Síndrome hemolítico urémico atípico: actualización en fisiopatología, manifestaciones clínicas y estrategias terapéuticas
Autor principal: Carlos Ignacio Díaz-Calderón Horcada
Vol. XX; nº 17; 945
Atypical Hemolytic Uremic Syndrome: Update on Pathophysiology, Clinical Manifestations, and Therapeutic Strategies
Fecha de recepción: 11 de agosto de 2025
Fecha de aceptación: 7 de septiembre de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. Número 17 – Primera quincena de Septiembre de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 17; 945
Autores:
Carlos Ignacio Díaz-Calderón Horcada, Servicio de Farmacia, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
Resumen
El síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa) es una microangiopatía trombótica rara caracterizada por anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda, en la que la desregulación de la vía alternativa del complemento constituye el principal mecanismo fisiopatológico (1,2). Su diagnóstico sigue siendo principalmente por exclusión, tras descartar infección por Escherichia coli productora de toxina Shiga y déficit grave de ADAMTS13 (3,4). La enfermedad puede cursar con afectación multiorgánica, incluyendo sistema nervioso central, corazón, pulmón y tracto gastrointestinal, y presenta una elevada morbimortalidad si no se instaura un tratamiento específico precoz (5,6). La introducción de inhibidores de C5, como eculizumab y ravulizumab, ha transformado el pronóstico de la enfermedad, logrando rápida remisión hematológica, mejoría de la función renal, reducción de la necesidad de diálisis y suspensión de plasmaféresis (7,8). La elección terapéutica, la duración del tratamiento y las decisiones sobre su suspensión deben individualizarse según la evolución clínica, la respuesta hematológica y renal, y el perfil genético del paciente, que condiciona el riesgo de recurrencia (9,10).
Palabras clave
Síndrome hemolítico urémico atípico, microangiopatía trombótica, complemento, eculizumab, ravulizumab.
Abstract
Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) is a rare thrombotic microangiopathy characterized by microangiopathic hemolytic anemia, thrombocytopenia, and acute renal failure, in which dysregulation of the alternative complement pathway constitutes the main pathophysiological mechanism (1,2). Diagnosis is primarily by exclusion, after ruling out Shiga toxin-producing Escherichia coli infection and severe ADAMTS13 deficiency (3,4). The disease can present with multi-organ involvement, including the central nervous system, heart, lungs, and gastrointestinal tract, and is associated with high morbidity and mortality if specific treatment is not initiated early (5,6). The introduction of C5 inhibitors, such as eculizumab and ravulizumab, has transformed the prognosis of the disease, achieving rapid hematologic remission, improvement in renal function, reduction in the need for dialysis, and discontinuation of plasma exchange (7,8). Therapeutic choice, treatment duration, and discontinuation decisions should be individualized based on clinical evolution, hematologic and renal response, and the patient’s genetic profile, which determines the risk of recurrence (9,10).
Keywords
Atypical hemolytic uremic syndrome, thrombotic microangiopathy, complement, eculizumab, ravulizumab.
Introducción
El síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa) es una forma rara de microangiopatía trombótica caracterizada por la tríada clásica de anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda, en la que la alteración primaria reside en una desregulación de la vía alternativa del complemento (1,2). A diferencia del síndrome hemolítico urémico típico, asociado con infecciones por Escherichia coli productoras de toxina Shiga, el SHUa no guarda relación con infecciones entéricas y representa aproximadamente el 5–10% de todos los casos de SHU (3,4). La activación incontrolada del complemento provoca daño endotelial, formación de microtrombos y oclusión de la microvasculatura renal y sistémica, dando lugar a una elevada morbimortalidad si no se instaura un tratamiento específico precoz (5,6).
El diagnóstico del SHUa es esencialmente clínico y por exclusión. Debe descartarse la presencia de un SHU típico mediado por toxina Shiga y un déficit grave de ADAMTS13 compatible con púrpura trombótica trombocitopénica antes de establecer el diagnóstico definitivo (3,4,7). La enfermedad puede cursar con afectación multiorgánica, incluyendo sistema nervioso central, corazón, pulmón y tracto gastrointestinal, y la recurrencia es frecuente, especialmente en pacientes portadores de mutaciones patogénicas en genes reguladores del complemento como CFH, CFI, MCP o C3 (1,2,6).
