Melanoma mucoso nasal: un subtipo de melanoma agresivo. Artículo de revisión
Autora principal: Nathalia María Ramírez Marín
Vol. XVII; nº 12; 493
Nasal mucosal melanoma: a subtype of aggressive melanoma. A review
Fecha de recepción: 30/05/2022
Fecha de aceptación: 24/06/2022
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 12 – Segunda quincena de Junio de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 12; 493
Autores:
Nathalia María Ramírez Marín. Médico general, trabajador independiente, San José, Costa Rica.
Fiorella Piedra Flores. Médico general, trabajador independiente, San José, Costa Rica.
Hazel Nathalie Villalobos Montoya. Médico general, Hospital Maximiliano Peralta Jiménez, Cartago, Costa Rica.
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) .El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.Han preservado las identidades de los pacientes.
Resumen:
El melanoma mucoso es una patología que proviene de los melanocitos de la mucosa, se manifiesta en menor proporción con respecto al melanoma no mucoso o mejor conocido como cutáneo. Este es un tumor neuroectodérmico que representa menos del 5 % de las neoplasias nasales. Se dice que es de mal pronóstico, pues tiene una importante tasa de mortalidad a los 5 años de su diagnóstico en gran parte atribuida a la alta incidencia de metástasis a distancia. En este artículo se presenta una revisión en la que se evidencia que la falta de conocimiento, escasez de protocolos de tratamiento y pocos reportes de casos clínicos se han sumado a la complejidad anatómica de su localización y los síntomas tan inespecíficos de su presentación para dar al final un pobre pronóstico de sobrevivencia.
Palabras clave: melanoma mucoso nasal, neoplasia, cavidad nasal
Abstract:
Mucosal melanoma is a pathology which comes from the mucosal melanocytes and it manifests in a lower proportion compared to non-mucosal melanoma or well known as cutaneous melanoma. This is a neuroectodermic tumor which represents less than 5 %pf the nasal tumors. It is known it has a poor prognosis since it has a significant mortality rate of 5 years once the diagnosis has been made. This article presents a review of the lack of knowledge, shortage of treatment protocols, and few reports of clinical cases; have added to the anatomical complexity and the non-specific symptoms of the presentation in order to provide a poor prognosis of survival.
Keywords: nasal mucosal melanoma, neoplasm, nasal cavity
Introducción
El melanoma es un tumor maligno que se origina por la proliferación descontrolada de las células pigmentarias conocidas como melanocitos, los cuales derivan de la cresta neural y migran a diversos sitios, razón por la cual pueden emerger de superficies cutáneas y mucosas.1,2
Asimismo, el melanoma se puede dividir en dos subtipos, el subtipo cutáneo, al cual corresponden aproximadamente el 90% de los casos de melanoma, y los subtipos no cutáneos, que son el melanoma uveal y melanoma mucoso.2
El melanoma mucoso es un subtipo de melanoma que se caracteriza por ser infrecuente y a la vez agresivo, además se diferencia del melanoma cutáneo tanto por su biología como por su clínica y manejo.3 El diagnóstico suele ser difícil debido a la versatilidad de su clínica y a la localización del mismo, ya que surge en zonas de acceso complejo a la exploración física, como lo son la región oral, nasal y senos paranasales, tracto respiratorio, tracto gastrointestinal y tracto genitourinario.1,3
El sitio de localización más frecuente del melanoma mucoso es a nivel de cabeza y cuello, específicamente a nivel nasal y de los senos paranasales, los cuales corresponden a un 70% de todos los casos que se presentan en cabeza y cuello.4 El melanoma mucoso nasal suele diagnosticarse en fases tardías, razón por la cual tiene peor pronóstico, en algunos casos es asintomático y en otros puede manifestarse con síntomas como epistaxis, obstrucción nasal, cambios visuales y molestias bucales.3,5 Su etiología aún no se encuentra clara, pero se ha observado una relación con la exposición al formaldehido como factor de riesgo y su frecuencia aumenta con la edad.5
La presente revisión tiene como objetivo presentar información actualizada con respecto al melanoma mucoso nasal, el cual es un tumor muy agresivo y de diagnóstico tardío, por lo cual esta revisión permite orientar al personal médico en cuanto a esta patología y propiciar un diagnóstico temprano, procurando a su vez brindar un mejor pronóstico a los pacientes con esta neoplasia.
