Síndrome Antifosfolípidos Obstétrico: Una Revisión de los Mecanismos Inmunopatológicos en la Disrupción de la Interfase Materno-Fetal
Autor principal: Jose Manuel Morales Mena
Vol. XX; nº 11; 636
Obstetric Antiphospholipid Syndrome: A Review of the Immunopathological Mechanisms in the Disruption of the Maternal-Fetal Interface
Fecha de recepción: 9 de mayo de 2025
Fecha de aceptación: 9 de junio de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. Número 11 – Primera quincena de Junio de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 11; 636
Autores:
Jose Manuel Morales Mena, Médico General. Investigador Independiente. San José, Costa Rica.
Meir Mendelewicz Montero, Médico General. Investigador Independiente. San José, Costa Rica.
Jorge Merren Gallegos, Médico General. Investigador Independiente. San José, Costa Rica.
Fiorella Morera Vásquez, Médico General. Investigadora Independiente. San José, Costa Rica.
Juan Pablo Sibaja Rodriguez, Médico General. Investigador Independiente. San José, Costa Rica.
Jorge Eduardo Medina Barrios, Médico General. Investigador Independiente. San José, Costa Rica.
Resumen
El estudio aborda los mecanismos fisiopatológicos del síndrome antifosfolípidos obstétrico. El cual, desde 2023 posee nuevos criterios diagnósticos por ACR/EULAR que cuantifica dominios obstétricos y serológicos. Aunque la trombosis placentaria fue la hipótesis inicial y la más conocida, la ausencia frecuente de infartos sugiere un proceso inflamatorio centrado en la interfaz materno-fetal. Se postula que la invasión trofoblástica deficiente y la remodelación inadecuada de las arterias espirales, combinadas con inflamación, explican la pérdida gestacional temprana y las complicaciones de segundo y tercer trimestre. La «hipótesis del segundo golpe» propone que, tras la presencia de anticuerpos (primero), un estímulo adicional (infeccioso, hormonal, vascular o embarazo) desencadena la enfermedad. Además, el rol de la anexina A5 se ve comprometido cuando anticuerpos anti-β2GPI impiden su fijación, favoreciendo inflamación y apoptosis. Se describe también que los anticuerpos antifosfolípidos activan receptores tipo Toll y el complemento, induciendo citoquinas proinflamatorias, estrés oxidativo y alteración angiogénica, lo que agrava la disfunción trofoblástica y la insuficiencia placentaria. Estos mecanismos, no mutuamente excluyentes, se presentan de forma variable según el trimestre, subrayando la complejidad del SAFO.
Palabras clave
Síndrome antifosfolípidos, Anticuerpos anti-β2-glicoproteína 1, Anticuerpos anticardiolipina, Anticuerpos antifosfolípidos, Morbilidad obstétrica, Aborto recurrente
Abstract
The study addresses the pathophysiological mechanisms of obstetric antiphospholipid syndrome (APS). Since 2023, new diagnostic criteria by ACR/EULAR have been established, which quantify both obstetric and serological domains. Although placental thrombosis was the initial and most well-known hypothesis, the frequent absence of infarctions suggests an inflammatory process centered at the maternal-fetal interface. It is proposed that deficient trophoblastic invasion and inadequate remodeling of the spiral arteries, combined with inflammation, explain early pregnancy loss and second- or third-trimester complications. The «second-hit hypothesis» suggests that, following the presence of antibodies (the first hit), an additional trigger (infectious, hormonal, vascular or pregnancy) initiates the disease. Furthermore, the role of annexin A5 is compromised when anti-β2GPI antibodies prevent its binding, promoting inflammation and apoptosis. It has also been described that antiphospholipid antibodies activate Toll-like receptors and the complement system, inducing proinflammatory cytokines, oxidative stress, and angiogenic imbalance, all of which exacerbate trophoblastic dysfunction and placental insufficiency. These mechanisms, which are not mutually exclusive, manifest variably depending on the trimester, highlighting the complexity of obstetric APS.
