Síndrome de Ehlers-Danlos Vascular: Una revisión bibliográfica
Autor principal: Oscar Felipe Alvarado Alfaro
Vol. XIX; nº 15; 522
Vascular Ehlers-Danlos Syndrome: A Literature Review
Fecha de recepción: 12/07/2024
Fecha de aceptación: 01/08/2024
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 15 Primera quincena de Agosto de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 15; 522
Autores:
Dr. Oscar Felipe Alvarado Alfaro, investigador independiente, Heredia, Costa Rica.
Dra. Shantal Naomy Mesén Berty, investigador independiente, San José, Costa Rica.
Dr. Tadeana Calvo Sanchez, investigador independiente, Cartago, Costa Rica.
Dr. Jonathan Josué Jiménez Zamora , investigador independiente, Alajuela, Costa Rica.
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
Resumen
El síndrome de Ehlers-Danlos vascular (SEDV) es una de las formas más severas de los síndromes de Ehlers-Danlos (SED), caracterizado por mutaciones en el gen COL3A1 que afectan la producción de colágeno tipo III, resultando en fragilidad extrema de los vasos sanguíneos y órganos internos. Se asocia con complicaciones vasculares graves como la ruptura arterial y las perforaciones viscerales, que son la principal causa de morbilidad y mortalidad.
El diagnóstico se basa en características clínicas distintivas y la confirmación genética mediante pruebas moleculares. Las opciones terapéuticas son limitadas, y el manejo de SEDV requiere un enfoque multidisciplinario para minimizar las complicaciones y mejorar la calidad de vida del paciente.
A pesar de los avances en el conocimiento y manejo de SEDV, la investigación futura debe centrarse en desarrollar terapias más efectivas y directrices de vigilancia proactiva para mejorar los resultados a largo plazo. Este artículo revisa las características clínicas, el diagnóstico y las estrategias de manejo actuales de SEDV.
Palabras clave: Síndrome de Ehlers-Danlos vascular, SEDV, colágeno tipo III, ruptura arterial, perforación visceral, diagnóstico genético, betabloqueadores, manejo multidisciplinario, complicaciones vasculares, complicaciones no vasculares.
Abstract
Vascular Ehlers-Danlos syndrome (VEDS) is one of the most severe forms of Ehlers-Danlos syndromes (EDS), characterized by mutations in the COL3A1 gene that affect the production of type III collagen, resulting in extreme fragility of blood vessels and internal organs. It is associated with severe vascular complications such as arterial rupture and visceral perforations, which are the main cause of morbidity and mortality.
Diagnosis is based on distinctive clinical features and genetic confirmation by molecular testing. Therapeutic options are limited, and the management of SEDV requires a multidisciplinary approach to minimize complications and improve the patient’s quality of life.
Despite advances in the understanding and management of SEDV, future research should focus on developing more effective therapies and proactive surveillance guidelines to improve long-term outcomes. This article reviews the clinical features, diagnosis, and current management strategies of SEDV.
Keywords: Vascular Ehlers-Danlos syndrome, VEDS, collagen type III, arterial rupture, visceral perforation, genetic diagnosis, beta-blockers, multidisciplinary management, vascular complications, non-vascular complications.