Epidemiología
El melanoma mucoso nasal es una enfermedad rara con una incidencia de 0.02-0.2 por 100.000 habitantes cada año y con una supervivencia a los 5 años del diagnóstico del 30%.4 Representa entre el 0.7-1% de todos los melanomas y entre el 4-8% de todos los tumores malignos de la cavidad nasal y senos paranasales.7 De los melanomas mucosos de cabeza y cuello el 55% surgen de la cavidad nasal.5 La frecuencia aumenta con la edad y la edad media del diagnóstico es 70 años.5
Factores de riesgo
Al ser el melanoma mucoso nasal poco común, lo que se sabe al respecto se basa en pequeños estudios retrospectivos, los cuales han dado resultados un tanto heterogéneos, de tal manera que estos no pueden extrapolarse del todo. 8 Se ha encontrado como único factor de riesgo para melanoma mucoso nasal la exposición ocupacional al formaldehído.8,9 No existe predilección por hombres o mujeres sin embargo afecta a personas de edad más avanzada cuando se compara con los melanomas cutáneos.9
De igual manera que el melanoma cutáneo, el melanoma mucoso es más común en personas caucásicas, pero un dato importante a recalcar es que de todos los melanomas detectados en pacientes de raza negra 9 % son en áreas de mucosas, mientras que en caucásicos este porcentaje es de solamente un 2 %.8
Dentro de los factores de riesgo que se han asociado a la enfermedad recidivante incluyen, como en toda neoplasia, el tamaño del tumor, la resección incompleta y la invasión vascular.8
Histopatología
En el caso del melanoma mucoso, si bien la patogenia aún es desconocida, existe información sobre cambios en ciertos genes y vías metabólicas, como lo son varios cambios genéticos en las cascadas de señalización intracelular.1 En un informe de Sheng et al. se documentó que las mutaciones GNAQ/11 ocurrieron en el 9,5% de los pacientes con melanoma mucoso y se observó una supervivencia media más corta en los pacientes con GNAQ/11 en comparación con los pacientes con GNAQ/11 de tipo salvaje.1 Asimismo, estudios indican una mayor frecuencia de c-KIT (CD117) en el melanoma mucoso, el cual se sobreexpresa en más del 80% de los casos.1
Al comparar el melanoma mucoso con el melanoma cutáneo, se ha observado que el melanoma mucoso posee patrones de mutación más variados, pero con menos mutaciones objetivo que el melanoma cutáneo.2 Las mutaciones BRAF y NRAS, que se encuentran presentes de forma significativa en el melanoma cutáneo son menos frecuentes en el melanoma mucoso.2 Al contrario, las mutaciones activadoras en SF3B1 y KIT, la pérdida de CDKN2A, PTEN o SPRED1 y la amplificación de CDK4, TERT, KIT, MDM2 o CCND1, son más frecuentes en el melanoma mucoso.2 Si bien aún hay mucho que investigar con respecto a estas mutaciones, el objetivo de estudiar su patología es poder crear en un futuro una terapia dirigida la cual podría brindar una opción de terapia adyuvante alternativa.2
Diagnóstico
Este se establece en primera instancia por medio de la dermatoscopia y se utilizan los mismos criterios que en el melanoma cutáneo.8 Si se dificultara la dermatoscopia por cuestiones anatómicas puede hacerse uso de endoscopia.8 Las características más frecuentes del melanoma mucoso son la asimetría (100 % de los casos), colores múltiples (100 %), velo azul blanquecino (75 %) y puntos irregulares (62 %).8 Además, debe realizarse tomografía axial computarizada y resonancia magnética para tener una valoración adecuada de estructuras adyacentes y metástasis a distancia.8
Para su estadiaje se utiliza el TNM de la AJCC (American Joint Committee on Cancer) y este inicia en T3 lo que muestra lamentablemente el pronóstico reservado de esta enfermedad desde un inicio. 8 Se presenta la clasificación de la AJCC en el cuadro 1 de la sección de anexos.