Keywords
Antiphospholipid syndrome, antib2glycptrotein1 antibodies, anticardiolipin antibodies, antiphospholipid antibodies, obstetric morbidity, recurrent miscarriage
Introducción
El síndrome antifosfolípidos (SAF) fue descrito por primera vez en 1983 por Graham R.V. Hughes, quien identificó su asociación con trombosis arterial y venosa, abortos recurrentes y la presencia de anticuerpos antifosfolípidos (aAF) en pacientes con el lupus eritematoso sistémico (LES). Sin embargo, los primeros indicios del SAF se remontan a principios del siglo XX, cuando August von Wassermann desarrolló una prueba serológica para una de las enfermedades más prominentes en Europa para dicho momento, la sífilis. Dicha prueba, la reacción de Wassermann, inadvertidamente detectaba aAF en algunas enfermedades autoinmunes. Durante la década de 1950, diversos estudios documentaron reacciones falsas positivas en pacientes con lupus, lo que sentó las bases para la identificación del anticoagulante lúpico (AL) y su relación con trastornos de la coagulación. En 1963 se describe la primera hipótesis de la relación entre el AL y la trombosis arterial. En Australia en 1977, describen un caso de trombosis venosa recurrente asociado a AL en ausencia de LES, este caso debe ser una de las primeras ocasiones en las cuales se plantea la existencia del síndrome antifosfolípidos primario. En la misma década, comenzaron a reconocerse los efectos clínicos de estos anticuerpos en la salud materno-fetal, incluyendo la pérdida gestacional recurrente y otras complicaciones obstétricas. Así, el 16 de agosto de 1980, se envía a la revista Lancet una carta por B. G. Firkin, M. A. Howard y N. Radfords donde denotan la posible relación entre el AL y los abortos recurrentes, basado en el caso de una paciente joven. A finales de este mismo año, diversas investigaciones consolidaron el SAF como una entidad nosológica independiente, estableciendo los primeros criterios diagnósticos y su impacto en la morbilidad materno-fetal, lo que permitió comenzar a desarrollar estrategias terapéuticas dirigidas a mejorar los desenlaces del embarazo en mujeres afectadas (1).
Es necesario conocer la definición de SAF para lograr comprender su correlación con el embarazo. Este se describe como una trombofilia adquirida mediada por anticuerpos, la cual se distingue por presentar trombosis arterial o venosa recurrente y morbilidad durante el embarazo. El objetivo de estos anticuerpos, como lo menciona su nombre, son los fosfolípidos con carga negativa o proteínas plasmáticas que se unen a los mismos (glicoproteína I β2 [β2GPI] y la protrombina). De los cuales, una de sus funciones es estructural, al presentarse en la membrana citoplasmática de toda célula viva. Se pueden identificar tres principales anticuerpos antifosfolípidos, anticuerpos anticardiolipina (aCL), Anticuerpos contra β-2-Glicoproteína I (aβ2GPI) y el anticoagulante lúpico (AL) (2). Se aborda de manera más exhaustiva la fisiopatología más adelante en el documento.
Al hablar de su epidemiología, este se presenta con una prevalencia de 40-50 casos de manera anual y una incidencia de 1-2 casos por cada 100 000 pacientes (3). Cuenta con cierto predominio sobre el género femenino, con una relación 3.5:1 contra el género masculino (4). Además, se menciona cierta relación con el LES u otras afecciones autoinmunes, pues de estos, al menos un 33% presentan aAF, sin embargo solo un 5-10% tienden a desarrollar SAF (2). Es importante denotar que la detección de estos no hace el diagnóstico pero sí le otorga al paciente un mayor riesgo de trombosis o morbilidad obstétrica. Inclusive el riesgo del paciente se ve influenciado por cantidad de anticuerpos distintos presentes, la titulación de estos y su persistencia en diferentes mediciones. A la combinación de estos elementos se le llama perfil antifosfolipídico, el cual influye en la agresividad de su tratamiento (5).
