Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos

Tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos

Autora principal: María Zurera Berjaga

Vol. XVIII; nº 5; 253

Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors

Fecha de recepción: 23/01/2023

Fecha de aceptación: 02/03/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 5 Primera quincena de Marzo de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 5; 253

Autores:

María Zurera Berjaga1, Elena Murlanch Dosset1, Lucía Tari Ferrer1, Raquel Tascón Rodríguez1, Elvira Tarí Ferrer1, Ana Lahoz Montañes1, Javier Martínez Nivela2

1.Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.

2.Centro de Especialidades Médicas Ramón y Cajal, Zaragoza, España

Resumen

Los tumores neuroendocrinos (TNE) son un grupo heterogéneo de tumores poco frecuentes, que tienen su origen en las células del sistema neuroendocrino, pudiendo encontrarse  en múltiples localizaciones como el tracto gastrointestinal, el páncreas o el pulmón. Su incidencia y prevalencia se han visto  incrementadas en las últimas décadas, asociado a una mejora en las técnicas diagnósticas y avances terapéuticos. Constituyen un reto diagnóstico por sus múltiples formas de presentación en función de la localización y de la capacidad para secretar aminas y hormonas.  El objetivo de este artículo es realizar una revisión del diagnóstico y del abordaje terapéutico de estas neoplasias.

Palabras clave: Tumores neuroendocrinos, gastroenteropancreático, análogos de somatostatina, radionúclidos

Sumary

Neuroendocrine tumors (NETs) are a heterogeneous group of rare tumors that originate in the cells of the neuroendocrine system and can be found in multiple locations such as the gastrointestinal tract, the pancreas or the lung. Their incidence and prevalence have increased in recent decades, associated with improved diagnostic techniques and therapeutic advances. They constitute a diagnostic challenge due to their multiple forms of presentation depending on their location and their capacity to secrete amines and hormones.  The aim of this article is to review the diagnosis and therapeutic approach to these neoplasms.

Keywords: Neuroendocrine tumors, gastroenteropancreatic, somatostatin analogues, radionuclides.

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.

  1. INTRODUCCIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA

Los tumores neuroendocrinos (TNE) constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias que tienen su origen en las células del sistema neuroendocrino, presentan un fenotipo neuronal y  tienen la capacidad de secretar aminas y hormonas, pudiendo encontrarse  en múltiples localizaciones. Los más frecuentes son los originados en el sistema digestivo, seguidos del pulmón. Incluyen los TNE bien diferenciados y los carcinomas (CNE) poco diferenciados, siendo la mayoría de los TNE bien diferenciados.

Los tumores neuroendocrinos gastroenteropancráticos (TNE-GEP) suponen en torno al 5% de los tumores malignos del tracto gastrointestinal y un 3% de los pancreáticos. Los más frecuentemente registrados son los de origen gastrointestinal (46.8%), seguido de los pancreáticos (33.7%) y los de origen desconocido (19.5%). Sin embargo, al desglosar en localizaciones específicas dentro del tracto gastrointestinal, los más frecuentes son los pancreáticos (33.7%), seguidos por los de yeyuno-íleon (15.6%), apéndice (9.4%), estómago (6%) y recto (5.8%).

La incidencia anual es de unos 4- 5 casos por 100.000 habitantes, según el registro americano SEER1, con un incremento paulatino en las tres últimas décadas, lo cual puede atribuirse a la mejora en las técnicas diagnósticas con un aumento en la detección de casos incidentales. Atendiendo a la localización tumoral las tasas de incidencia varían desde 3.56/100.000 en los TNE gastroenteropancreáticos, 1.49/100.000 en los TNE pulmonares a 0.84/100.000 en los TNE de origen primario desconocido.

La prevalencia de estos tumores es alta, según los últimos datos disponibles de entorno 48/100.0000 habitantes1al presentar un comportamiento más indolente con medianas de supervivencia que pueden superar los 4-5 años en estadios avanzados. Los TNE del recto  y el apéndice son los de mejor pronóstico con supervivencias de 24.6 años y >30 años respectivamente, mientras que los originarios del páncreas (3.6 años) y el pulmón (5.5 años) cuentan con peores datos de supervivencia.

Los TNE pueden secretar varias hormonas y péptidos vasoactivos. Los TNE bronquiales y tímicos se han asociado con la producción de hormona adrenocorticotropa (ACTH) y síndrome de Cushing. Los TNE originados en el intestino delgado o el apéndice se asocian más frecuentemente con el síndrome carcinoide relacionado con la secreción de serotonina, histamina, taquicinina a la circulación sistémica causando episodios de flushing o enrojecimiento y diarrea2. Aproximadamente entorno al 50-66% de los pacientes con síndrome carcinoide desarrollan complicaciones valvulares fundamentalmente insuficiencia tricuspídea y/o estenosis pulmonar.

