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Revisión de Enfermedad Intrahepática Colestásica del Embarazo

Revisión de Enfermedad Intrahepática Colestásica del Embarazo

Autora principal: Stephanie Alvarado Blanco

Vol. XVIII; nº 9; 419

Review of Cholestatic Disease of Pregnancy

Fecha de recepción: 09/04/2023

Fecha de aceptación: 04/05/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 9 Primera quincena de Mayo de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 9; 419

Autores:

Stephanie Alvarado Blanco. Médico General. Trabajadora Independiente. San José, Costa Rica

María Paz Vargas Pérez. Médico General. UCIMED. San José, Costa Rica

Silvana López Tristán. Médico General. Clínica Cardio Dr. Valerio. Alajuela, Costa Rica

Rebeca Lizano Hernández. Médico General. Grupo Montecristo. San José, Costa Rica

María Camila Monge Zúñiga. Médico General. Trabajadora Independiente. San José, Costa Rica.

Resumen

La enfermedad colestásica del embarazo es la enfermedad hepática más común encontrada en el embarazo. Se caracteriza por prurito de distinta intensidad, predominante en las palmas de las manos y plantas de los pies. El prurito puede acompañarse de elevación de los ácidos biliares totales, siendo esta la alteración de laboratorio principal, además se pueden alterar las pruebas de función hepática. Si bien no se conoce a totalidad sus riesgos y mecanismos fisiopatológicos se sabe que la susceptibilidad genética juega un papel de mucha importancia. Las mutaciones más significativas se encuentran en los transportadores ABCB4 y ABCB11. La madre y el feto se ven expuestos a complicaciones importantes que pueden llevar a la muerte de uno o ambos. El tratamiento de primera línea es el ácido ursodesoxicólico, que puede acompañarse de otros fármacos.

Palabras clave: colestasis, intrahepática, embarazo, ABCB4, ABCB11, FXR, ácido ursodesoxicólico

Summary

Cholestatic disease of pregnancy is the most common liver disease found in pregnancy. It is characterized by itching of varying intensity, predominantly on the palms of the hands and soles of the feet. The pruritus can be accompanied by elevation of total bile acids, this being the main laboratory alteration, and liver function tests can also be altered. Although its risks and pathophysiological mechanisms are not fully known, it is known that genetic susceptibility plays a very important role. The most significant mutations are found in the ABCB4 and ABCB11 transporters. The mother and the fetus are exposed to significant complications that can lead to the death of one or both. The first-line treatment is ursodeoxycholic acid, which may be accompanied by other drugs.

Keywords: cholestasis, intrahepatic, pregnancy, ABCB4, ABCB11, FXR, ursodeoxycholic acid

Declaración de Buenas Prácticas

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.

Introducción

La colestasis se define como la acumulación de líquido biliar, esto por mecanismos que pueden ser de origen extrahepático, intrahepático o por disfunción del hepatocito. La enfermedad intrahepática colestásica del embarazo se caracteriza por prurito palmo plantar en conjunto con elevación de ácidos biliares y/o transaminasas. Como aspectos importantes cabe mencionar que es reversible, sin embargo, es altamente recurrente en embarazos posteriores. (1,2)

Suele aparecer durante el segundo o tercer trimestre de gestación, y desaparece posterior al parto. Aún se desconoce el mecanismo fisiopatológico exacto que genera este padecimiento, pero se conocen factores genéticos, ambientales y hormonales que podrían contribuir a su desarrollo. (3) Se describió por primera vez en la literatura en 1883 como una ictericia recurrente del embarazo, se creía que estaba relacionado a niveles elevados de esteroides en el suero materno y no fue hasta 1965 que se hizo la asociación entre la presentación del prurito con la elevación de las enzimas hepáticas. Y hasta algunas décadas después se entendió los efectos adversos que podría causar para el feto, como parto prematuro o restricción del crecimiento. (1)

Metodología

El presente artículo comprende realizar una revisión bibliográfica sobre la colestasis intrahepática del embarazo (CIE) y sus aspectos más importantes, para tales efectos se realizó búsqueda en sitios como PubMed Central, Google Scholar, Scielo, entre otros, de artículos de revisión, así como también de artículos originales y una sección de un libro. Se tomaron en cuenta documentos en inglés o español y que provinieran de fuentes científicamente confiables, todos los demás fueron descartados.