Ahora bien, existe cierta discrepancia respecto al origen de los efectos del SAF sobre el embarazo, llamado síndrome antifosfolípidos obstétrico (SAFO) en este contexto. Esto es debido al mecanismo fisiopatológico por el cual es causa de aborto temprano recurrente, muerte fetal o insuficiencia placenataria. En la presente revisión se desean abordar los mecanismos que afectan directamente a la interfaz materno-fetal, desde una perspectiva mecanicista. Cabe destacar que para la presente revisión se excluyeron aquellas complicaciones que tengan un desenlace trombótico.
Materiales y métodos
En el desarrollo de esta revisión bibliográfica, se explora la relación entre el SAF y el embarazo. Se utilizaron bases de datos como PubMed, EBSCO, OpenEvidence y UpToDate; con el fin de optimizar la precisión de nuestra búsqueda, se utilizaron términos clave específicos, como «Síndrome antifosfolípidos», «Morbilidad obstetrica», «Aborto recurrente», «Síndrome antifosfolípidos obstetrico» e «Infertilidad». Estos términos fueron seleccionados para abarcar aspectos críticos de la investigación. Nuestra búsqueda se centró principalmente en artículos publicados desde 2017 hasta 2023, aunque se permitió la inclusión de definiciones y conceptos de estudios más antiguos (2006-2010) cuando eran esenciales para el desarrollo del tema. Se enfocó particularmente en estudios que abordan la fisiopatología del SAFO con un enfoque mecanicista. Los criterios de inclusión se establecieron dando prioridad a metaanálisis, revisiones sistemáticas y revisiones bibliográficas. Además, se consideraron trabajos escritos en español e inglés. Para la elaboración de figuras se realizaron manualmente por medio de Canva.
Resultados
A partir de que las complicaciones obstétricas forman parte del diagnóstico de SAF, es importante mencionar sus posibles presentaciones. Esta entidad se puede manifestar en diferentes variedades como lo son SAFO, Morbilidad obstétrica relacionada con anticuerpos antifosfolípidos y el síndrome antifosfolípidos obstétrico sin criterios (SAFO-SC) (6, 7, 8). Antiguamente, el SAFO era diagnosticado, según los criterios de Sydney, al haber presencia de al menos un criterio de laboratorio y un criterio clínico en el contexto de morbilidad obstétrica (8). Sin embargo desde 2023, el colegio americano de reumatología (ACR) y la Alianza Europea de Asociaciones de Reumatología (EULAR) actualizaron los criterios diagnósticos mediante la implementación de un sistema de puntaje, el cual permite una evaluación más objetiva de los criterios clínicos y de laboratorio, dividiéndolos en dominios. En el dominio obstétrico, se consideran criterios diagnósticos: la ocurrencia de tres o más pérdidas pre-fetales (＜10 semanas (s) 0 días (d)) o muertes fetales tempranas (de la 10s 0d – 15s 6d); la muerte fetal (entre 16s 0d y 33s 6d) en ausencia de preeclampsia (PE) o insuficiencia placentaria (IP) con características severas; la PE severa o IP severa antes de 34s 0d, con o sin muerte fetal; y por último, la presencia de PE más IP con criterios de severidad antes de 34s 0d con o sin muerte fetal. Además de los criterios clínicos, la confirmación del SAF requiere la presencia de aAF en títulos moderados o altos en pruebas repetidas con al menos 12 semanas de diferencia, donde de igual manera se otorga un puntaje basándose en sus títulos serológicos. El diagnóstico definitivo requiere ≥3 puntos de dominios clínicos y ≥3 puntos de dominios de laboratorio (ver figura 1) (9).