Introducción
El síndrome de Ehlers-Danlos vascular (SEDV) es una de las formas más severas de los síndromes de Ehlers-Danlos (SED), un grupo heterogéneo de trastornos hereditarios del tejido conectivo caracterizados por defectos en la síntesis de colágeno. El SEDV se distingue por su asociación con complicaciones vasculares graves, incluyendo la ruptura espontánea de arterias y perforaciones viscerales que pueden afectar órganos como el útero y los intestinos, lo cual puede tener consecuencias potencialmente mortales. (1) La prevalencia estimada del SEDV es de aproximadamente 1 en 90,000 personas, representando menos del 5% de todos los casos de SED. (2)
El SEDV es causado principalmente por mutaciones heterocigóticas en el gen COL3A1, responsable de la síntesis del colágeno tipo III. Estas mutaciones resultan en alteraciones cualitativas y cuantitativas del colágeno tipo III, lo que conduce a una fragilidad de los órganos. (2) Clínicamente, se presenta con características distintivas como piel translúcida, fácil aparición de hematomas, y rasgos faciales característicos. Las complicaciones vasculares, como la ruptura arterial, tienden a manifestarse en la tercera década de vida, aunque la presentación fenotípica puede ser heterogénea. (3)
La gestión del SEDV presenta desafíos significativos debido a la naturaleza impredecible de la enfermedad y la falta de terapias médicas efectivas. Recientemente, se han desarrollado directrices consensuadas para facilitar el diagnóstico de SEDV, mejorando así el reconocimiento temprano de la enfermedad.(2) Sin embargo, las opciones terapéuticas siguen siendo limitadas y la intervención quirúrgica en estos pacientes conlleva una morbilidad considerable. (1) La mejora en la expectativa de vida observada en algunos estudios se ha atribuido a un mayor conocimiento del SEDV entre los pacientes y los profesionales de la salud, así como a la formación de equipos de atención multidisciplinaria. (4)
En este contexto, esta revisión bibliográfica tiene como objetivo sintetizar la información más reciente sobre las características, diagnóstico y manejo del SEDV, con un enfoque en las complicaciones vasculares. Se discutirá la evidencia disponible sobre intervenciones médicas y quirúrgicas, y se destacarán las áreas que requieren investigación adicional.
Metodología
Para llevar a cabo esta revisión bibliográfica sobre el SEDV, se realizó una búsqueda exhaustiva en la base de datos PubMed en julio de 2024. Se utilizaron los términos de búsqueda «Síndrome de Ehlers-Danlos Vascular», «vEDS», «diagnóstico», «tratamiento», «manejo» y «pronóstico», abarcando publicaciones desde 2018 hasta 2024, en inglés y español. Se incluyeron artículos revisados por pares que abordaran características clínicas, estrategias diagnósticas, opciones de tratamiento, manejo y pronóstico del SEDV. Los criterios de inclusión fueron estudios originales, revisiones sistemáticas y estudios de casos relevantes para el tema. Se excluyeron artículos no revisados por pares y estudios con datos insuficientes.
Etiopatogenia
El SEDV es una enfermedad hereditaria que se transmite principalmente de forma autosómica dominante y se caracteriza por mutaciones en el gen COL3A1, que codifica la cadena pro-α-1 del colágeno tipo III.(1)El colágeno tipo III es una proteína fundamental para la integridad estructural de varios tejidos, incluyendo la piel, los vasos sanguíneos y los órganos internos, como el útero, el pulmón, el hígado, los intestinos y los ganglios. (2) Las mutaciones en este gen resultan en la producción de colágeno defectuoso, lo que conduce a la fragilidad tisular y a una predisposición a la ruptura de vasos sanguíneos y órganos.(3)
Mutaciones en COL3A1: La mayoría de las mutaciones en el gen COL3A1 son sustituciones de glicina, las cuales alteran la estructura helicoidal triple del colágeno, impidiendo su secreción al entorno extracelular y provocando su degradación en el retículo endoplásmico. (2)Estas mutaciones pueden ser heterogéneas, y se ha observado que los pacientes con haploinsuficiencia presentan un inicio más tardío de la enfermedad y una mayor incidencia de patología aórtica, mientras que aquellos con mutaciones que resultan en la producción de colágeno aberrante presentan un fenotipo más severo y de inicio temprano.(4)
