Radiología intervencionista en el tratamiento del hepatocarcinoma: Radioembolización vs. Quimioembolización
Autor principal: Sebastián Ruiz Bolaños
Vol. XX; nº 11; 591
Interventional radiology in the treatment of hepatocellular carcinoma: Radioembolization vs. Chemoembolization
Fecha de recepción: 25 de abril de 2025
Fecha de aceptación: 4 de junio de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. Número 11 – Primera quincena de Junio de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 11; 591
Autores:
Sebastián Ruiz Bolaños, Médico General, en Clínica Nuestra Señora. Limón, Costa Rica. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0045-3985 Código Médico: 16009
Isaac Flikier Zelkowicz, Médico General, en Centro Médico Aruma. San José, Costa Rica. ORCID: https://orcid.org/0009-0008-3565-1694 Código Medico: 16111
Alexander Hidalgo Fallas, Médico General, Investigador Independiente. San José, Costa Rica. ORCID: https://orcid.org/0009-0005-0099-8274 Código Médico: 12286
Horacio Vargas González, Médico General, Investigador Independiente. San José, Costa Rica. ORCID: https://orcid.org/0009-0003-8465-3577 Código Médico: 19212
Julissa María Quesada Ramírez, Médico General, Investigadora Independiente. San José, Costa Rica. ORCID: https://orcid.org/0009-0009-7328-8694 Código Médico: 19254
Resumen:
El carcinoma hepatocelular es una de las principales neoplasias malignas hepáticas a nivel mundial, con alta mortalidad y diagnóstico frecuente en fases avanzadas, lo que limita las opciones curativas como la resección quirúrgica o el trasplante hepático. En este contexto, las terapias locorregionales se han consolidado como estrategias fundamentales, entre las que destacan la quimioembolización transarterial y la radioembolización. La quimioembolización transarterial consiste en la infusión intraarterial de fármacos quimioterapéuticos seguida de la oclusión del flujo sanguíneo tumoral, lo cual genera necrosis isquémica. Su versión con microesferas cargadas de fármaco ha demostrado mayor eficacia en el control tumoral y menor toxicidad hepática que la técnica convencional, especialmente en pacientes con invasión de las vías biliares o colangiocarcinoma intrahepático.
La radioembolización, también conocida como radioterapia interna selectiva, utiliza microesferas cargadas con itrio-90 administradas selectivamente en las arterias que nutren al tumor. A diferencia de la quimioembolización, no interrumpe completamente el flujo arterial, lo que permite su uso en pacientes con trombosis de la vena porta. Esta técnica ha mostrado un perfil de seguridad favorable y beneficios oncológicos, incluyendo la reducción tumoral que facilita la conversión a trasplante o resección hepática.
A pesar de la eficacia clínica de ambas terapias, los estudios comparativos directos son escasos y presentan limitaciones metodológicas. Se requiere una adecuada selección del paciente basada en factores como la función hepática, el estadio del tumor y la presencia de trombosis portal. El enfoque multidisciplinario y el uso combinado con inmunoterapia emergen como estrategias prometedoras en el tratamiento integral del carcinoma hepatocelular.
Palabras clave:
Carcinoma hepatocelular, microesferas, toxicidad hepática, isótopo radiactivo, embolización, quimioterapia intraarterial.
Abstract:
Hepatocellular carcinoma is one of the leading malignant liver neoplasms worldwide, with high mortality and frequent diagnosis in advanced stages, which limits curative options such as surgical resection or liver transplantation. In this context, locoregional therapies have become established as fundamental strategies, including transarterial chemoembolization and radioembolization. Transarterial chemoembolization consists of the intra-arterial infusion of chemotherapy drugs followed by occlusion of tumor blood flow, which generates ischemic necrosis. Its version with drug-loaded microspheres has demonstrated greater efficacy in tumor control and lower liver toxicity than the conventional technique, especially in patients with biliary tract invasion or intrahepatic cholangiocarcinoma.
Radioembolization, also known as selective internal radiotherapy, uses yttrium-90-loaded microspheres selectively administered into the arteries that feed the tumor. Unlike chemoembolization, it does not completely interrupt arterial blood flow, allowing its use in patients with portal vein thrombosis. This technique has demonstrated a favorable safety profile and oncological benefits, including tumor shrinkage that facilitates conversion to liver transplantation or resection.