Los productos metabólicos secretados por los TNE-GEP son rápidamente destruidos por las enzimas hepáticas en la circulación portal, por lo que el síndrome carcinoide como se conoce clásicamente ocurre en un 8 a un 28% de pacientes con TNE y se presenta fundamentalmente en casos con  presencia de metástasis hepáticas o enfermedad retroperitoneal más raramente, donde las metástasis hepáticas liberan estos productos metabólicos directamente a la circulación sistémica a través de las venas hepáticas.

Un 5% de los TNE se asocian a síndromes hereditarios3. Los TNE del páncreas, el duodeno,  el estómago y más raramente el timo y el pulmón pueden surgir dentro del síndrome de la Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 1 (MEN 1). Los TNE pancreáticos se asocian también a la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL), esclerosis tuberosa (TSC) y neurofibromatosis. Los TNE hereditarios  suelen ser multifocales y  la edad de aparición suele adelantarse una o dos décadas antes que los casos esporádicos, con un estadio precoz al diagnóstico. Recientemente con la aparición de la secuenciación genómica, se ha descrito una prevalencia de un 17% de alteraciones germinales en los genes relacionados con la reparación del ADN como MUYTH, CHECKC2 o BRCA2 en tumores aparentemente esporádicos4.

  1. DIAGNÓSTICO

Para llevar a cabo un adecuado diagnóstico de los TNE se recomienda la realización de una adecuada exploración física, pruebas de laboratorio (incluyendo hemograma función renal y hepática), anatomía patológica, pruebas de imagen de radiología y de medicina nuclear o procedimientos endoscópicos dependiendo de la localización del tumor primario, el estadio del tumor y la presentación clínica.

Puesto que la mayoría de TNE sobrexpresan una elevada afinidad por receptores de la somatostatina, las técnicas de imagen basadas en los receptores de somatostatina (SSR) deben ser considerada en la evaluación inicial de estos pacientes proporcionando información sobre la carga tumoral y la localización, pudiendo tener además implicaciones terapéuticas. El PET-TC de SSR marcado con galio 68(68Ga) o curio 64 (64Cu): 68Ga-DOTATATE, 68Ga-DOTATOC, o 64Cu-DOTATATE es la técnica de elección si existe disponibilidad con una mayor sensibilidad, frente a la  gammagrafía de receptores de somatostatina (octreoscan) pudiendo emplearse si la primera técnica no está disponible5. En función de la localización tumoral,  se recomienda un estudio adicional con colonoscopia, esofagogastroscopia, ultranosografía endoscópica (EUS), ecografía endorrectal o broncoscopia.

La cromogranina A puede ser usado como marcador bioquímico en TNE bien diferenciados, y la enolasa neuro-específica (NSE) en los carcinomas neuroendocrinos poco diferenciados6.

La evaluación bioquímica puede ser de ayuda en particular en pacientes con síntomas clínicos sugestivos de hipersecreción hormonal: Ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) en orina en caso de síndrome carcinoide; test de secreción de gastrina en los gastrinomas; ratio insulina/glucosa, proinsulina, péptido C en los insulinomas; determinación de glucagón, VIP y otros péptidos en función de los síntomas clínicos.

Gastrinomas

Los gastrinomas deben sospecharse en pacientes con con úlceras duodenales graves y refractarias o síntomas como dispepsia, frecuentemente acompañaos de diarrea. Debe llevarse a cabo la determinación de niveles de gastrina sérica. El diagnóstico del gastrinoma puede confundirse por el uso simultáneo de inhibidores de la bomba de protones (IBP), que elevan los niveles séricos de gastrina. Es importante destacar que la mayoría de los pacientes que presentan un nivel elevado de gastrina sérica no tienen un gastrinoma, sino aclorhidria o están recibiendo IBP o antiácidos. Para confirmar el diagnóstico, los niveles de gastrina deben medirse después de que el paciente haya cesado la terapia con IBP durante al menos una semana.

Insulinomas

Deben sospecharse en pacientes con una masa pancreática e hipoglucemia en ayunas o nocturna. Sin embargo, algunos de ellos pueden no ser visibles por pruebas de imagen y deben sospecharse en caso de hipoglucemia. Su evaluación durante 72 horas de ayuno con test de insulina sérica, proinsulina y péptido-C es el estándar para el diagnóstico. Un nivel de insulina superior a 3 mcUI/mL (normalmente >6 mcUI/mL), concentraciones de péptido C de al menos 0,6 ng/mL y niveles de proinsulina superiores o iguales a 5 pmol/L cuando la glucemia en ayunas es inferior a 55 mg/dL es sospechoso de insulinoma7.