Rol del Colágeno Tipo III: El colágeno tipo III no solo es crucial para la formación de las fibras de colágeno tipo I, sino que también regula la secreción de fibrillas de colágeno tipo I y la expresión de la fibrilina, un componente esencial de la matriz extracelular.(3) La deficiencia en colágeno tipo III debido a mutaciones en COL3A1 resulta en una matriz extracelular debilitada, lo que explica la fragilidad y la propensión a las rupturas en los tejidos afectados.(5)
Complicaciones vasculares
El SEDV es conocido por sus graves complicaciones vasculares, que son la principal causa de morbilidad y mortalidad en estos pacientes. La producción defectuosa de colágeno tipo IIIpredispone a los pacientes a la ruptura espontánea de arterias y a otras anomalías vasculares.(2)
Ruptura Arterial: Es la complicación más común y devastadora en estos pacientes. Esta puede ocurrir en cualquier arteria, pero las más frecuentemente afectadas son las arterias torácicas y abdominales. La ruptura arterial puede ser súbita e inesperada, a menudo ocurriendo en individuos jóvenes sin dilatación arterial previa. La mortalidad asociada a la ruptura arterial es alta debido a la naturaleza catastrófica de la hemorragia interna.(3)
Aneurismas Arteriales: Además de la ruptura, los aneurismas arteriales son comunes en pacientes con SEDV. Estos aneurismas pueden formarse en arterias de tamaño pequeño a mediano y son propensos a rupturas. Los aneurismas de las arterias viscerales y periféricas, así como los aneurismas intracraneales, han sido documentados en esta población. Los aneurismas pueden complicarse con pseudoaneurismas y disecciones arteriales, aumentando el riesgo de ruptura.(1)
Disección Arterial: Las disecciones arteriales, donde una capa de la arteria se separa, también son frecuentes en el SEDV. Este fenómeno puede ocurrir en cualquier arteria del cuerpo y suele ser precedido o acompañado de una ruptura arterial. Las disecciones pueden provocar isquemia de órganos vitales y son difíciles de manejar debido a la fragilidad de las paredes arteriales.(4)
Complicaciones Hemorrágicas: Los pacientes con SEDV tienen un riesgo aumentado de complicaciones hemorrágicas, pueden experimentar hemorragias internas, equimosis extensas y hemorragias postoperatorias significativas.Las pruebas de coagulación suelen ser normales, pero la fragilidad vascular contribuye a un riesgo hemorrágico elevado. El manejo de estas complicaciones requiere una preparación meticulosa para procedimientos quirúrgicos y el uso de agentes hemostáticos cuando sea necesario. (6)
Complicaciones no vasculares
Dermatológicas: Los pacientes con SEDV presentan frecuentemente manifestaciones dermatológicas distintivas. La piel es típicamente delgada, translúcida y extremadamente frágil, lo que lleva a desgarros y equimosis con mínima presión o trauma. La cicatrización es deficiente y a menudo da lugar a cicatrices atróficas y papiráceas. Estas características pueden complicar procedimientos médicos y quirúrgicos, así como actividades diarias, debido a la alta susceptibilidad a lesiones cutáneas.(7)
Gastrointestinales: Las complicaciones gastrointestinales son comunes y pueden ser graves. La perforación intestinal es una complicación frecuente y potencialmente mortal. Estas perforaciones suelen ocurrir espontáneamente y pueden afectar cualquier parte del tracto gastrointestinal, con el colon sigmoide siendo una localización común.(8) La fragilidad del tejido conectivo en el intestino aumenta el riesgo de perforaciones durante procedimientos endoscópicos y quirúrgicos. Además, los pacientes pueden experimentar diverticulosis, prolapso rectal y hernias, que complican aún más el manejo clínico.(8)
Musculoesqueléticas: El SEDV también se asocia con varias complicaciones musculoesqueléticas. La hipermovilidad articular, aunque menos pronunciada que en otras formas de SED, puede estar presente y predisponer a los pacientes a esguinces y dislocaciones recurrentes.(9) Además, la debilidad muscular y la fatiga son comunes, afectando la capacidad funcional y la calidad de vida. Los pacientes también pueden desarrollar escoliosis y deformidades articulares, que requieren manejo ortopédico especializado.(9)
Obstétricasy Ginecológicas: Las mujeres con SEDV enfrentan riesgos significativos durante el embarazo y el parto. La ruptura uterina y la hemorragia posparto son complicaciones graves que pueden ocurrir debido a la debilidad del tejido uterino.(5) El manejo obstétrico de estas pacientes requiere una planificación cuidadosa y un equipo multidisciplinario para minimizar los riesgos maternos y fetales. Además, las mujeres con SEDV pueden experimentar menorragia y dismenorrea severa, lo que complica aún más su manejo ginecológico.(5)