Despite the clinical efficacy of both therapies, direct comparative studies are scarce and present methodological limitations. Appropriate patient selection is required based on factors such as liver function, tumor stage, and the presence of portal vein thrombosis. A multidisciplinary approach and combined use with immunotherapy are emerging as promising strategies in the comprehensive treatment of hepatocellular carcinoma.
Keywords:
Hepatocellular carcinoma, microspheres, liver toxicity, radioactive isotope, embolization, intra-arterial chemotherapy.
Introducción:
El carcinoma hepatocelular (CHC) representa una de las neoplasias hepáticas más frecuentes y mortales a nivel mundial, situándose como el quinto tipo de cáncer más común y una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer. Aunque la resección quirúrgica y el trasplante hepático son considerados tratamientos curativos, su aplicabilidad es limitada, ya que la mayoría de los casos son diagnosticados en etapas avanzadas, cuando estas intervenciones ya no son viables. En este contexto, las terapias locorregionales han adquirido un rol fundamental en el manejo del CHC, brindando alternativas terapéuticas eficaces para pacientes que no califican para cirugía o trasplante. Estas estrategias incluyen la ablación por radiofrecuencia, la quimioembolización transarterial (TACE, por sus siglas en inglés) y la radioembolización transarterial (TARE, por sus siglas en inglés), las cuales han demostrado beneficios relevantes en el control tumoral y la prolongación de la supervivencia. El desarrollo y consolidación de estas técnicas han ido de la mano con la expansión de la radiología intervencionista, disciplina que se ha convertido en pilar esencial del abordaje multidisciplinario del CHC (1; 2).
Las terapias locorregionales son particularmente valiosas para aquellos pacientes que presentan enfermedad hepática avanzada al momento del diagnóstico, lo cual limita la posibilidad de intervenciones curativas como la cirugía o el trasplante hepático (1; 2). Además de su utilidad paliativa, estas terapias también actúan como puente hacia opciones más definitivas, permitiendo reducir el tamaño tumoral o controlar la progresión hasta que el paciente se vuelva elegible para un tratamiento curativo. Cada modalidad terapéutica ofrece ventajas particulares dependiendo del estadio tumoral, la función hepática residual y las características individuales del paciente. La ablación por radiofrecuencia está indicada especialmente en tumores pequeños, mientras que la TACE y la TARE se emplean con mayor frecuencia en lesiones más extensas o multifocales, gracias a su capacidad para tratar zonas amplias del parénquima hepático afectado (3).
En este escenario, la radiología intervencionista ha emergido como una disciplina clave en la administración de estas terapias locorregionales. Su enfoque mínimamente invasivo y guiado por imagen permite realizar tratamientos precisos con menor riesgo y morbilidad en comparación con los procedimientos quirúrgicos convencionales. Los radiólogos intervencionistas, mediante el uso de técnicas avanzadas de imagen y cateterismo vascular, son responsables de aplicar procedimientos como la TACE y la TARE, así como la ablación térmica de tumores hepáticos (4; 5). Esta creciente participación ha posicionado a la radiología intervencionista en el centro del manejo multidisciplinario del CHC, permitiendo una mejor coordinación entre hepatólogos, oncólogos, cirujanos y radiólogos. La incorporación activa de estos especialistas en los comités de tumores y la planificación terapéutica contribuye de manera significativa a la individualización del tratamiento, optimizando la eficacia terapéutica y mejorando los resultados clínicos (1; 4).
El objetivo de este trabajo es analizar el papel de la radiología intervencionista en el tratamiento del carcinoma hepatocelular, con énfasis en la comparación entre la radioembolización y la quimioembolización transarterial, evaluando sus indicaciones, mecanismos de acción, eficacia clínica, perfil de seguridad y su impacto en la supervivencia y calidad de vida de los pacientes, con el fin de proporcionar una visión actualizada que contribuya a la toma de decisiones terapéuticas individualizadas en el contexto de esta neoplasia hepática.