 Glucagonomas y VIPomas

En pacientes con una instauración reciente de diabetes, caquexia, y/o eritema necrolítico migratorio y una masa pancreática se recomienda un test sérico de glucagón y glucosa. En caso de sospecha de VIPomas con la presencia de diarrea acuosa como síntoma característico se recomienda la evaluación de VIP y electrolitos.

Se debe realizar un adecuado asesoramiento genético en caso de TNE dentro síndromes de predisposición hereditaria como la MEN-1, la enfermedad von Hippel-Lindau, la esclerosis tuberosa o la neurofibromatosis.

Clasificación histológica y estadificación

El grado tumoral y la estadificación de la enfermedad son los principales factores pronósticos independientes y siempre deben llevarse a cabo. Desde la clasificación de la OMS del año 2010 los TNE son clasificados en función del grado tumoral y del índice mitótico Ki-67. Posteriormente la clasificación de la OMS de 2017 separaba los TNE-GI de los TNE pancreáticos. La última actualización se llevó a cabo en el año 2019 con actualizaciones significativas8. Los TNE son divididos en bien diferenciados, subclasificándose a su vez en 3 categorías: bajo grado (G1), grado intermedio (G2) y alto grado (G3); y mal diferenciados o CNE. Por lo tanto, atendiendo a la clasificación vigente todos los CNE mal diferenciados son G3, pero no todos los G3 son mal diferenciados.

El grado tumoral y la diferenciación se correlacionan con el índice mitótico y el índice de proliferación tumoral Ki-67. En los TNE-GI y los TNE pancreáticos bien diferenciados los TNE de bajo grado tienen un índice mitótico inferior a 2/10 y un Ki-67 inferior al 3%; los de grado intermedio cuentan con un índice mitótico entre 2 y 20/10  y/o un Ki-67 entre el 3% y el 20%; mientras que en los TNE de alto grado bien diferenciados el recuento mitótico es superior a 20/10 y/o el Ki-67 supera el 20%9. El grado viene definido tanto por el índice mitótico como el índice Ki-67, en caso de que sean discordantes se recomienda utilizar el más alto para asignar la clasificación.

Para la estadificación tumoral local, regional y a distancia se emplea la 8ª clasificación TNM de la UICC/AJCC (Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer).

  1. TRATAMIENTO
    • ENFERMEDAD LOCAL/LOCORREGIONAL

La cirugía es el tratamiento de elección de la enfermedad local o locorregional en los TNE G1 y G2. En los TNE funcionales, los síntomas clínicos deben ser tratados previamente a la intervención quirúrgica.

TNE pancreáticos

La evaluación preoperatoria de los TNE del páncreas debe incluir el tamaño tumoral, la presencia de síntomas específicos, la actividad funcional, la localización de la lesión y los signos de invasión local.

Varios estudios han demostrado la seguridad de la estrategia “watch-and-wait” en lugar de la cirugía en los casos TNE pancreáticos asintomáticos £ a 2 cm. Sin embargo, la falta de seguimiento a largo plazo y la ausencia de estudios prospectivos deben hacer considerar esta estrategia con cautela.

En la actualidad una actitud conservadora puede ser adecuada en los TNE pancréaticos incidentales menores de 2 cm, en pacientes de edad avanzada o con comorbilidades o una localización profunda en la cabeza del páncreas que tiene como  única opción quirúrgica la duodenopancreatectomía.

La cirugía se recomienda en pacientes jóvenes en casos de invasión local (ej. dilatación del conducto pancreático principal y/o la presencia de ictericia y/o la sospecha de invasión ganglionar). En caso de afectación ganglionar locorregional es obligatoria la realización de una pancreatectomía estándar con linfadenectomía, mientras que una resección con preservación del parénquima (enucleación o pancreatectomía central) debe considerarse en casos con una larga esperanza de vida. Además, la cirugía es obligatoria en caso de los TNE del páncreas funcionantes, independientemente del tamaño tumoral10. La resección curativa de los TNE del páncreas localizados parece asociarse generalmente a una mayor supervivencia a largo plazo y a un bajo riesgo de recurrencia.