Epidemiología

Es el trastorno hepático más común del embarazo, su incidencia es variable según la etnia y la zona geográfica. Esto podría atribuirse a la susceptibilidad genética y a los factores ambientales. Suele presentarse con mayor frecuencia en Suramérica y en el norte de Europa. Mundialmente su incidencia puede variar desde un 0.2 a un 25%, siendo la raza suramericana Araucana la que reporta mayor incidencia. En Estados Unidos se estima que es de 2 por cada 100.000 embarazos, y se demuestra que es predominante sobre la población latina. El riesgo de encontrarlo en un embarazo posterior puede ir desde un 45-90%. (4–6)

Cambios Fisiológicos del Embarazo Asociados

Dentro de los cambios fisiológicos del embarazo es importante recordar el aumento de la fosfatasa alcalina, que dado a la producción por parte de la placenta puede incrementar sus valores de 3-4 veces el valor normal. Los niveles de aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, gamma glutamil transferasa, bilirrubina y protrombina no se ven afectados en gran manera. No siendo este el caso de algunos de los factores de coagulación con un descenso en antitrombina III y proteínas C y S, y un aumento en los factores del I-X, XII y fibrinógeno, los cuales son a los que se les atribuye el estado procoagulante. (7)

Clínica y Diagnóstico

En el momento de la consulta, el prurito generalizado suele ser el síntoma predominante, generalmente es muy intenso, pero puede ser leve y predomina en palmas de las manos y plantas de los pies empeorando en horas de la noche. Algunos otros síntomas manifiestos incluyen náuseas, dolor ubicado en el cuadrante superior derecho, anorexia, orina oscura y heces pálidas, aunque suelen ser menos comunes. Dado a que el prurito empeora por las noches se puede asociar insomnio, irritabilidad e incluso depresión. (6,8)

El aumento sérico de la concentración de ácidos biliares totales podría ser el primer y único hallazgo anormal de laboratorio que se encuentre, siendo esta una presentación poco común de esta patología. Sin embargo, implica de la misma manera los riesgos que conlleva esta enfermedad para el feto y la madre.(9)

Algunos otros posibles escenarios incluyen aumento de las aminotransferasas que pueden duplicar los valores normales e incluso alcanzar valores tan elevados que lo distinguen de una hepatitis viral. La fosfatasa alcalina puede alcanzar cuatro veces su valor normal, sin embargo, no es específica, y por último las concentraciones de bilirrubina pueden aumentar levemente, aunque es muy extraño. (10)

Una prueba de laboratorio poco realizada es la medición del ácido quenodesoxicólico y cólico, que también se encuentran elevados. Es posible obtener el hallazgo de estetorrea y prolongación del tiempo de protrombina, esto debido a malabsorción y consecuente deficiencia de vitamina K. Es esencial realizar un ultrasonido abdominal para descartar patología obstructiva. Por lo cual se determina que el diagnóstico de colestasis intrahepática en el embarazo es un diagnóstico de exclusión ante los hallazgos anteriormente mencionados, sin ninguna otra causa aparente. (7,11)

Factores de Riesgo y Fisiopatología

Si bien no se comprende por completo la fisiopatología de esta enfermedad, se han identificado algunos factores de riesgo que se asocian frecuentemente a la aparición de la misma. Dentro de ellos se pueden mencionar la multiparidad, embarazos múltiples, edad mayor a 35 años, hepatitis crónica e historia personal o familiar de colestasis. Por supuesto la presencia de colestasis en un embarazo anterior aumenta el riesgo considerablemente en el siguiente. (2,4)

La fisiopatología de la CIE se entiende como multifactorial, por lo que se mencionarán algunos contribuyentes al desarrollo de esta patología.