Metodología:
Para el desarrollo de esta investigación sobre el papel de la radiología intervencionista en el tratamiento del carcinoma hepatocelular, con énfasis en la comparación entre la radioembolización y la quimioembolización transarterial, se llevó a cabo una revisión bibliográfica exhaustiva con el objetivo de analizar las indicaciones, mecanismos de acción, eficacia clínica, perfil de seguridad y resultados a corto y largo plazo de ambas modalidades terapéuticas. Esta revisión incluyó aspectos clave como la fisiopatología del carcinoma hepatocelular, las características técnicas de cada procedimiento y su impacto en la supervivencia y calidad de vida de los pacientes.
Para garantizar la calidad y relevancia de la información recopilada, se consultaron bases de datos científicas de amplio reconocimiento, como PubMed, Scopus y Web ofScience, dada su cobertura especializada en oncología, hepatología y radiología intervencionista. Se establecieron rigurosos criterios de inclusión y exclusión. Se incluyeron artículos publicados entre 2020 y 2025, en inglés o español, que abordaran directamente el uso de la radioembolización y/o quimioembolización en el tratamiento del carcinoma hepatocelular. Se excluyeron trabajos con datos incompletos, publicaciones duplicadas o aquellas sin revisión por pares. Para la búsqueda, se utilizaron palabras clave como: Carcinoma hepatocelular, microesferas, toxicidad hepática, isótopo radiactivo, embolización, quimioterapia intraarterial.
La búsqueda inicial permitió identificar 23 fuentes relevantes, entre las cuales se incluyeron artículos originales, revisiones sistemáticas, ensayos clínicos y guías de práctica clínica emitidas por sociedades especializadas en oncología intervencionista. A partir de estas fuentes, se realizó un análisis cualitativo comparativo, organizando los hallazgos en categorías temáticas que abarcaron eficacia terapéutica, selección de pacientes, perfil de eventos adversos y perspectivas futuras. Este enfoque permitió establecer una visión estructurada del estado actual del conocimiento y destacar oportunidades para optimizar la toma de decisiones terapéuticas en pacientes con carcinoma hepatocelular no aptos para cirugía curativa.
Fundamentos del tratamiento locorregional:
La TACE combina la infusión directa de agentes quimioterapéuticos en la arteria hepática con la posterior embolización del flujo sanguíneo hacia el tumor. Esta doble acción tiene como objetivo maximizar la exposición del tumor a la quimioterapia mientras se induce una necrosis isquémica por oclusión arterial, generando así un entorno hostil para la supervivencia tumoral (6; 7). Esta técnica se considera el tratamiento estándar para los pacientes con CHC en estadio intermedio según la clasificación de Barcelona, particularmente en aquellos con enfermedad multifocal pero sin invasión vascular ni metástasis extrahepáticas. En términos de eficacia, múltiples estudios han demostrado que la TACE mejora significativamente la supervivencia en comparación con el manejo conservador, aunque sus beneficios están fuertemente condicionados por la adecuada selección del paciente y las características individuales del tumor (6).
Por otro lado, la radioembolización (RE), también conocida como radioterapia interna selectiva (SIRT), emplea microesferas cargadas con el isótopo radioactivo itrio-90 (Y-90), las cuales se administran por vía intraarterial con el fin de entregar radiación directamente al tumor hepático. A diferencia de la TACE, cuyo efecto principal es isquémico y citotóxico, la RE actúa mediante un mecanismo puramente radioterapéutico, permitiendo tratar el tumor sin obstruir completamente el flujo sanguíneo, lo que resulta particularmente útil en pacientes con invasión de la vena porta, en quienes la TACE está contraindicada (7; 8). Las guías actuales del BCLC reconocen la utilidad de la RE en pacientes con lesiones solitarias de hasta 8 centímetros o cuando la anatomía vascular limita el uso seguro de otras terapias intraarteriales (9). Además de su efectividad en el control del crecimiento tumoral, la RE presenta un perfil de seguridad favorable, caracterizado por una menor incidencia de efectos adversos graves en comparación con la TACE. Actualmente, se están desarrollando investigaciones adicionales para definir con mayor precisión el papel de esta terapia en el algoritmo terapéutico del CHC (8).