Con respecto a su diagnóstico diferencial, se debe considerar siempre la melanosis (la cual es más frecuente en personas de raza negra) y la cual se manifiesta generalmente de forma simétrica y para su diferenciación se debe hacer uso de la biopsia.5 Otros diagnósticos diferenciales son: linfoma, carcinoma indiferenciado, el fibrosarcoma, los tumores malignos de la vaina del nervio periférico pigmentado, el neuroblastoma olfatorio y el carcinoma sinonasal. 5
Tratamiento
En años recientes el melanoma mucoso nasal ha sido considerado y manejado como una entidad aparte del melanoma cutáneo. 10 Las opciones de tratamiento dependen de varios factores como la diferenciación de la lesión, la localización y el grado de extensión.5 La opción de tratamiento de elección es la cirugía con la resección de amplios márgenes quirúrgicos, sin embargo por su patrón de crecimiento irregular y multicéntrico, la complejidad de la anatomía de la cavidad nasal, la proximidad del tumor con estructuras vitales y el patrón de enfermedad localmente avanzado (por ejemplo invasión orbitaria, dural, y/o propagación a lo largo de nervios craneales) a la hora del diagnóstico hace de la cirugía de resección completa un desafío a veces imposible. 5,10,11 Por lo tanto, no está claro si la cirugía radical, la cual usualmente viene acompañada de un costo estético significativo y deficiencias funcionales, está justificada.10,11 Es por esto por lo que terapia adyuvante agresiva debe ser considerada para tumores de gran tamaño y enfermedad localmente avanzada independientemente del estado de los márgenes quirúrgicos; la escisión quirúrgica como monoterapia debe reservarse para casos de neoplasias de menor tamaño y enfermedad localizada.10,11
La resección quirúrgica con márgenes negativos es la principal modalidad de tratamiento y se reserva para los estadios III y IVA, en caso de que la lesión pueda ser resecada con márgenes negativos o si se requiere control local de la enfermedad.5,10. La cirugía se puede realizar utilizando un abordaje abierto o endoscópico.5,10 Independientemente del abordaje que se utilice no se ha comprobado que mejore el pronóstico de supervivencia, mientras que la morbilidad post quirúrgica es igual con cualquiera de los dos abordajes, sin embargo, la calidad de vida es mejor cuando se realiza un abordaje endoscópico. 10 A pesar de que no se ha demostrado la superioridad del abordaje endoscópico es el que predomina utilizándose hasta en un 80% de los casos.10
Los pacientes con melanoma mucoso nasal tienen una tasa relativamente baja de diseminación ganglionar en la presentación inicial, por lo cual el papel de la disección de cuello electiva sigue sin estar clara.11 Algunos autores recomiendan la disección de cuello electiva, sin embargo, a pesar de realizarla la supervivencia a 5 años no varía por lo que debe tomarse en cuenta solo para control local de la enfermedad y de forma paliativa o sintomática.5 Los pacientes con ganglios positivos requieren de disección de cuello terapéutica, y estos pacientes no tienen peor pronóstico que aquellos sin diseminación ganglionar a cuello.10
Con respecto al impacto de la radioterapia adyuvante, ha sido reportado con un alto grado de concordancia entre distintos estudios dentro de los cuales se incluyen dos metaanálisis recientes de Li et al. Y Jarrom et al., quienes independientemente concluyeron que la radioterapia adyuvante reduce significativamente la tasa de recurrencia locoregional pero no afecta la supervivencia global.12 Esto sugiere que la cirugía con radioterapia adyuvante es el tratamiento de elección para el control loco regional, sin evidencia de que exista beneficio con respecto a la supervivencia.12 La falta de correlación