Algunas mutaciones de transportadores hepatobiliares han sido relacionadas a esta patología del embarazo. Madres portadoras heterocigóticas de mutaciones del transportador canalicular ABCB4 suelen tener una frecuencia mayor de colestasis intrahepática. Las mutaciones de este transportador son relacionadas con un espectro de enfermedad hepática colestásica, incluyendo enfermedades hereditarias y la colestasis adquirida. También ha sido posible asociarlo en mujeres jóvenes nuligestas que desarrollaron colestasis tras el inicio de anticonceptivos hormonales. Otro transportador asociado es el ABCB11, pudiéndose encontrar hasta en el 5% de los casos de CIE. (12)

Los cambios fisiológicos del embarazo podrían asociarse de la misma manera al desarrollo de CIE en madres genéticamente susceptibles. El estrógeno se ha visto implicado en estudios con roedores, ya que este puede afectar la expresión y localización de algunos transportadores, más específicamente podría tener efectos sobre la vía FXR, un sensor nuclear importante de los niveles de ácidos biliares dentro del hapatocito. (12)

Así también, la progesterona puede tener un papel en el desarrollo de CIE ya que se han encontrado algunos metabolitos de esta hormona que podrían tener impacto en vías de señalización, así como también pueden afectar de la misma manera que el estrógeno la vía FXR, aunando al fenotipo colestásico. Los metabolitos identificados aumentan sus niveles en el embarazo normal, pero se encuentran aún más aumentando ante la presencia de CIE. (12)

El sistema inmunológico también tiene parte en la fisiopatología de la CIE, se ha observado que el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), las interleucinas 6 (IL-6), IL-12, IL-17A e IL-31 se elevan ante esta patología y están presentes en la patogénesis de enfermedades pruriginosas inflamatorias de la piel. Algunos otros indicadores que se pueden mencionar son IL-8 e IL-10, aumento de células dendríticas CD83+ en la placenta, entre otros. (13)

Complicaciones Maternas y Fetales

  • Cardiovasculares: se ha encontrado que la CIE puede incrementar el riesgo materno de padecer de trastornos hipertensivos inducidos por el embarazo (THIE), siendo esto un “círculo vicioso” en el que una condición afecta a la otra, esto debido a que la fisiopatología de los THIE genera reducción del suministro de oxígeno por vasoconstricción arteriolar, pudiendo causar hipoxia en tejidos importantes como corazón y cerebro. Además, los espasmos arteriolares pueden aunar a la acumulación de ácidos biliares disminuyendo también el suministro de oxígeno a la placenta resultando en hipoxia y distrés fetal. No se encontró un riesgo aumentado de sangrado posparto ante la presencia de CIE. (14)
  • Metabólicas: la CIE puede aumentar las probabilidades de la aparición de diabetes gestacional, el hígado puede sufrir aún más ante la presencial de hiperglicemia y CIE. Cuando estas dos patologías se encuentran en conjunto pueden causar que la hiperinsulinemia inhiba la síntesis de surfactante alveolar por medio de la antagonización de la adrenalina. Sumando de la misma forma que la hiperglicemia puede causar un estado procoagulante por lo que podría llevar a lesiones microvasvulares aumentando la incidencia de parto prematuro, líquido amniótico meconizado y síndrome de distrés respiratorio agudo en el feto por lesión a la placenta. Por otro lado, se ha observado que la hipertrigliceridemia está asociada a la CIE, y que su presencia podría ser considerado un factor predictor importante de la aparición de CIE. (14)
  • Infecciosas: se ha notado una relación de la presencia de hepatitis con la CIE, se cree que esta afecta células del sistema inmune que da como resultado una función hepática anormal llevando a un desorden en el metabolismo de ácidos biliares, lo que puede resultar en un aumento de estos. (14)

No existe un consenso estandarizado sobre el momento indicado del parto, por lo que se recomienda evaluar y analizar cada caso de manera individualizada para escoger el momento indicado en cada escenario. (14)

Tratamiento

El tratamiento de la CIE es controversial y existen distintas recomendaciones y estudios. En primera instancia se utiliza el ácido ursodesoxicólico (AUDC), con el cual se ha observado que el prurito disminuye considerablemente. Es también utilizado en el tratamiento de algunas enfermedades colestásicas dentro de las que se pueden mencionar la colangitis biliar primaria, colelitiasis, colangitis esclerosante primaria, así como en la colestasis intrahepática del embarazo, y algunas otras. (15)

