Tratamiento de los tumores neuroendocrinos: a propósito de un caso

Tratamiento de los tumores neuroendocrinos: a propósito de un caso

Autora principal: Ana Roteta Unceta Barrenechea

Vol. XVII; nº 22; 892

Neuroendocrine tumors treatment: about a case

Fecha de recepción: 03/10/2022

Fecha de aceptación: 16/11/2022

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 22 Segunda quincena de Noviembre de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 22; 892

Autores

1. Ana Roteta Unceta Barrenechea. Médico Interno Residente de Medicina Nuclear. Lugar de trabajo: Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza. España.
2. Davinia Chofre Médico Interno Residente de Cardiología. Lugar de trabajo: Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza. España.
3. María Betrán Facultativa Especialista de área de Neumología. Lugar de trabajo: Hospital Reina Sofía, Tudela. España.
4. Pablo Sánchez Albardíaz. Médico Interno Residente de Cirugía Ortopética y Traumatología. Lugar de trabajo: Hospital Universitario Juan XXIII, Tarragona. España.
5. Carla Sánchez Cortés. Médico Interno Residente de Oncología Radioterápica. Lugar de trabajo: Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, España.
6. Carlos Camacho Facultativa Especialista de Área de Oncología Radioterápica. Lugar de trabajo: Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza. España.

Resumen

Los tumores neuroendocrinos (TNE) son un grupo muy heterogéneo de tumores. Estos se desarrollan a partir de células neuroendocrinas, que pueden tener la capacidad de sintetizar numerosos péptidos / neurotransmisores.

Un porcentaje no despreciable de estos tumores cursan con una evolución indolente, siendo uno de los motivos de que con frecuencia presenten afectación metastásica al diagnóstico.

Aunque los tumores neuroendocrinos sean raros, su incidencia va en aumento con el paso de los años.

Según la Clasificación de la OMS de 2019, los tumores neuroendocrinos pueden dividirse en función de TNE bien diferenciados y pobremente diferenciados (Tabla 1).

Dado que existen múltiples opciones terapéuticas desde la abstención terapéutica y seguimiento, la cirugía curativa o para reducir la carga tumoral, tratamientos locales (como la quimioembolización, radioembolización y radiofrecuencia) y tratamientos sistémicos (como los análogos de la somatostatina, quimioterapias y tratamientos dirigidos), los tumores neuroendocrinos son el claro ejemplo de un modelo de « medicina personalizada ». Para ello será de gran relevancia tener en cuenta las características del paciente y las tumorales (presencia de síndrome secretor, la localización del tumor primario, la extensión local o a distancia y a expresión de receptores de somatostatina tipo 2) para decir la mejor opción terapéutica para el paciente.

A continuación, presentamos un caso clínico de un paciente con tumor neuroendocrino y los diferentes tratamientos a los que ha sido sometido durante su evolución.

Palabras clave: tumor neuroendocrino, 177Lu-DOTATATE, teragnosis

Summary

Neuroendocrine tumours (NETs) are a very heterogeneous group of tumours. They develop from neuroendocrine cells, which may have the ability to synthesise numerous peptides/neurotransmitters.

A non-negligible percentage of these tumours have an indolent course, which is one of the reasons why they often have metastatic involvement at diagnosis.

Although neuroendocrine tumours are rare, their incidence is increasing over the years.

According to the 2019 WHO classification, neuroendocrine tumours can be divided into well- differentiated and poorly differentiated NETs (Table 1).

Given that there are multiple therapeutic options ranging from therapeutic abstinence and follow- up, curative or tumour burden-reducing surgery, local treatments (such as chemoembolisation, radioembolisation and radiofrequency) and systemic treatments (such as somatostatin analogues, chemotherapies and targeted therapies), neuroendocrine tumours are a clear example of a «personalised medicine» model. For this, it will be of great relevance to take into account the patient and tumour characteristics (presence of secretory syndrome, location of the primary tumour, local or distant extension and somatostatin receptor type 2 expression) in order to decide the best therapeutic option for the patient.