Una pancreatectomía estándar (pancreatoduodenectomía o pancreatectomía distal) con linfadenectomía se recomienda en los TNE del páncreas mayores de 2 cm.  La enucleación puede ser una alternativa a la pancreatectomía estándar en casos seleccionados como TNE pancreáticos funcionantes menores de 2 cm (como los insulinomas) alejados del conducto pancreático principal. No obstante, el papel de la enucleación en los TNE pancreáticos no funcionantes está actualmente limitada a casos seleccionados con lesiones pequeñas, en los que la estrategia de “watch-and-wait” está contraindicada.

La pancreatectomía con resección vascular debe considerarse cuidadosamente en presencia de invasión de la vena porta y/o mesentérica superior. La presencia de otras características de alto riesgo (por ejemplo, tamaño tumoral grande y/o CNE G3 de alto grado) debería desaconsejar un abordaje quirúrgico inicial.  A pesar de la falta de evidencia, en pacientes seleccionados con características de alto riesgo puede considerarse un tratamiento neoadyuvante. El papel de la cirugía en el CNE pancreático G3 localizado sigue siendo controvertido, ya que la cirugía inicial puede no tener un beneficio claro en términos de supervivencia11.

TNE del tracto gastrointestinal

La disección radical macroscópica de los TNE del tracto gastrointestinal (TNE-GI) reducen el riesgo de complicaciones intestinales como la obstrucción intestinal o la isquemia y se asocia con mejores resultados a largo plazo. La indicación quirúrgica de los TNE-GI se ve influenciada por la multifocalidad de estas lesiones,  y por la probabilidad de invasión ganglionar. Durante la cirugía de los TNE-GI, es obligatoria una adecuada palpación del intestino completo y una linfadenectomía sistemática de al menos 8 ganglios. La presentación de forma frecuente como un cuadro de debut urgente, así como la infrecuencia de esta entidad incrementan el riesgo de una resección quirúrgica inadecuada.

La cirugía se recomienda de forma general  en presencia de TNE-GI localmente avanzados, con grandes masas que pueden condicionar una obstrucción intestinal crónica o una isquemia intestinal difusa. En estos casos una resección radical del tumor primario una linfadenectomía reglada se consigue en menos del 80% de los casos llevados a cabos por cirujanos con experiencia.

  • ENFERMEDAD AVANZADA

3.2.1 CIRUGÍA Y TÉCNICAS LOCORREGIONALES

La cirugía citorreductora mayor con fines paliativos puede estar indicada cuando es factible la resección de más del 90% de la carga tumoral, especialmente en pacientes con síndrome hormonal refractario al tratamiento médico. En pacientes con enfermedad metastásica irresecable, puede considerarse la cirugía paliativa en casos con tumor primario sintomático, principalmente en pacientes con NET de intestino delgado. El tratamiento profiláctico perioperatorio con análogos de la somatostatina (SSA) es obligatorio en los tumores funcionantes para prevenir la crisis carcinoides.

 El trasplante hepático sigue siendo controvertido con una tasa de supervivencia global a 5 años del 44 al 52% en pacientes muy seleccionados con edad menor de 55 años, bien diferenciados con presencia únicamente de metástasis hepáticas, tumor primario resecado con un índice de Ki-67 inferior al 5%, con un estatus de enfermedad estable al menos durante los 6 meses previos al trasplante12.

En pacientes que no son candidatos a cirugía, la técnicas de ablación locorregional como la radiofrecuencia percutánea o laparoscópica, crioterapia o ablación láser logran un control regional de las metástasis hepáticas del 50-80% a 5 años según series retrospectivas13. Otras técnicas incluyen la embolización arterial hepática con partículas con agentes citotóxicos (TACE/TAE) o con esferas radioactivas (TARE)14. Estas terapias pueden considerarse como una alternativa a las terapias sistémicas, especialmente para pacientes sintomáticos o con tumores funcionantes con alta carga metastásica. La embolización está contraindicada en pacientes con trombosis venosa portal, insuficiencia hepática, obstrucción biliar o antecedente de cirugía de Whipple.

3.2.2. TERAPIA SISTÉMICA

Los SSA son la primera opción para el control sintomático en los TNE-GEP funcionales, con un 70-80% de resolución de síntomas como diarrea o flushing y con un 40% de respuestas bioquímicas. También han demostrado actividad antiproliferativa15 con dosis recomendadas de octreotido LAR de 30mg o lanreótido autogel de 120 mg cada 28 días. Dosis más bajas pueden emplearse para el control del síndrome carcinoide y ser titulados a dosis más altas cuando sea necesario.