En la última década, la introducción de terapias dirigidas contra el complemento ha transformado el pronóstico del SHUa. Eculizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la fracción C5 del complemento, ha demostrado una rápida reversión de la actividad microangiopática, mejoría de la función renal, reducción de la necesidad de diálisis y suspensión de la terapia plasmática (1,5,8). Más recientemente, ravulizumab, un inhibidor de C5 de acción prolongada, ha emergido como alternativa eficaz y segura que permite intervalos de administración más amplios, mejorando la adherencia y reduciendo la carga asistencial (2,6,9).
El reconocimiento temprano de esta entidad y la instauración precoz de inhibidores de C5 son fundamentales para prevenir el daño renal irreversible y mejorar la supervivencia. Asimismo, el estudio genético resulta clave para identificar pacientes con mayor riesgo de recurrencia y para guiar decisiones sobre la duración y eventual suspensión del tratamiento (6,8,10).
Epidemiología y fisiopatología
El síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa) es una enfermedad ultrarrara, clasificada dentro de las microangiopatías trombóticas (MAT), caracterizada por la tríada clínica de anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda (1,2). A diferencia del síndrome hemolítico urémico típico asociado a infecciones por Escherichia coli productoras de toxina Shiga (STEC-SHU), el SHUa no guarda relación con infecciones entéricas y representa aproximadamente el 5–10% de todos los casos de SHU (1,3).
En términos epidemiológicos, la incidencia del SHUa oscila entre 0,23 y 0,42 casos por millón de habitantes/año, con predominio en la población pediátrica, aunque puede aparecer en cualquier etapa de la vida (2,4). Se ha descrito un primer pico de incidencia en la infancia y adolescencia, y un segundo pico en adultos jóvenes, siendo más frecuente en mujeres en el contexto de desencadenantes asociados a embarazo y posparto (3,5). La mortalidad en la fase aguda puede llegar al 25%, y hasta la mitad de los pacientes presentan insuficiencia renal grave que requiere terapia de reemplazo renal (TRR) durante el episodio inicial (1,6). Sin tratamiento específico, la evolución natural del SHUa es desfavorable: el 50–60% de los pacientes fallecen o desarrollan enfermedad renal crónica terminal en los primeros años tras el diagnóstico (2,7).
Desde el punto de vista fisiopatológico, el SHUa se produce por una activación desregulada de la vía alternativa del complemento, un componente fundamental de la inmunidad innata. El sistema del complemento está formado por tres vías principales de activación: la clásica, activada por complejos antígeno-anticuerpo; la de las lectinas, inducida por patrones glucídicos microbianos; y la alternativa, que se activa de manera espontánea y continua a bajo nivel sobre superficies celulares (1,3,8). Todas convergen en la activación de la fracción C3, punto crítico que determina la formación de la C3 convertasa y, posteriormente, de la C5 convertasa, desencadenando la generación de C5a, una potente molécula proinflamatoria, y C5b, que participa en la formación del complejo de ataque de membrana (MAC, C5b-9) (2,4,9).
En el SHUa, mutaciones genéticas o autoanticuerpos contra proteínas reguladoras del complemento provocan que este mecanismo fisiológico de defensa se convierta en autolesivo, activándose de manera incontrolada sobre el endotelio microvascular, especialmente en el riñón. Este proceso ocasiona lesión endotelial, formación de microtrombos, hemólisis intravascular y consumo plaquetario, que se traducen clínicamente en la tríada clásica (1,5,7).
Las alteraciones genéticas más frecuentemente implicadas incluyen mutaciones en CFH (factor H), CFI (factor I), MCP (CD46), C3 y CFB (factor B), responsables de la regulación de la activación de la vía alternativa sobre las superficies celulares propias. Además, un subgrupo de pacientes pediátricos desarrolla autoanticuerpos contra el factor H, que bloquean su función protectora sobre el endotelio (3,6,8). La presencia de estas mutaciones o autoanticuerpos no solo explica la susceptibilidad a la enfermedad, sino que también se asocia con mayor riesgo de recurrencia y peor pronóstico renal (2,7).
El desencadenamiento clínico del SHUa suele requerir un factor ambiental adicional que precipite la activación masiva del complemento sobre un endotelio predispuesto. Entre los desencadenantes descritos se incluyen infecciones sistémicas, cirugías mayores, trasplante de órgano sólido, fármacos como quimioterápicos o inmunosupresores, y embarazo o puerperio, este último responsable de una forma clínica denominada SHUa asociado al embarazo (4,8,9).