Fisiopatología
El curso natural del síndrome antifosfolípidos resulta en trombosis y el caso del SAF en el embarazo no es la excepción. Se describe que se producen trombos a nivel de la vasculatura y microvasculatura venosa y arterial. De hecho, los principales mecanismos trombóticos resultan de la inhibición de la cascada anticoagulante, potenciar la hipofibrinolisis, interactuar y activar células endoteliales y plaquetas, e inducir la cascada del complemento, partiendo además de que el embarazo es un estado protrombótico (10). De esta premisa, inicialmente se llegó a inferir que la trombosis placentaria, la cual lleva a un infarto placentario, jugaba un rol importante en la fisiopatología del SAFO, además de ser el mecanismo conocido por la gran mayoría de profesionales de la salud (11, 12). Sin embargo, no se conoce completamente su fisiopatología (11). Por este motivo, se ha intentado hacer la distinción entre el SAF, como una patología trombótica, y el SAFO como una entidad inflamatoria cuyo objetivo principal es la interfaz materno-fetal, ya que no es común observar infarto placentario en placentas de pacientes con SAFO (7, 10, 12). Un ejemplo se denota en un estudio in vitro donde la IgG purificada de pacientes con SAFO logró inhibir la invasión del trofoblasto, por otro lado IgG de pacientes con SAF no obstétrico, no obtuvo el mismo resultado (13). Sin embargo, a día de hoy no se ha resuelto por completo si es causado por mecanismos de acción verdaderamente distintos (7).
Teniendo esto en cuenta, durante su estudio se han reportado varios mecanismos, donde la principal etiología radica en la combinación de: placentación deficiente asociada con a una invasión reducida del trofoblasto, remodelación deteriorada de la arteria espiral e inflamación en la interfaz materno-fetal. Actualmente se habla qué las complicaciones pueden ser clasificadas en dos grupos según el trimestre en el que ocurren, complicaciones tempranas, ocurridas en el primer trimestre o complicaciones tardías, ocurridas en el segundo y tercer trimestre. Esta distinción se debe a variaciones en los mecanismos fisiopatológicos a lo largo de la gestación. En el primer trimestre, la pérdida gestacional se asocia con un efecto inhibidor sobre la proliferación de las células trofoblásticas, por lo cual podríamos deducir que su fisiopatología se centra en la disfunción trofoblástica y por tanto placentación inadecuada. Por otro lado, en el segundo y tercer trimestre, las complicaciones están relacionadas con la disfunción placentaria (14). Cabe destacar que ambos mecanismos no son mutuamente excluyentes, pueden manifestarse en conjunto o en diferentes combinaciones en diferentes momentos del embarazo (10). Se consideran los puntos más importantes en el abordaje de este tema: La hipótesis del «segundo golpe», el rol de la anexina 5, la afectación trofoblástica y el daño trofoblástico, decidual y vascular.
Hipótesis del «Segundo Golpe»
Se menciona en la literatura que el hecho de poseer aAF no es suficiente para la manifestación de SAF, de la cual deriva la «hipótesis del segundo golpe». Dónde la presencia de anticuerpos en sí, actúan como un «primer golpe», los cuales no son suficientes como para lograr expresar la patología. Por otro lado, algún factor desencadenante, ya sea infeccioso o no infeccioso (tabaquismo, obesidad o estimulación farmacológica con estrógenos), actúan como un «segundo golpe». De esta manera, causando la aparición de la enfermedad o las primeras manifestaciones de manera heterogénea (10). Un ejemplo se presenta en estudios donde se ha reportado como las periodontitis a repetición por Porphyromonas gingivalis, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, and Treponema denticola pueden desencadenar la formación de aCL. Los mismos al ser inyectados en ratas embarazadas llevan resultados adversos como bajo peso al nacer y reabsorción fetal (15). Tomando en cuenta esta hipótesis, se ha llegado a concluir que el embarazó como tal puede ser considerado un «segundo golpe» debido a sus cambios vasculares y hormonales (10).
Rol de la anexina 5
Durante la placentación, existe una intensa remodelación del trofoblasto, lo que lleva a la exposición de fosfolípidos aniónicos (FL) en la superficie extracelular. Este evento permite la interacción entre los FL y β2GPI, usualmente expresados en la superficie externa del trofoblasto. Al unirse a los anticuerpos respectivos, esto provoca la formación del complejo aβ2GPI/β2GPI + FL, causando un desplazamiento competitivo por los complejos inmunes y de esta manera impidiendo su adecuada unión a la anexina 5 (A5). Lo que lleva a una disminución de la misma en la membrana celular (10, 16). Además, dicho impedimento de unión se ve beneficiado por la presencia de aCL (10).