El octreótido subcutáneo de acción corta puede ser necesario para las exacerbaciones del síndrome carcinoide. Dosis por encima de 120 mg de lanreótido autogel o 30 mg de octreótido LAR están fuera de indicación pero en ocasiones pueden ser necesarios en casos seleccionados. Los efectos adversos más frecuentes descritos de los ASS incluyen malabsorción, hipo o hiperglucemia, hipotiroidismo, dolor, eritema en el lugar de inyección, reacciones de hipersensibilidad o colelitiasis cuando su uso es prolongado.

El interferón-a tiene alguna actividad en términos de control sintomático del síndrome hormonal, pero los efectos adversos limitan su uso como astenia depresión toxicidad hepática, mielosupresión…Está indicado tras el fallo de otras opciones terapéuticas.

Everolimus y sunitinib están aprobados para el tratamiento de los TNE avanzados bien o moderadamente diferenciados. Sunitinib es el único inhibidor multikinasa aprobado para el tratamiento de los TNE-pancreáticos que ha demostrado una mejoría en supervivencia libre de progresión (SLP) de 11.4 meses frente a placebo (5.5 meses)16. Los efectos secundarios más frecuentes son diarrea (59%), náuseas (45%), astenia (34%), vómitos (34%) y fatiga (32%). Otros efectos secundarios son hipertensión (26%), linfopenia (26%) y cambios en la coloración del cabello (29%).

Everolimus ha sido aprobado por las agencias reguladoras en base a los estudios RADIANT-3 y RADIANT-4 con una SLP de entorno 11 meses frente a placebo en TNE del páncreas  avanzados y en progresión, bien y moderadamente diferenciados, funcionantes y no funcionantes, y para TNE gastrointestinales y pulmonares no funcionantes17.  De entre los efectos más frecuentes y relevantes de everolimus destacan estomatitis (>60%), diarrea (~30%), fatiga (~30%), infecciones (20%-29%), neumonitis (12%-16%) e hiperglucemia (10%-13%).

La quimioterapia sistémica está indicada en los TNE pancreáticos avanzados o con alta carga tumoral y los TNE G3. Debe considerarse en los TNE de otras localizaciones (pulmón, timo, estómago, colon y recto) en circunstancias como un G2 con un Ki67 en un rango elevado, enfermedad rápidamente progresiva y/o tras el fallo de otras terapias, particularmente si existe negatividad para técnicas de imagen de SSR. En pacientes con TNE del intestino delgado, la quimioterapia se reserva para para enfermedad progresiva que ha fallado a otras estrategias dado su papel limitado.

Las combinaciones más frecuentemente usadas incluyen estreptozocina con 5-FU o doxorrubicina con tasas de respuesta en torno al 45-69% y SLP de entrono 16 a 23 meses18.  Otros agentes activos son la dacarbacina o temozolomida.

En casos de afectación hepática u otras localizaciones metastásicas para CNE G3 de célula grande o célula pequeña indistintamente del tumor primario está indicada la combinación de cisplatino/etopósido o carboplatino/etopósido. Aunque las tasas de respuesta son altas en torno a 30-67% la mediana de supervivencia global es muy limitada de entorno 11 a 19 meses. No hay establecida una segunda línea terapéutica en los CNE, pero estudios retrospectivos sugieren eficacia de regímenes de temozolomida sola, combinaciones de capecitabina y bevacizumab,ó 5-Fu intravenoso o capecitabina oral combinada con oxaliplatino o irinotecán.

La tasa de respuesta con quimioterapia basada en platino en los TNE G3 en general con un Ki-67 <55% es mucho menor que en los CNE y no se recomienda el uso de cisplatino/etopósido. Otras opciones a considerar son la temozolomida, terapias dirigidas, PRRT en casos seleccionados y estreptozozina/QT en caso de los TNE pancreáticos.

3.2.3. TERAPIA METABÓLICA

Pacientes con enfermedad avanzada e imagen positiva para SSR pueden ser candidatos para la  terapia de radionucleidos con receptor de péptidos (PRRT). La PRRT utiliza como radioisótopos el Ytrio-90 (90Y) o el lutecio 177 (77Lu) que se unen al ASS mediante el agente quelante ácido 1,4,7,10-tetraazaciclo-dodecano-1,4,7,10-tetraacético (DOTA). En TNE del intestino medio ha demostrado un incremento significativo en la tasa de respuestas frente a altas dosis de octreótido con una mejoría de SLP de 28.4 meses frente a 8.5 meses19. La PRRT está indicada en pacientes con TNE del intestino medio bien diferenciados, metastásicos e irresecables en progresión a tratamiento con ASS y con positividad para SSR en pacientes con un buen performance status (ECOG <2) y con una adecuada función renal y hepática. Su uso en tumores de otras localizaciones también podría considerarse aunque la evidencia es limitada.

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