La lesión endotelial mediada por complemento genera una microangiopatía trombótica sistémica, con especial predilección por la microvasculatura renal, lo que explica que la insuficiencia renal aguda sea el hallazgo clínico dominante. Sin embargo, la enfermedad puede cursar con afectación multiorgánica, incluyendo sistema nervioso central (encefalopatía, convulsiones), corazón (miocardiopatía, arritmias), pulmón (edema agudo, hemorragia alveolar) y tracto gastrointestinal (diarrea, dolor abdominal, pancreatitis) (1,2,10).
En resumen, el SHUa es el resultado de la interacción entre predisposición genética y factores desencadenantes ambientales, que conduce a una activación incontrolada de la vía alternativa del complemento, con daño endotelial, formación de microtrombos y fracaso multiorgánico. El conocimiento profundo de su fisiopatología ha sido clave para el desarrollo de terapias dirigidas al complemento, como eculizumab y ravulizumab, que han transformado radicalmente el pronóstico de esta enfermedad previamente devastadora (1,5,9,10).
Manifestaciones clínicas y diagnóstico
El síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa) presenta un espectro clínico amplio, condicionado por la severidad de la activación del complemento, la rapidez de instauración del daño endotelial y la afectación multiorgánica resultante. Aunque la tríada clásica de anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda es la característica definitoria, la presentación inicial puede ser heterogénea y con síntomas extra renales predominantes (1,2).
La anemia hemolítica microangiopática se manifiesta por ictericia, astenia y signos de hipoperfusión tisular. En el hemograma se observa anemia normocítica con esquistocitos en el frotis periférico, reticulocitosis y aumento de bilirrubina indirecta, lactato deshidrogenasa y descenso de haptoglobina (3,4). La trombocitopenia, generalmente moderada, se debe al consumo plaquetario en los microtrombos y rara vez provoca hemorragias graves; sin embargo, constituye un marcador clave de actividad microangiopática (5,6). La afectación renal suele ser precoz y se caracteriza por oliguria o anuria, incremento rápido de creatinina sérica y signos de daño tubular y glomerular. En casos graves, la insuficiencia renal aguda requiere terapia de reemplazo renal y puede evolucionar a enfermedad renal crónica si no se inicia un tratamiento específico a tiempo (1,7).
La afectación extrarrenal refleja la naturaleza sistémica de la microangiopatía trombótica. Las manifestaciones neurológicas incluyen cefalea, confusión, alteraciones visuales, convulsiones y, en casos graves, encefalopatía y accidentes cerebrovasculares. La afectación cardíaca puede manifestarse como insuficiencia cardíaca aguda, miocardiopatía, arritmias y elevación de biomarcadores de daño miocárdico, mientras que en el pulmón se han descrito edema agudo e incluso hemorragia alveolar. El tracto gastrointestinal puede afectarse con dolor abdominal, diarrea, vómitos y, en ocasiones, pancreatitis o isquemia intestinal (2,5,8).
El diagnóstico del SHUa es esencialmente clínico y por exclusión. Ante un paciente con microangiopatía trombótica, se debe descartar un síndrome hemolítico urémico típico mediado por toxina Shiga mediante coprocultivo y pruebas de detección de toxina, así como una púrpura trombótica trombocitopénica evaluando la actividad de ADAMTS13, que suele ser superior al 10% en el SHUa (3,4,9). Una vez descartadas estas entidades, la sospecha de SHUa se refuerza con la presencia de insuficiencia renal significativa, ausencia de antecedentes diarreicos recientes y hallazgos de afectación multiorgánica.
El estudio complementario incluye análisis genético de los genes reguladores de la vía alternativa del complemento, como CFH, CFI, MCP (CD46), C3 y CFB, así como la detección de autoanticuerpos anti-factor H, especialmente en pacientes pediátricos. Aunque la confirmación genética no es imprescindible para iniciar el tratamiento, su resultado permite estratificar el riesgo de recurrencia, guiar la duración del tratamiento con inhibidores de C5 y facilitar el consejo genético familiar (1,6,10).