Desde inicios del siglo XXI parece haberse comenzado a identificar el rol que cobra la A5 en la fisiopatología del SAFO (16). Esta proteína pertenece a la familia de las anexinas, y su objetivo de anclaje parece ser el igual al de la β2GPI, las membranas que contienen fosfolípidos cargados negativamente, particularmente la fosfatidilserina (FS). La misma se organiza en una red que proporciona al menos dos funciones: la protección contra la formación de coágulos de fibrina y contra el daño celular, apoptosis o ambos (7, 12, 15). La consiguiente disrupción de este «escudo reticular» expone la superficie celular a estímulos patológicos, causando infiltración de células inflamatorias, particularmente macrófagos, como se ha reportado en placentas de madres con SAFO (11). Este conjunto de daños contribuyen a la disfunción trofoblástica y se ha evidenciado experimentalmente como un factor determinante en la aparición de pérdida fetal (12). Se expone su relevancia en estudios donde se muestra un aumento de A5 en trofoblastos después de la infiltración con aAF. Lo que parece ser un paso inicial en el intento de la célula de volver a sellar su membrana después de ser vulnerabilizada por el daño inducido por estos anticuerpos (12, 15). Este mecanismo posteriormente falla, lo que resulta en vellosidades placentarias con niveles reducidos en complejos A5-FS (7).
Afectación trofoblástica, decidual y vascular
El establecimiento del embarazo depende plenamente del desarrollo de subpoblaciones del trofoblasto a partir del trofoectodermo del blastocisto en implantación. Durante este proceso, el trofoblasto da origen a la placenta. La invasión reducida del trofoblasto y la inadecuada transformación de la arteria espiral se asocia directamente con trastornos obstétricos como abortos y PE, lo que teleológicamente explica como se manifiestan las mujeres con SAFO. Ahora bien, si se ahonda en los mecanismos, se puede hablar de cómo los aAF tienen un efecto embriotóxico, el cual limita indirectamente el crecimiento de este. Esto sucede al actuar sobre diferentes células: células inmunes, células endoteliales y células trofoblásticas (7). Una vez violentado el recubrimiento celular que proporciona la anexina 5, se facilita un ambiente que propicia la afectación por diferentes mecanismos inflamatorios (7, 10).
Durante el primer trimestre, sobre la superficie celular de los trofoblastos, los aAF inician diferentes respuestas inflamatorias que incluyen la activación del complemento y el reclutamiento de neutrófilos, elementos cruciales en la insuficiencia placentaria (7, 14). Los aβ2GPI activan el receptor tipo Toll 4 (TLR4), lo que induce la producción de citoquinas (IL) proinflamatorias como IL-1, IL-7 e IL-8. Dicho acto, contribuye al reclutamiento de monocitos y neutrófilos, promoviendo inflamación y apoptosis trofoblástica (12, 14). Además, existe un deterioro de los reguladores negativos de la señalización de TLR y la autofagia causado por los mismos aAF. La supresión de la autofagia inhibe la invasión de los trofoblastos. Estos mismo anticuerpos, al formar los complejos aβ2GPI/β2GPI logran una unión al receptor 2 de ApoE, cuya activación desencadena la inhibición de la actividad de la óxido nítrico sintetasa endotelial placentaria, lo que resulta en disminución del óxido nítrico (ON) disponible. Dicha molécula es vital para la adecuada placentación, y su reducción inhibe la migración celular, disminuye la proliferación trofoblástica, disminuye la secreción de la hormona gonadotropina coriónica humana, lo que lleva a causar trombosis y favorece la adhesión endotelio-leucocitaria (7, 10, 12, 14). Otro efecto de los aAF, sobre las funciones del trofoblasto, incluyen la inhibición del factor de crecimiento epidérmico que se une a la heparina, el cual es un importante agente mitógeno que mejora la proliferación y diferenciación del trofoblasto (10). Por otro lado, al hablar sobre la activación del complemento, este pareciera ser un componente clave en el SAFO. Se dice que la interacción entre C5a y su receptor potencian la disrupción placentaria mediante la activación de neutrófilos y monocitos, estrés oxidativo, la liberación de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y el receptor soluble del factor de crecimiento endotelial vascular 1 (sFlt-1), ambas moléculas implicadas en la alteración de la implantación placentaria y el desarrollo de PE (14, 15).