Below, we present a clinical case of a patient with a neuroendocrine tumour and the different treatments he has undergone during his evolution.

Keywords: neuroendocrine tumor, 177Lu-DOTATATE, theragnosis

Caso clínico

Paciente de 65 años de edad que acude al Servicio de Urgencias remitido por su médico de Atención Primaria por pérdida de peso de 4-5 Kg en los últimos meses asociado a la alteración del perfil hepático. No refiere otra síntomas o signos. Antecedentes de tratamiento con estatinas y consumo de 4-6 cervezas al día.

En las analíticas sanguíneas de los dos últimos meses presenta una elevación de los niveles de glucosa, FA, GGT y transaminasas. Durante este periodo ha suspendido la ingesta de estatinas y de alcohol.

-Antecedentes:

• Médicos: HTA y dislipemia
• Quirúrgicos: Fractura en hombro derecho
• Medicación habitual: Ameride/Hidroclorotiazida 50/5 mg 1/24 Tarka 180/2 mg 1/24 horas y Alopurinol 100 mg 1/24 horas.
• Sin alergias medicamentosas

-Exploración Física:

Consciente y orientado en tiempo y espacio. Normoperfundido y normohidratado. Eupneico. Buen estado general.

• Auscultación cardiaca: ruidos cardiacos
• Auscultación pulmonar: Normoventilación
• Abdomen: blando y depresible, sin masas ni Hernia umbilical no complicada.

No signos de irritación peritoneal. Peristaltismo presente.

• Extremidades inferiores: sin signos de trombosis venosa profunda

Constantes vitales:

• Tensión arterial: 150/69 mmHg
• Frecuencia cardiaca: 71 latidos por minuto
• Saturación de oxígeno: 97%

-Exploraciones Complementarias: Analíticas:

• En Urgencias: Glu 311, Creat 0,72, FA/GGT 289/1899, GOT/GPT 94/197, Resto sin alteraciones.

• Control: Glu 230, Urea 49, FA/GGT 316/1914, GOT/GPT 31/106, Hb Glicada 3, Hematimetría y hemostasia sin alteraciones.
• Al alta. TSH 0.8, T 1.09, B12 normal. Glu 221, Urea 36, Creat 0.81, TG 303, Colesterol total 224, Bt 4.12, Bb 2.37, Albúmina 4.3, Iones normal, FA/GGT 391/1154, GOT/GPT 43/101, Enolasa 6, Hb Glicada 11.3%, ACTH 21.5, Insulina 14,8, IGF-I 35,2, GH 1.39, Hemostasia normal.

Serología:

• VHB negativo
• VHC

VIP, Gastrina, Glucagón, Somatostatina, Cromogranina A: Gastrina (251 pg/ml) y somatosatina (40.88 pmol/l) elevadas.

ECO abdominal:

• Hígado con múltiples lesiones focales en ambos lóbulos hepáticos, algunas de ellas  de      aspecto      necrosado,       compatible       con       metástasis. Porta de calibre normal, permeable y de flujo hepatópeto.
• Vesícula biliar muy distendida sin litiasis ni alteraciones parietales. Colédoco dilatado de hasta 10 mm. Vía biliar intrahepática no dilatada.
• En la región pancreática se identifica una masa hipoecoica heterogénea de 54 x 51 mm, que no presenta registro Doppler y que parece depender de la cabeza del páncreas.
• Aorta abdominal abordada de calibre normal, sin dilataciones aneurismáticas.
• Riñones de morfología y tamaño normal, con buena diferenciación No hay ectasia de vías excretoras.
• Vejiga replecionada sin alteraciones parietales ni crecimientos endoluminales
• No hay líquido libre intraperitoneal