entre el control locoregional y la supervivencia puede entenderse a través de estudios de patrones de recurrencia de la enfermedad, cuando a los pacientes se les da seguimiento a los 5 años después del tratamiento, las tasas de recurrencia local son tan bajas como el 20% mientras que las metástasis a distancia se observan hasta en un 80%, por lo que la radioterapia es de utilidad en el control de la recurrencia locoregional pero la incidencia de recurrencia sistémica es notablemente alta lo que puede explicar la ausencia del impacto en la supervivencia a largo plazo.12 Es por esto que algunos autores sugieren que el uso de la radioterapia sea reservado para pacientes con mayor riesgo de recurrencia locoregional como aquellos con márgenes quirúrgicos positivos.12
La identificación de una terapia sistémica efectiva es de suma importancia, ya que la mortalidad de la mayoría de los pacientes con melanoma mucoso nasal se asocia a la enfermedad metastásica, por lo que en la última década han tomado importancia terapias como la biológica y la inmunoterapia.10,12 Como parte de la terapia sistémica se tiene la quimioterapia, la terapia biológica y la inmunoterapia. El rol de la quimioterapia ha disminuido en comparación con el de las terapias biológicas e inmunológicas, anteriormente la quimioterapia basada en dacarbacina era la primera elección para pacientes con melanoma mucoso metastásico.10 Actualmente la quimioterapia es utilizada como terapia adyuvante en combinación con las terapias mencionadas.10 Con respecto a la terapia biológica, aberraciones en el gen KIT son altamente prevalentes en el melanoma mucoso nasal, lo que provee una oportunidad para la utilización de inhibidores selectivos KIT como los inhibidores de tirosina kinasa Imatinib y el Dasatanib.10 Por otro lado, con respecto a la inmunoterapia en un estudio aleatorizado fase III, el uso del inhibidor CTLA-4 (antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico), Ipilimumab, mostró un incremento significativo en la supervivencia. 10 En otro estudio fase III en el que los pacientes fueron tratados con una combinación de ipilimumab y dacarbacina en comparación con dacarbacina en monoterapia, se observó que la combinación tuvo un incremento significativo en la supervivencia (11.2 meses en comparación con 9.1 meses respectivamente).10 El inhibidor de los puntos de control Nivolumab actúa inhibiendo las interacciones de los ligandos PD-L1 y PD-L2 con su receptor, bloqueando la activación de las células T; en un estudio fase III de pacientes con melanoma metastásico refractario a ipilimumab, el nivolumab mostró un aumento en la tasa de supervivencia mayor que con dacarbacina (72.9% en comparación con 42.1% respectivamente).10 El nivolumab en combinación con ipilimumab mostró una tasa de respuesta general más alta que con la utilización de ambos fármacos en monoterapia.10 Un análisis multivariado mostró una mejor supervivencia después de la inmunoterapia en pacientes con enfermedad metastásica pero no entre aquellos sin enfermedad metastásica, lo que concuerda con la sugerencia de la utilización de medicamentos sistémicos para enfermedad avanzada en lugar de localizada.10
Pronóstico
Se conoce que esta presentación de melanoma tiene peor pronóstico que los que surgen de sitios cutáneos, atribuido principalmente a la alta incidencia de metástasis a distancia.5,11 No se ha establecido una correlación clara entre tener márgenes negativos y evitar el desarrollo tardío de otras tumoraciones catalogadas como recidivas y se indica que esto se puede explicar por la naturaleza multifocal de las lesiones y a la diseminación linfática y vascular conocida del tumor, sin embargo, el contar con márgenes quirúrgicos negativos ha mostrado una mejoría de la supervivencia.9,10 Se ha visto también que aun cuando se realiza un tratamiento quirúrgico agresivo, no son infrecuentes las recidivas locales 8 Hay descritos algunos factores que se asocian con la recidiva local como el tamaño del tumor, la resección incompleta y la invasión vascular (14). También se describe que la localización no septal presenta 2.7 veces mayor riesgo de muerte. 8