Los mecanismos de acción se creen intervienen en el tratamiento de la enfermedad son promoción de la secreción de ácidos biliares del hepatocito por medio de la estimulación para la síntesis, orientación e inserción del transportador de ácidos biliares en la membrana del hepatocito, prevención del efecto apoptótico de los ácidos biliares en las mitocondrias e intervención en la creación de micelas para amortiguar la toxicidad de ácidos biliares disminuyendo de esa manera la hidrofobicidad de la bilis. (16)

Con respecto a la seguridad del medicamento, no ha sido aprobado oficialmente como uno seguro durante el embarazo, sin embargo, se ha observado que al utilizarlo en dosis adecuadas no suele producir ningún riesgo y no se han reportado efectos teratogénicos asociados. Igualmente es importante mencionar que se notó en un estudio versus placebo de pacientes con colangitis biliar primaria que al utilizar dosis mayores podían asociarse riesgos como el desarrollo de várices, entre otros. Los efectos adversos reportados con mayor frecuencia a dosis seguras fueron mayoritariamente gastrointestinales, como diarrea y dispepsia. (15)

Algunos otros tratamientos utilizados en estos casos han sido la colestiramina que no ha demostrado disminución en parámetros de laboratorio y puede causar efectos adversos como constipación, dolor abdominal y malabsorción de grasas. La S-adenosyl metionina actúa afectando las membranas de hepatocitos, en un metaanálisis demostró la disminución del prurito y los niveles de ácidos biliares totales y enzimas hepáticas. (4,10)

Por último, se puede mencionar la rifampicina, que ha demostrado disminuir el prurito, sin embargo, puede generar efectos adversos no deseados tanto en la madre como en el feto. En la madre puede generar nausea, disminución de apetito, anemia hemolítica, entre otros, y en el feto se ha asociado a hemorragias si es administrada en las últimas semanas del embarazo. No se recomienda su uso como monoterapia. (10,15)

El término del embarazo debe considerarse en cada caso individualizado, tomando en cuenta la edad gestacional y las concentraciones de ácidos biliares totales. El parto prematuro puede ser considerado como una opción en los casos en que el tratamiento no ha funcionado, esto debido a que es mejor que los efectos que la CIE puede tener sobre el feto. El parto tras las 36 semanas ha probado ser efectivo, es importante recalcar que tras el término del embarazo la mayoría de las mujeres resuelven sus síntomas tras unas semanas. (2)

Conclusión

Si bien la enfermedad colestásica del embarazo no es una patología sumamente prevalente, es la patología de origen hepático más comúnmente encontrada en el embarazo, por lo cual es imprescindible conocer los signos y síntomas sugestivos para detectarla oportunamente. El conocimiento de su epidemiología y factores de riesgo más importantes podrían orientar a un diagnóstico temprano.

Cabe mencionar que la susceptibilidad genética juega un papel de gran importancia en esta patología ya que es la generadora principal de la acumulación de ácidos biliares en el hepatocito. Aunando a esto los demás factores anteriormente mencionados, es posible determinar las acciones a seguir ante la presencia de esta enfermedad.

Las complicaciones de esta patología ponen en peligro tanto la vida de la madre como del feto por lo que la acción pronta y el diagnóstico oportuno no pueden ser más recalcados. El ácido ursodesoxicólico continúa siendo el tratamiento de primera elección en estos casos, si bien se puede usar en monoterapia como en combinación con otros medicamentos, debe ser el de elección.

Es mencionado en gran cantidad de revisiones y estudios la necesidad de la realización de estudios de mayor amplitud, si bien se conoce gran parte de esta patología sigue siendo necesario la investigación a mayor profundidad con una muestra sustancial para poder obtener más información e inclusive determinar nuevas medidas de tratamiento.

Bibliografía

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  4. Arriaga López A, Rosales LA, Martínez Rodríguez LN, Pérez Barragán Y, Jiménez Juárez S, Marcial Santiago ADR, et al. Colestasis intrahepática del embarazo Un reto más para la obstetricia. Rev Fac Med México. 2021 Jun;64(3):20–36.
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