Respiratorias: Las complicaciones respiratorias, aunque menos comunes que las vasculares y gastrointestinales, también pueden ocurrir en SEDV. Los pacientes pueden desarrollar neumotórax espontáneo debido a la ruptura de las estructuras alveolares frágiles, lo que resulta en colapso pulmonar y dificultad respiratoria.(3) El manejo de estas complicaciones requiere intervención inmediata y puede incluir la colocación de un tubo torácico para reexpandir el pulmón afectado.(3)
Anestésicas: El manejo anestésico de pacientes con SEDV presenta desafíos significativos debido a la fragilidad extrema de los tejidos y la alta susceptibilidad a hemorragias. La manipulación de tejidos durante la intubación traqueal y la inserción de líneas intravenosas debe realizarse con extremo cuidado para evitar lesiones. La ventilación mecánica durante la anestesia general debe ser manejada cuidadosamente para prevenir el neumotórax espontáneo, y la anestesia regional debe considerarse con precaución debido al riesgo de hematomas epidurales o espinales. Además, es crucial monitorear de cerca a estos pacientes durante el postoperatorio por signos de sangrado y complicaciones respiratorias. El control del dolor debe ser adecuado pero conservador para evitar exacerbaciones de la fragilidad tisular.(6,10)
Diagnóstico
El diagnóstico se basa en una combinación de características clínicas y confirmación genética. Dada la naturaleza potencialmente letal de la enfermedad, es crucial un diagnóstico temprano y preciso para la gestión adecuada y la planificación del tratamiento. (5)
Características Clínicas: El diagnóstico clínico se sospecha en presencia de características fenotípicas distintivas. (9) Además, la presencia de complicaciones vasculares graves, como rupturas arteriales y perforaciones viscerales, aumenta la sospecha de SEDV. (5)
Confirmación Genética: La confirmación del diagnóstico se realiza mediante pruebas genéticas que identifican mutaciones en el gen COL3A1. (5) La secuenciación del gen COL3A1 puede revelar mutaciones patogénicas, y en casos donde la secuenciación inicial no es concluyente, se recomienda la detección de variantes de número de copia.(5) La identificación de estas mutaciones no solo confirma el diagnóstico sino que también puede proporcionar información sobre el pronóstico y guiar la toma de decisiones clínicas.
Evaluaciones Complementarias: Se utilizan evaluaciones complementarias para evaluar la extensión y severidad de las complicaciones. Las imágenes por resonancia magnética y la tomografía computarizada se emplean para detectar aneurismas, disecciones y otras anomalías vasculares.(10) La ecocardiografía es útil para evaluar la dilatación de la raíz aórtica y otras complicaciones cardíacas asociadas.(5)
Manejo actual
El manejo del SEDV es complejo y requiere un enfoque multidisciplinario. Las estrategias de manejo se centran en la prevención de complicaciones, la vigilancia estrecha y el tratamiento adecuado de las emergencias vasculares y no vasculares cuando ocurren.(2)
Manejo No Farmacológico: Las recomendaciones no farmacológicas son fundamentales para minimizar el riesgo de complicaciones en pacientes con SEDV. Se aconseja evitar deportes de contacto y actividades que puedan provocar traumatismos, así como la evitación de procedimientos invasivos innecesarios, como la colonoscopia y la endoscopia superior, debido al riesgo de perforación del viscus. (2) Además, es crucial que los pacientes sean derivados a centros de atención terciaria con equipos especializados en SEDV, incluyendo genetistas médicos, cardiólogos, cirujanos vasculares y neurocirujanos, así como consejeros reproductivos. (2)
ManejoMédico: El manejo médico de SEDV incluye la implementación de medidas para controlar la presión arterial, generalmente a través de la administración de betabloqueadores como el celiprolol, que ha demostrado reducir significativamente los eventos arteriales mayores en estudios clínicos. (2) Sin embargo, la aprobación de celiprolol no ha sido universal, y en su lugar, se utilizan otros betabloqueadores como labetalol, carvedilol y nebivolol. (4) Además, se recomienda evitar el uso de medicamentos antiplaquetarios y anticoagulantes debido al riesgo elevado de hemorragias. (2)