La mayoría de los pacientes mueren por enfermedad metastásica en lugar enfermedad local no controlada.9 Características tumorales asociadas con peor pronóstico incluyen grosor del tumor mayor a 4mm, estadio T4, márgenes quirúrgicos positivos para recidiva local e invasión ósea para metástasis a distancia, además de invasión neural y linfovascular.10 Características asociadas a mejor pronóstico incluyen que la lesión sea pigmentada ya que se ha mostrado que en el caso de los melanomas amelanóticos se retrasa el diagnóstico, lo que contribuye a un peor pronóstico.11 La inmunoterapia ha mostrado un impacto positivo en la tasa de supervivencia de pacientes con metástasis a distancia ya que se ha mostrado que alcanzar un control sistémico de la enfermedad puede mejorar la tasa de supervivencia de estos pacientes.11 Los sitios más frecuentes de metástasis son a pulmón, seguido por hígado, hueso y cerebro.10
Conclusiones
El melanoma mucoso nasal es un subtipo de melanoma muy agresivo y poco frecuente del cual aún se desconoce información, tanto de su histopatología, otros posibles factores de riesgo relacionados y mejoría de alternativas de terapia sistémica que ayuden a disminuir la mortalidad de los pacientes con esta neoplasia.
La importancia de conocer sobre este tipo de melanoma radica en la posibilidad de identificar tempranamente su clínica, la cual suele ser inespecífica y ante la sospecha del mismo realizar estudios complementarios que permitan hacer un diagnóstico temprano, ya que, por su localización anatómica, hay más riesgo de metástasis, pues tiene amplia diseminación linfática y vascular y por lo tanto, un diagnóstico tardío se asocia a un peor pronóstico. Asimismo, se ha establecido que la mayoría de los pacientes con melanoma mucoso nasal fallecen por enfermedad metastásica.
A pesar de que existe bastante por investigar y más casos que reportar con respecto al melanoma mucoso nasal, este artículo de revisión pretende dar una visión actualizada y general de lo que se conoce hasta el momento, para instrucción del personal médico y futuro beneficio de los pacientes.
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Anexos
Cuadro 1. Clasificación TNM AJCC
| Tumor Primario | Descripción | ||||
| T3 | Tumor limitado a mucosa y a tejidos blandos subyacentes, sin importar dimensión | ||||
| T4 | Moderadamente avanzado o muy avanzado | ||||
| T4a | Moderadamente avanzado; tumor que invade tejido blando profundo, cartílago, hueso o piel | ||||
| T4b | Muy avanzado; tumor que invade cerebro, duramadre, pares craneales bajos (9, 10, 11, 12), espacio masticatorio, arteria carótida, espacio prevertebral o estructuras mediastinales | ||||
| Nódulos linfáticos regionales | |||||
| Nx | No pueden documentarse nódulos | ||||
| N0 | Sin nódulos linfáticos metastásicos regionales | ||||
| N1 | Nódulos linfáticos metastásicos regionales | ||||
| Metástasis a distancia | |||||
| M0 | Sin metástasis | ||||
| M1 | Metástasis distante presente | ||||
| Estadio | T | N | M | ||
| III | T3 | N0 | M0 | ||
| IVa | T4a | N0 | M0 | ||
| T3. T4a | N1 | M0 | |||
| IVb | T4b | Cualquier N | M0 | ||
| IVc | Cualquier T | Cualquier N | M1 | ||
Fuente: Romo-Magdaleno JA, Busto-Ruano JP, Reyes-Ortega LM. Melanoma de la mucosa nasal. Otorrinolaringología. 2020;65(4):191-198.