Radioembolización:
La RE, también conocida como radioterapia interna selectiva, es una técnica de radiología intervencionista empleada para el tratamiento de tumores hepáticos, particularmente en pacientes con CHC en estadios avanzados o irresecables. Esta técnica consiste en la administración transarterial de microesferas cargadas con radionúclidos, siendo el itrio-90 el más utilizado. Las microesferas se inyectan selectivamente en las ramas arteriales que nutren al tumor, lo que permite una distribución precisa del material radiactivo basada en la vascularización tumoral y preserva en gran medida el parénquima hepático sano adyacente (10).
Existen dos formas principales de administración del itrio-90 en el contexto terapéutico: la lobectomía por radiación y la segmentectomía por radiación. Ambas modalidades buscan no solo el control local del tumor, sino también inducir hipertrofia en el lóbulo hepático contralateral, lo que puede facilitar una futura resección quirúrgica en pacientes inicialmente no candidatos a cirugía. Esta capacidad de conversión hacia opciones curativas refuerza el papel estratégico de la RE dentro del manejo multidisciplinario del CHC (11).
Las indicaciones clínicas de la RE incluyen el CHC irresecable, las metástasis hepáticas provenientes de otros tumores primarios, y como puente hacia el trasplante hepático. Además, se ha utilizado en la reducción tumoral preoperatoria o como tratamiento paliativo en pacientes con enfermedad hepática localizada. No obstante, existen contraindicaciones que deben considerarse cuidadosamente antes de proceder. Estas incluyen una función hepática significativamente comprometida, la presencia de enfermedad extrahepática extensa y una trombosis portal importante, que puede aumentar el riesgo de toxicidad hepática grave (10; 12).
Desde el punto de vista oncológico, la RE ha mostrado beneficios clínicos significativos. Se ha demostrado que puede lograr un buen control local del tumor, reducir el tamaño tumoral y facilitar la elegibilidad para trasplante hepático en pacientes previamente no considerados aptos. En algunos estudios, la RE seguida de resección o trasplante ha producido tasas prometedoras de supervivencia a largo plazo, comparables a las observadas en pacientes tratados inicialmente con cirugía (13).
A pesar de su efectividad, la radioembolización no está exenta de efectos adversos. Entre los más comunes se encuentra el síndrome postembolización, un cuadro clínico que incluye dolor abdominal, fiebre, náuseas y hepatotoxicidad. Estos síntomas son resultado de la necrosis tumoral inducida por la radiación y la embolización, y suelen manejarse con cuidados de apoyo. El tratamiento incluye el uso de analgésicos, antieméticos y una vigilancia estrecha de la función hepática, especialmente en las primeras semanas tras el procedimiento (10).
Quimioembolización transarterial:
En el tratamiento del CHC, la comparación entre las técnicas de quimioembolización transarterial convencional (cTACE) y la quimioembolización con microesferas cargadas de fármaco (DEB-TACE) ha generado creciente interés, especialmente por sus diferencias en eficacia, perfil de seguridad y tolerabilidad. En términos de respuesta tumoral, la DEB-TACE ha demostrado un rendimiento superior frente a la cTACE en diversos contextos clínicos. Específicamente, en pacientes con invasión de las vías biliares, la tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 64,2% con DEB-TACE, significativamente mayor que el 39,6% registrado con cTACE (14). Asimismo, en el tratamiento del colangiocarcinoma intrahepático, la tasa de control de la enfermedad (DCR) fue notablemente más alta con DEB-TACE (91,2%) en comparación con cTACE (37,5%) (15).
Respecto a la supervivencia, los estudios muestran que la supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia general (SG) suelen ser similares entre ambas técnicas, aunque algunos reportes destacan una ventaja para la DEB-TACE. En el caso del colangiocarcinoma intrahepático, se observó una mediana de SG de 12 meses con DEB-TACE, frente a solo 5 meses con cTACE, lo que refuerza su posible superioridad en ciertos subtipos tumorales. Esta diferencia, aunque dependiente del contexto clínico, destaca el valor de considerar individualmente las características del tumor y del paciente al seleccionar la modalidad terapéutica más adecuada (16; 17).