TC Toraco-Abdominal

• Parénquima pulmonar homogéneo no apreciándose nódulos
• Mediastino, pleura y pared torácica sin
• Hepatomegalia global con múltiples lesiones ocupantes de aspecto hipervascular, algunas de ellas isodensas resto del parénquima en fase portal sugestivas de metástasis. Existen áreas de hipodensidad central indicativa de necrosis en aquéllas de mayor tamaño. Granuloma calcificado en segmento VIII de 26 mm.
• Leve dilatación de ramas biliares intrahepáticas y colédoco (de 13 mm).
• Deformidad y aumento de tamaño del proceso uncinado del páncreas, de estructura heterogénea y contornos lobulados con un diámetro máximo de 76 mm, indica bajo neoplásica de aspecto hipervascular. Los hallazgos indican alta sospecha de tumor neuroendocrino. Leve dilatación de conducto pancreático El parénquima del cuerpo y cola sin alteraciones.
• Defecto de repleción en confluencia esplenoportal, sugestiva de trombosis que presenta áreas de hipercaptación indicativo de origen tumoral
• Vasos mesentéricos colaterales dilatados
• Pequeñas adenopatías regionales peripancreáticas.

Gammagrafía de receptores de Somatostatina: Figura 1

• Masa hipercaptadora en cuerpo de páncreas indicando neoplasia con aumento de la densidad de receptores de somatostatina, compatible con tumor neuroendocrino
• Múltiples zonas hipercaptadoras en parénquima hepático compatibles con metástasis.
• Pequeño foco captador en región posterior del LII pulmonar de dudosa significación. Sugerimos control evolutivo

ECO-Cardio:

• HVI concéntrica ligera
• FEVI normal
• Patrón diastólico: Alteración de la relajación.
• Ligera dilatación de aurícula izquierda

Intervencionismo: Se realiza biopsia de lesión hepática ecoguiada con aguja automática 18G, sin incidencias. En ecografía de control post biopsia no se observan colecciones, heterogeneidad o signos de sangrado activo.

Anatomía patológica:

• Parénquima hepático infiltrado por Tumor neuroendocrino bien
• Cromogranina A + y Sinaptofisina +.
• Indice proliferativo con Ki67: entre 10 y 20%.
• Diagnóstico definitivo: Tumor Neuroendocrino bien diferenciado, con <2 mitosis por 10 g.a. y de grado intermedio según índice proliferativo (G2).

Consulta con Endocrino: Se consulta por glucemia elevadas. Solicitan analítica sanguínea completa. Al alta, iniciar Lantus subcutáneo (18 Unidades) y Apidra subcutáneo (3 Unidades).

-Evolución:

El paciente evoluciona de forma favorable durante su estancia en planta, permaneciendo estable y asintomático durante el ingreso, con buena tolerancia a la ingesta. Por estos motivos se decide darle el alta hospitalaria.

Tras presentarse el caso en Comité de Tumores Hepato-Bilio-Pancreáticos se decide remitir el paciente al Servicio de Oncología, para inicio de tratamiento quimioterápico. Dada la alta carga tumoral hepática y el grado histológico se solicita al Comité de Ética la posibilidad de administrar tratamiento de Temozolamida y Capecitabina fuera de indicación a dosis reducidas por presentar una función hepática alterada. Tras la aprobación del tratamiento, se administran 6 ciclos del mismo con buena tolerancia y estabilización radiológica (controles cada 3 meses). Posteriormente sigue tratamiento con Capecitabina en monoterapia. Clínicamente el paciente presenta excelente estado general, sin sintomatología derivada de su neoplasia ni toxicidad secundaria al tratamiento. ECOG 0.

A continuación, se realiza una gammagrafía de receptores de somatostatina de control en la que se objetiva (Figura 2):

• Discreta disminución local de la actividad de receptores de somatostatina en la masa del proceso uncinado y No obstante, mantiene intensa captación.
• Persisten sin cambios aparentes las innumerables metástasis hepáticas hipercaptantes, si bien parece haber disminuido algo la
• Persiste la imagen focal que se sitúa en región posterior pulmonar izquierda, que puede corresponder a una metástasis de cúpula hepática, con un error de localización por los movimientos

Tras un intervalo libre de progresión de 16 meses se plantea descanso terapéutico (de quimioterapia), y se le administra Lanreotida 120 mg cada 28 días. Transcurridos 15 meses, se detecta progresión de enfermedad por lo que se inicia tratamiento con Everolimus y Lanreotida. Tras 1 ciclo de tratamiento el paciente refiere la presencia de inestabilidad de la marcha, pérdida de apetito y disminución de la ingesta, así como una pérdida de peso de unos 10 Kg en los últimos 2 meses. Se decide completar el estudio con un TC cerebral, el cual no identifican lesiones cerebrales agudas. Todo ello conduce a que el cuadro de ataxia se atribuya al Everolimus, motivando a la suspensión de dicho tratamiento.