Manejo Quirúrgico: Las intervenciones quirúrgicas en pacientes con SEDV deben ser cuidadosamente planificadas debido a la fragilidad extrema de los tejidos. La reparación abierta de arterias debe reservarse para situaciones que amenacen la vida, utilizando técnicas que minimicen el trauma, como el uso de sellantes tisulares, refuerzo de las líneas de sutura con pledgets de fieltro y suturas interrumpidas. (2) Las intervenciones endovasculares se limitan generalmente a situaciones de emergencia debido al riesgo de complicaciones en los sitios de acceso y la formación de pseudoaneurismas. (2)
Las reparaciones de perforaciones intestinales, una complicación común en SEDV, deben realizarse evitando la anastomosis primaria. En su lugar, se recomienda la excisión del segmento afectado y la creación de una ostomía temporal, con planes para restaurar la continuidad gastrointestinal en una fecha posterior.(8)
Apoyo Psicosocial y Asesoramiento Genético: El asesoramiento genético es esencial para proporcionar a los pacientes y sus familias información sobre la herencia de SEDV, las implicaciones del diagnóstico y las opciones reproductivas. Este asesoramiento es crucial para la planificación familiar y la toma de decisiones informadas sobre el manejo del embarazo y el parto. (5) Además, el apoyo psicosocial es fundamental para ayudar a los pacientes a manejar el estrés y la ansiedad asociados con vivir con una enfermedad crónica y potencialmente letal.(9)
Conclusiones
El síndrome de Ehlers-Danlos vascular (SEDV) es una forma severa y compleja de los síndromes de Ehlers-Danlos, caracterizada por mutaciones en el gen COL3A1 que resultan en la producción defectuosa de colágeno tipo III. Esta fragilidad del tejido conectivo conduce a complicaciones vasculares graves, como la ruptura arterial y las perforaciones viscerales, que representan las principales causas de morbilidad y mortalidad en estos pacientes.
A pesar de los avances en el diagnóstico, facilitados por nuevas directrices consensuadas y herramientas moleculares, el manejo del SEDV sigue siendo un desafío significativo debido a la naturaleza impredecible de la enfermedad y la falta de terapias efectivas. Las estrategias de manejo actuales se centran en la prevención de complicaciones, la vigilancia estrecha y el tratamiento de emergencias vasculares y no vasculares. Las recomendaciones no farmacológicas incluyen evitar actividades que puedan causar traumatismos y procedimientos invasivos innecesarios, además de la derivación a centros de atención terciaria con equipos multidisciplinarios especializados en SEDV.
El manejo médico se enfoca principalmente en el control de la presión arterial mediante el uso de betabloqueadores, como el celiprolol, aunque su aprobación no es universal y otros betabloqueadores también se utilizan. Se desaconseja el uso de medicamentos antiplaquetarios y anticoagulantes debido al elevado riesgo de hemorragias.
Las intervenciones quirúrgicas deben planificarse meticulosamente para minimizar el trauma a los tejidos frágiles, y se recomienda la reparación abierta de arterias solo en situaciones que amenacen la vida. Las intervenciones endovasculares se reservan generalmente para emergencias debido al riesgo de complicaciones en los sitios de acceso y la formación de pseudoaneurismas. La gestión de las perforaciones intestinales incluye la creación de ostomías temporales en lugar de anastomosis primarias.
El apoyo psicosocial y el asesoramiento genético son componentes esenciales del manejo de SEDV, proporcionando a los pacientes y sus familias la información necesaria sobre la herencia de la enfermedad y las implicaciones del diagnóstico. Este apoyo es crucial para la planificación familiar y la toma de decisiones informadas sobre el manejo del embarazo y el parto, ayudando a los pacientes a manejar el estrés y la ansiedad asociados con esta condición crónica y potencialmente letal.
En resumen, aunque se han realizado progresos significativos en el reconocimiento y manejo del SEDV, siguen existiendo limitaciones en las opciones terapéuticas. La mejora en la expectativa de vida observada en algunos estudios subraya la importancia de un mayor conocimiento del SEDV entre los pacientes y profesionales de la salud, así como la formación de equipos de atención multidisciplinaria. La investigación futura debe centrarse en el desarrollo de terapias más efectivas y en la creación de directrices de vigilancia e intervención proactiva para mejorar aún más los resultados en estos pacientes.
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