En cuanto al perfil de seguridad, la DEB-TACE se ha asociado con una menor incidencia de efectos adversos graves en comparación con cTACE. Particularmente, se han reportado tasas reducidas de insuficiencia hepática y menor elevación de enzimas hepáticas tras la administración de microesferas con carga controlada del fármaco, lo que minimiza la toxicidad sistémica (14). Sin embargo, debe señalarse que, especialmente en contextos paliativos, la DEB-TACE puede inducir una alteración hepática prolongada, lo que requiere un seguimiento cuidadoso de la función hepática tras el procedimiento (17).
Por otro lado, la cTACE continúa siendo una opción válida en muchos entornos clínicos, aunque su perfil de efectos secundarios es menos favorable. Entre los eventos adversos más comunes se incluyen las náuseas y la elevación de los niveles de alanina transaminasa (ALT), que con frecuencia se asocian a estancias hospitalarias más prolongadas y mayor necesidad de cuidados posteriores (Muloi, 2022). En conjunto, estos datos respaldan la creciente preferencia por la DEB-TACE en escenarios donde se busca maximizar el control tumoral reduciendo al mismo tiempo la toxicidad, sin perder de vista la necesidad de ajustar la estrategia terapéutica a las condiciones específicas de cada paciente.
Comparación entre radioembolización y quimioembolización transarterial:
En el tratamiento del CHC, las distintas variantes de la TACE han sido evaluadas no solo por su eficacia, sino también por su perfil de seguridad, tolerabilidad y adecuación a diferentes contextos clínicos. En términos de eficacia, tanto la DEB-TACE como la quimioembolización con partículas degradables (DSM-TACE) han mostrado tasas superiores de control de la enfermedad en comparación con la cTACE, especialmente en pacientes en etapas de transición o cuando se busca reducir la carga tumoral antes de tratamientos definitivos como la cirugía o el trasplante (17). Asimismo, cuando la TACE se combina con lenvatinib y un inhibidor del punto de control inmunológico PD-1 (TACE-L-P), las tasas de respuesta objetiva y control tumoral son significativamente más altas que cuando se usa solo TACE con lenvatinib (16).
Respecto a la SSP, los resultados entre DEB-TACE, DSM-TACE y cTACE no mostraron diferencias significativas en la mayoría de los estudios (17). Sin embargo, se observó una SSP más prolongada en los pacientes tratados con TACE-L-P en comparación con aquellos que recibieron solo TACE-L, lo que sugiere un beneficio clínico relevante de la inmunoterapia combinada (16). En contextos más complejos, como la presencia de trombosis de la vena porta (PVTT), la combinación de TACE con radioterapia (TACE + RT) logró resultados comparables a los del tratamiento sistémico con atezolizumab más bevacizumab (Ate/Bev), consolidando su papel en este subgrupo específico de pacientes (19).
En cuanto a la seguridad, la DEB-TACE ha sido consistentemente asociada con una menor toxicidad hepática y menos efectos adversos sistémicos que la cTACE, lo que la convierte en una opción más favorable para pacientes con reserva hepática limitada o función hepática comprometida (Fan et al., 2024). Este perfil favorable se mantiene incluso en situaciones clínicas de mayor riesgo, como la invasión de las vías biliares, donde se ha observado una menor incidencia de efectos adversos graves con DEB-TACE en comparación con cTACE (14). Por su parte, los tratamientos combinados, como TACE-L-P y TACE-L, presentan perfiles similares de efectos adversos, aunque los beneficios adicionales en eficacia justifican su consideración en pacientes con enfermedad avanzada o refractaria (16).
La tolerabilidad y el impacto en la calidad de vida también son elementos clave al elegir una modalidad terapéutica. Las diversas variantes de TACE mantienen un perfil de seguridad generalmente tolerable, pero la DEB-TACE es especialmente útil en pacientes con mayor vulnerabilidad hepática, gracias a su menor impacto sobre la función hepática (14; 17) hepática preservada para opciones terapéuticas futuras.