El diagnóstico precoz es crítico, ya que la instauración temprana de terapias dirigidas al complemento, como eculizumab o ravulizumab, se asocia con una rápida normalización hematológica, recuperación de la función renal y reducción de la mortalidad. La demora en el diagnóstico, por el contrario, incrementa el riesgo de daño renal irreversible y de secuelas sistémicas a largo plazo (2,5,8).
Tratamiento
El manejo del síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa) requiere un enfoque integral que combine medidas de soporte para el control de la microangiopatía trombótica y terapias específicas dirigidas al complemento. El objetivo principal del tratamiento es interrumpir la cascada patogénica de activación incontrolada de la vía alternativa del complemento, prevenir el daño renal irreversible y reducir la morbimortalidad asociada (1,2).
El tratamiento de soporte incluye la corrección de alteraciones hidroelectrolíticas y hemodinámicas, el manejo de la hipertensión y la instauración de terapia de reemplazo renal en casos de insuficiencia renal aguda grave. Las transfusiones de concentrados de hematíes pueden ser necesarias ante anemia sintomática, mientras que la transfusión de plaquetas se reserva para situaciones de sangrado activo o procedimientos invasivos por el riesgo de alimentar la microangiopatía. La plasmaféresis y la infusión de plasma fresco congelado, que constituían la base terapéutica antes de la introducción de los inhibidores de C5, se utilizan hoy de forma limitada, principalmente como puente en situaciones donde no se dispone de tratamiento específico inmediato o en casos asociados a autoanticuerpos anti-factor H (3,4).
El cambio fundamental en el pronóstico del SHUa ha venido de la introducción de eculizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la fracción C5 del complemento, impidiendo la formación de C5a y del complejo de ataque de membrana (C5b-9). Su administración produce una rápida normalización hematológica, una mejoría de la función renal en la mayoría de los pacientes y la suspensión casi inmediata de la necesidad de plasmaféresis. Además, ha demostrado reducir de forma significativa la progresión a enfermedad renal crónica terminal y la mortalidad (1,5,6). La pauta habitual incluye una fase de inducción semanal seguida de dosis de mantenimiento quincenales. La vacunación frente a meningococo y la profilaxis antibiótica son obligatorias por el riesgo de infecciones invasivas durante la inhibición del complemento terminal.
Ravulizumab, un inhibidor de C5 de acción prolongada, constituye una alternativa terapéutica que ofrece eficacia comparable a eculizumab con la ventaja de intervalos de administración más largos, habitualmente cada 8 semanas tras la inducción inicial. Este perfil permite mejorar la adherencia, disminuir la carga hospitalaria y mantener una inhibición sostenida del complemento, con resultados favorables sobre la función renal y la supervivencia libre de eventos microangiopáticos (2,7,8).
La elección entre eculizumab y ravulizumab depende de la disponibilidad, las características clínicas del paciente y la preferencia sobre la frecuencia de administración. En ambos casos, el inicio precoz es clave para prevenir daño renal irreversible. La duración del tratamiento debe individualizarse según la respuesta clínica y los hallazgos genéticos. Pacientes con mutaciones de alto riesgo, como aquellas en CFH, CFI o C3, suelen requerir tratamiento prolongado o indefinido, mientras que en mutaciones de bajo riesgo o casos sin alteraciones genéticas identificadas puede plantearse la suspensión tras un periodo libre de actividad, con monitorización estrecha ante el riesgo de recurrencia (3,6,9).
El seguimiento a largo plazo debe incluir controles periódicos de función renal, hemograma, marcadores de hemólisis y vigilancia de signos de recurrencia. La coordinación multidisciplinar entre nefrología, hematología, genética clínica y, en mujeres en edad fértil, obstetricia de alto riesgo, es fundamental para optimizar el manejo y mejorar la supervivencia libre de secuelas (4,8,10).
Discusión y conclusiones
El síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa) constituye un desafío clínico por su baja prevalencia, su heterogeneidad de presentación y la elevada morbimortalidad asociada en ausencia de tratamiento específico. Antes de la introducción de los inhibidores del complemento, la evolución natural de la enfermedad estaba marcada por recurrencias frecuentes, rápida progresión a enfermedad renal crónica terminal y una mortalidad significativa. La instauración de terapias dirigidas a la fracción C5 del complemento, como eculizumab y ravulizumab, ha transformado el pronóstico de esta microangiopatía trombótica, permitiendo remisiones hematológicas rápidas, recuperación parcial o completa de la función renal y reducción de la necesidad de diálisis y plasmaféresis (1,2,3).