El paciente inicia de nuevo tratamiento con Temozolamida y Capecitabina. En el 5º ciclo se detecta una progresión hepática y ganglionar del tumor neuroendocrino. Se solicita la realización de una gammagrafía de receptores de la somatostatina para la valoración de la intensidad de la captación cara a plantear tratamiento con ¹⁷⁷Lu-DOTATATE.

• Persiste intenso aumento de la captación en lesión pancreática de 90 mm aproximadamente, con presencia de una adenopatía hipercaptante que se encuentra inmediatamente anterior a la lesión primaria, de 18mm.
• Hígado con distribución irregular del radiofármaco, que se correlaciona con la presencia de múltiples metástasis hipercaptantes, alternando con lesiones de gran tamaño, de contenido hipodenso sin captación del radiofármaco (posiblemente necróticas).
• No se observan otros focos con aumento de la captación.

Dados los resultados de la gammagrafía se decide inicio de tratamiento con 177Lu-DOTATATE (Figura 3). Se administraron 4 dosis del radiofármaco en un periodo de 8 meses.

Tras 8 meses, el paciente está asintomático y los controles radiológicos muestran una estabilidad radiológica de la masa pancreática, de la afectación ganglionar y de las metástasis hepáticas.

Discusión

La teragnosis es una estrategia de manejo del paciente que implica la integración del diagnóstico y la terapia. En oncología, la teragnosis combina los campos del diagnóstico y la terapia de tumores en un intento de mejorar las técnicas existentes. Las posibilidades de identificar la enfermedad, orientar el tratamiento y realizar el seguimiento abren un nuevo capítulo en la medicina de precisión.

En Medicina Nuclear podemos tratar los tumores neuroendocrinos mediante el uso de galio-68 (⁶⁸Ga) o tecnecio-99m (^99mTc) como marcador de diagnóstico, seguido de terapia con radionúclidos como el lutecio-177 (¹⁷⁷Lu) para marcar un análogo de la somatostatina con la ayuda del quelante DOTA.

En el caso del ¹⁷⁷Lu-DOTATATE, este se infunde en el torrente sanguíneo. Posteriormente, se une a las células que expresan receptores de somatostatina (principalmente al tipo 2). A continuación, el ¹⁷⁷Lu-DOTATATE se internaliza dentro de estas células, donde emite la radiación beta negativa. Finalmente, la radiación emitida daña las células portadoras de receptores de somatostatina y las células vecinas.

Ver anexo

Referencias

1. McKenna  LR,   Edil      Update    on    pancreatic    neuroendocrine    tumors. Gland Surg 2014; 3:258–275
2. Dasari A, Shen C, Halperin D, Zhao B, Zhou S, Xu Y, et Trends in the incidence, prevalence, and survival outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the united states. JAMA Oncol 2017; 3:1335–1342.
3. Kwekkeboom  DJ,   Bakker   WH,   Kam   BL,   Teunissen   JJ,   Kooij   PP,    de Herder   WW,   et      Treatment   of    patients    with    gastro-entero-pancreatic (GEP) tumours with the novel radiolabelled somatostatin analogue [177lu-DOTA(0),tyr3]octreotate.   Eur   J   Nucl   Med   Mol   Imaging    2003; 30:417–4
4. Satapathy S, Mittal 177Lu-DOTATATE peptide receptor radionuclide therapy versus Everolimus in advanced pancreatic neuroendocrine tumors: a systematic review and meta-analysis. Nucl Med Commun. 2019 Dec;40(12):1195-1203. doi: 10.1097/MNM.0000000000001103. PMID: 31658219.