Finalmente, en escenarios clínicos específicos como el CHC con trombosis de la vena porta, la combinación de TACE con radioterapia o con braquiterapia endovascular (EVBT) ha demostrado ser eficaz y segura. En particular, la EVBT en combinación con TACE ha mostrado buenos resultados en pacientes con PVTT tipo III o IV, que suelen presentar un pronóstico reservado. En estos casos, así como en pacientes con reserva hepática limitada, la elección de una modalidad como DEB-TACE puede maximizar los beneficios terapéuticos minimizando los riesgos hepáticos, reafirmando su utilidad como una estrategia personalizada dentro del manejo integral del CHC (20).
Estudios comparativos y limitaciones metodológicas:
A pesar del creciente interés en optimizar las terapias locorregionales para el tratamiento del CHC, los estudios comparativos directos entre la RE y la TACE continúan siendo limitados. La mayoría de las investigaciones disponibles se centran principalmente en evaluar la eficacia de la TACE, ya sea como monoterapia o en combinación con otros tratamientos, dejando un espacio considerable sin explorar en cuanto a comparaciones sistemáticas y directas con la RE. Esta escasez de estudios comparativos sólidos ha dificultado la formulación de conclusiones definitivas sobre cuál de estas dos modalidades ofrece mayores beneficios en contextos clínicos específicos (21; 22).
Una de las principales limitaciones metodológicas que afecta a la calidad y validez de los estudios existentes radica en la heterogeneidad de los criterios de inclusión. Las diferencias entre los grupos de estudio en cuanto a la función hepática basal de los pacientes, el estadio del tumor y la historia de tratamientos previos pueden generar sesgos significativos y limitar la generalización de los resultados. Estas disparidades dificultan la comparación objetiva de los desenlaces terapéuticos entre RE y TACE, y ponen de manifiesto la necesidad de ensayos clínicos aleatorizados con criterios homogéneos (23).
Con el fin de mitigar estas limitaciones, algunos estudios han optado por utilizar métodos estadísticos como el emparejamiento por puntuación de propensión, una técnica que permite equilibrar las características basales entre los grupos tratados. Por ejemplo, un estudio reciente utilizando este enfoque demostró que la combinación de TACE con lenvatinib y camrelizumab ofrecía mejores resultados clínicos en términos de supervivencia sin progresión y tasas de control tumoral, en comparación con la TACE sola (23).
Conclusiones:
La radioembolización y la quimioembolización transarterial representan dos estrategias locorregionales clave para el tratamiento del carcinoma hepatocelular en pacientes no candidatos a cirugía. Ambas han demostrado beneficios en la reducción tumoral y en la mejora de la supervivencia, con perfiles de eficacia dependientes del contexto clínico. La selección adecuada de la técnica requiere evaluar factores como la extensión tumoral, la función hepática y la presencia de trombosis portal. En este sentido, la radioembolización ofrece ventajas en casos con invasión vascular. Por otro lado, la quimioembolización mantiene su rol en enfermedad multifocal sin metástasis extrahepáticas. Estas estrategias deben adaptarse individualmente para maximizar los resultados clínicos.
Dentro de las variantes de la quimioembolización, la técnica con microesferas cargadas de fármaco ha demostrado mayor eficacia y menor toxicidad en comparación con la técnica convencional. Las tasas de respuesta objetiva y control de la enfermedad son superiores en múltiples estudios, especialmente en tumores biliares o colangiocarcinoma intrahepático. Asimismo, se ha observado una menor incidencia de insuficiencia hepática y eventos adversos graves. Estas ventajas permiten su uso en pacientes con mayor fragilidad hepática. En contextos paliativos, requiere seguimiento cuidadoso por su posible impacto prolongado sobre la función hepática. La elección debe considerar tanto los beneficios oncológicos como la tolerabilidad.
Existen importantes limitaciones metodológicas en los estudios comparativos entre radioembolización y quimioembolización. La heterogeneidad en los criterios de inclusión, el estadio tumoral y la función hepática limita la generalización de los resultados. Los análisis con emparejamiento por puntuación de propensión han mejorado la comparación entre grupos, mostrando resultados prometedores con terapias combinadas. Sin embargo, se requiere mayor evidencia de alta calidad para establecer recomendaciones definitivas. El diseño de ensayos clínicos homogéneos y controlados es prioritario. Un enfoque multidisciplinario permitirá integrar mejor estas opciones en el algoritmo terapéutico del carcinoma hepatocelular.
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Declaración de buenas prácticas:
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.