se debe con frecuencia a la síntesis aumentada de la 1,25-dihidroxivitamina D, los corticosteroides se consideran la principal intervención terapéutica en estos casos, ya que mitigan eficazmente la hipercalcemia al inhibir la producción de vitamina D activa y controlar la respuesta inflamatoria36.
En circunstancias en las que los corticosteroides resulten inadecuados o estén contraindicados, se pueden emplear agentes inmunosupresores alternativos, como el metotrexato, la azatioprina o el infliximab, como opciones terapéuticas viables.
En el contexto de la tuberculosis, la hipercalcemia generalmente se aborda mediante un régimen de medicamentos antituberculosos junto con corticosteroides, una metodología que ha demostrado su eficacia, especialmente cuando la hipercalcemia se manifiesta como una complicación poco frecuente pero significativa37.
El manejo efectivo de la función renal es imperativo, dado que la hipercalcemia puede provocar nefrocalcinosis y lesión renal aguda. En consecuencia, es vital ajustar meticulosamente las dosis de los agentes farmacológicos que influyen en el rendimiento renal.
En pacientes con insuficiencia renal, se ha descubierto que los glucocorticoides mejoran la función renal y disminuyen las concentraciones séricas de calcio.
Además, la administración de vitamina D en personas con sarcoidosis debe abordarse con precaución debido a la posible exacerbación de la hipercalcemia. Es aconsejable proporcionar dosis bajas de vitamina D y, al mismo tiempo, seguir rigurosos protocolos de control para evitar complicaciones38.
El tratamiento de la hipercalcemia en las enfermedades granulomatosas requiere una estrategia multidisciplinaria que priorice no solo el tratamiento de la afección subyacente, sino también la preservación de la función renal y el ajuste cuidadoso de las intervenciones terapéuticas para evitar una mayor insuficiencia renal.
Indicaciones de tratamiento quirúrgico y estrategias preventivas y de manejo a largo plazo
En los trastornos granulomatosos, la hipercalcemia aparece con frecuencia como una complicación importante.
En los casos en que la hipercalcemia no responde a las intervenciones médicas estándar, como los corticosteroides, los bisfosfonatos y otros agentes farmacológicos, se contemplan medidas quirúrgicas. Esta consideración es especialmente pertinente en afecciones como la sarcoidosis, donde la hipercalcemia perdura a pesar de los esfuerzos terapéuticos, aunque las opciones quirúrgicas no suelen priorizarse como estrategia de tratamiento inicial39.
La prevención y el tratamiento a largo plazo de la hipercalcemia en estas afecciones enfatizan la importancia de la vigilancia continua y de un marco multidisciplinario colaborativo. Esto abarca la evaluación sistemática de las concentraciones de calcio y la funcionalidad renal, junto con una estrecha colaboración entre endocrinólogos, nefrólogos y otros especialistas médicos para adaptar los protocolos de tratamiento a las necesidades específicas de cada paciente.
Abordar la etiología fundamental de la afección granulomatosa constituye un elemento fundamental en el tratamiento de la hipercalcemia, ya que puede implicar la administración de terapias inmunosupresoras u otros tratamientos pertinentes a la enfermedad específica en cuestión9.
En circunstancias críticas, cuando la hipercalcemia representa un riesgo mortal o provoca síntomas graves, es fundamental una intervención rápida y decisiva. En estos casos, se pueden evaluar las opciones quirúrgicas si los tratamientos alternativos resultan ineficaces para regular los niveles de calcio.
En general, el tratamiento de la hipercalcemia asociada a las enfermedades granulomatosas requiere una estrategia holística y sincronizada para garantizar una supervisión eficaz de la afección y mitigar las posibles complicaciones39.
Perspectivas Futuras
El tratamiento de la hipercalcemia en el contexto de las enfermedades granulomatosas está evolucionando sustancialmente debido a una mejor comprensión de los mecanismos moleculares fundamentales, la introducción de nuevas alternativas terapéuticas y la formulación de estrategias de tratamiento a largo plazo. Investigaciones recientes han puesto de relieve la gran importancia de los biomarcadores en el diagnóstico y el tratamiento de la hipercalcemia relacionada con estas afecciones. No obstante, la identificación de biomarcadores específicos y sensibles plantea un desafío considerable16.
Actualmente se están explorando nuevas estrategias terapéuticas, en particular aquellas destinadas a modular las respuestas inmunitarias. Si bien los tratamientos tradicionales, como los glucocorticoides, siguen siendo eficaces, su uso prolongado se asocia con efectos adversos considerables.
En este sentido, las terapias emergentes, incluidos los inhibidores de las citocinas y los inhibidores de la JAK, están demostrando su potencial, ya que se dirigen a vías inmunitarias específicas que pueden mejorar el tratamiento de la sarcoidosis.
Además, se están realizando investigaciones sobre terapias dirigidas a moléculas para los trastornos cutáneos granulomatosos, lo que podría proporcionar una comprensión más profunda de la patogénesis y el tratamiento terapéutico de esta afección40.
Una preocupación importante con respecto al tratamiento a largo plazo de la hipercalcemia en las enfermedades granulomatosas es la posibilidad de recaídas. Las investigaciones indican que, si bien los glucocorticoides resuelven la hipercalcemia con rapidez y eficacia, su cese puede provocar recaídas, por lo que es necesario continuar con el tratamiento para evitar que se produzcan.
En este contexto, se han empleado terapias de mantenimiento como la azatioprina y el metotrexato para mantener la remisión en pacientes con sarcoidosis.
Las perspectivas de tratamiento de la hipercalcemia relacionada con las enfermedades granulomatosas dependen de una comprensión avanzada de los mecanismos moleculares, el desarrollo de enfoques terapéuticos específicos y la formulación de estrategias eficaces destinadas a prevenir las recaídas y reducir la toxicidad inducida por el tratamiento41.
Conclusiones
La hipercalcemia asociada a enfermedades granulomatosas constituye una complicación considerable que requiere una estrategia diagnóstica y terapéutica matizada. El principal mecanismo subyacente es la producción excesiva de calcitriol por parte de los macrófagos activados, lo que se observa particularmente en la sarcoidosis, junto con otras afecciones como la tuberculosis y la histoplasmosis. El régimen terapéutico se basa en un enfoque sinérgico que incluye la hidratación, los corticosteroides y, en casos de resistencia al tratamiento, la utilización de bifosfonatos, denosumab o agentes inmunosupresores. La identificación de los biomarcadores pertinentes y el avance de las terapias inmunomoduladoras dirigidas son aspectos fundamentales para mejorar los resultados pronósticos a largo plazo. El tratamiento eficaz de estas afecciones exige un marco multidisciplinario que tenga en cuenta los atributos fisiopatológicos únicos de cada paciente, con el objetivo de evitar complicaciones y optimizar los resultados clínicos.
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