A nivel endometrial, sucede una supresión de la autofagia de las células del trofoblasto adyacentes al endometrio, lo que lleva a una activación de la citotoxicidad de las células NK deciduales (dNK) (7, 12). La autofagia es un proceso regulador, el cual facilita la degradación y el reciclaje de componentes citoplasmáticos. Además, es un regulador negativo de la actividad de la respuesta inflamatoria, y por tanto, de la producción de IL-1. En el embarazo normal, los trofoblastos expresan altos niveles de autofagia basal, que es necesaria para su invasión y remodelación vascular (12). Una activación desregulada de dNK durante esta remodelación de la vasculatura decidual está asociada a PE (17). Concomitantemente, diferentes estudios comprueban que los aβ2GPI limitan la producción de factores angiogénicos por parte del endometrio mediante la activación de vías de señalización asociadas a receptores como el TLR2 y el TLR4 (10, 12). Específicamente se altera la producción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y del factor de crecimiento placentario (PlGF). Esto compromete el ambiente angiogénico necesario para la invasión trofoblástica y la correcta adaptación vascular materna (7, 10). La activación de la vías de señalización asociadas a TLR2 y TLR4 propicia la secreción de citoquinas inflamatorias y la expresión de moléculas protrombóticas. De esta manera se genera un microambiente que favorece la activación del sistema del complemento y la atracción de neutrófilos, junto con su correspondiente activación. Esta última cual viene acompañada de la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (TEN), las cuales refuerzan la respuesta inflamatoria y agravan el deterioro de la interfaz materno-fetal (12).
Conclusiones
El síndrome antifosfolípidos obstétrico es una variante particular del SAF en el contexto del embarazo, caracterizado principalmente por complicaciones obstétricas atribuibles a una combinación de mecanismos inmunológicos, inflamatorios y trombóticos. La inclusión de complicaciones obstétricas dentro de los criterios diagnósticos actualizados por el ACR y EULAR mediante un sistema de puntaje, ha permitido una evaluación más objetiva y estructurada de esta entidad. Dichos criterios consideran la heterogeneidad con la que presenta la clínica del SAFO. Actualmente es una patología en estudio y posiblemente se continúe actualizando la manera de diagnosticar y abordar la misma.
Desde el punto de vista fisiopatológico, la medicina ha logrado incluir otros enfoques del SAFO, por lo que ha evolucionado, reconociendo que su daño no se limita únicamente a fenómenos trombóticos, como se pensó inicialmente. Hoy se entiende que involucra alteraciones inflamatorias complejas en la interfaz materno-fetal. Estudios recientes destacan el papel de la afectación trofoblástica, la remodelación vascular defectuosa de la arteria espiral, la activación poco controlada del complemento y la disrupción de mecanismos protectores celulares como la red de anexina 5. Factores como el efecto inhibitorio sobre la proliferación trofoblástica, la alteración de señales angiogénicas endometriales, el incremento de citoquinas proinflamatorias mediante activación de receptores TLR2 y TLR4, y la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (TEN) agravan el deterioro de la placentación. Estos mecanismos varían según el trimestre gestacional, predominando la disfunción trofoblástica en etapas tempranas y la insuficiencia placentaria en etapas tardías, sin excluirse mutuamente.
Finalmente, la hipótesis del «segundo golpe» propone que la presencia de aAF no es suficiente para desencadenar la enfermedad y que se requiere de factores adicionales como alteraciones hormonales como sucede durante el embarazo para precipitar las manifestaciones clínicas. Esta teoría subraya la naturaleza multifactorial del SAFO, en la que eventos ambientales y sistémicos interactúan con predisposiciones inmunológicas. La comprensión detallada de estos mecanismos patogénicos es fundamental para mejorar la aproximación diagnóstica, terapéutica y preventiva en las pacientes afectadas. Es necesario fomentar investigaciones futuras que reducir las tasas de morbilidad materno-fetal asociadas.
Anexo
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Los autores de este manuscrito declaran que:
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La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
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Han preservado las identidades de los pacientes.