La experiencia acumulada ha demostrado que el inicio precoz de la inhibición del complemento es el principal determinante de los resultados favorables. El retraso en el diagnóstico o en el inicio del tratamiento se asocia con un riesgo elevado de daño renal irreversible, necesidad de trasplante renal y mortalidad. En este contexto, la sensibilización del personal sanitario sobre los signos de microangiopatía trombótica, la disponibilidad de pruebas rápidas para descartar SHU típico y PTT, y la implementación de algoritmos diagnósticos estandarizados son estrategias esenciales para optimizar el manejo del SHUa (2,4,5).
La elección entre eculizumab y ravulizumab depende de factores como disponibilidad, características clínicas del paciente y preferencia sobre la frecuencia de administración. Ravulizumab ha demostrado una eficacia no inferior a eculizumab, con la ventaja de intervalos de administración más prolongados que mejoran la adherencia y reducen la carga asistencial, sin comprometer la seguridad ni la eficacia (6,7,8). La vacunación antimeningocócica y la profilaxis antibiótica son medidas obligatorias, dado el riesgo aumentado de infecciones invasivas durante la inhibición terminal del complemento.
El manejo a largo plazo requiere un enfoque individualizado que considere el perfil genético del paciente, la respuesta clínica y la presencia de factores desencadenantes. Pacientes con mutaciones de alto riesgo en genes reguladores del complemento presentan mayor probabilidad de recurrencia y suelen requerir tratamiento prolongado o indefinido, mientras que en aquellos sin mutaciones identificadas puede plantearse la retirada terapéutica bajo monitorización estricta, considerando el riesgo de recaídas (3,6,9). La integración de estudios genéticos en la práctica clínica permite no solo orientar la duración del tratamiento, sino también ofrecer consejo genético y estrategias preventivas a los familiares.
En conclusión, el SHUa es una enfermedad rara y potencialmente devastadora que requiere diagnóstico precoz, manejo multidisciplinar y tratamiento dirigido al complemento para mejorar su pronóstico. La introducción de inhibidores de C5 ha modificado de forma sustancial la historia natural de la enfermedad, permitiendo preservar la función renal y reducir la mortalidad. El reto actual reside en optimizar la identificación temprana, individualizar la duración del tratamiento y garantizar el acceso equitativo a terapias innovadoras, con el objetivo final de lograr la supervivencia libre de enfermedad y la mejora de la calidad de vida en esta población de alto riesgo (4,8,10).
Bibliografía
1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Informe de Posicionamiento Terapéutico de ravulizumab (Ultomiris®) en síndrome hemolítico urémico atípico. IPT 62/2022.
2. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Informe de Posicionamiento Terapéutico de eculizumab (Soliris®) en síndrome hemolítico urémico atípico. 2020.
3. Ortega R, Cavero T, González-Rubio F, Pinto S, Huerta A, Praga M. Síndrome hemolítico urémico atípico: fisiopatología, diagnóstico y tratamiento. Nefrología. 2015;35(5):421-439.
4. Lapeyraque AL, Fremeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome: from bench to bedside. Pediatr Nephrol. 2021;36:1781-1798.
5. Cavero T, Rabasco C, Román E, Sevillano A, Castaño L, Valdivia M, et al. Eculizumab in atypical hemolytic uremic syndrome: a multicenter experience. Clin Kidney J. 2017;10(4):564-569.
6. Legendre CM, Licht C, Muus P, Greenbaum LA, Babu S, Bedrosian CL, et al. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic–uremic syndrome. N Engl J Med. 2013;368:2169-2181.
7. Menne J, Delmas Y, Fakhouri F, Scully M, Greenbaum LA, Rondeau E, et al. Outcomes in patients with atypical hemolytic uremic syndrome treated with ravulizumab: a 2-year update. Kidney Int. 2022;102(1):178-188.
8. Fakhouri F, Zuber J, Frémeaux-Bacchi V, Loirat C. Haemolytic uraemic syndrome. Lancet. 2017;390(10095):681-696.
9. Noris M, Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 2009;361:1676-1687.
10. Goodship TH, Cook HT, Fakhouri F, Fervenza FC, Frémeaux-Bacchi V, Kavanagh D, et al. Atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy: conclusions from a kidney disease improving global outcomes (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int. 2017;91:539-551.
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